じーんとする学会

　ポスター・口演から生涯学習・人脈作りまで、学会に期待するものは沢山あるだろう。しかし、せっかく世界規模の学会に行くからには、「ビックリ・ワクワクするような発見や発表はないかな？」という蓋を開ける前のサスペンスにも期待したい。

　そんなわけで今年の米国腎臓学会にもHIGH-IMPACT CLINICAL TRIALS（RESULTS THAT COULD IMPROVE KIDNEY CARE）コーナーがあって、大事な研究成果を研究者から直接聴くことができた。一覧はもう公表されている。

・ DPP4阻害薬リナグリプチンのCKD患者に対する腎保護・心血管系の安全性について（CARMELINA®スタディ）

・透析患者で鉄を高用量静注投与しESA量を下げる試みと、その安全性について（PIVOTALスタディ、DOI: 10.1056/NEJMoa1810742）

・次世代SGLT2阻害薬（ベキサグリフロジン）のステージ3CKD患者への有効性と安全性について

・心臓手術後の輸血戦略を比較したTRICSスタディで、閾値を7g/dlにさげてもAKIは増えな
かったというサブ解析

・カナダで透析導入を遅らせる政策が施行されたあとの影響をしらべた、プラグマティック・スタディ

・炭酸カルシウムと炭酸ランタンをくらべて透析患者の心血管系死への影響を調べたLANDMARKスタディ（開始前の説明はClin Exp Nephrol 2017 21 531）

・透析のうつ病患者にSSRIと認知行動療法（透析中、あるいは個室で）を比較したところSSRIのほうが優れていたというスタディ


　PIVOTAL、LANDMARKについては別に考察したい。DPP4阻害薬とSGLT2阻害薬の話は、おそらくそのうち製薬会社の方々から説明されるだろう。透析導入の話は、カナダで巨大な透析レジストリができて、今後さまざまなプラグマティック・スタディが組めるようになったことに意義があるようだった。

　いずれも今後が期待されるし、そういう拍手に会場はつつまれた。

　しかし、最後のスタディは少しちがった。

　結果は私には意外だった。認知行動療法はすべての人には向いていない（宿題をしたり大変）し、透析中にやるのとカウンセリング室でやるのでは効果がちがうのかもしれない。ただ、リハビリなどと一緒で、長生きもさることながら患者さんが透析室に来るのが楽しくハッピーになることを意図した取り組みは、歓迎されるべきだ。

　発表のあと、聴衆の一人が「質問ではありませんが」と前置きしたうえで、「あまり誰も気に留めないこの問題に取り組んでくれて、ありがとう」とコメントした。そして、そのあとに暖かな拍手が起きた。

　それを聴くのは、2013年アトランタの米国腎臓学会で経験したのにも近い、じーんとする感覚だった。

　ワクワク・ドキドキだけでなく、（腎臓だけに？）じーんとするのも学会の醍醐味かもしれない。

　

　

FOAMedステートメント

　このブログも、ついに前回で投稿が800件に達した。そこで、私達の立ち位置について少し考えてみよう。このブログは、欧米諸国でここ最近よく聞かれるキーワード、FOAMedの日本語版である。

　FOAMedとは、「フリー・オンライン・アクセス・メディカル・エデュケーション」の略である。救急医学で最初にこの言葉がうまれたそうだが（こちらも参照）、要は「分かりやすく面白く知識や経験をウェブに共有して、この世界を少しでも良くしよう」という働きかけだ。「学ぼうとする者には報酬なく医のアートを教えます」というヒポクラテスの誓いを汲んだ行動でもある。
　
　勉強することの多い腎臓内科は、とくにFOAMedが多い（一覧はこちら）。NephJCで注目トピックについてチェックしているという人は、日本にも多いだろう（仕掛け人のブログ、PB Fluidも定評がある）。Nephron Powerは、Kidney Newsに不定期連載しているDetective Nephronの著者が書いているので、それらを通して読むこともできる。

　そして、フェローたちが書きたいという気持ちだけで書くRenal Fellow Network（RFN）は、10周年を期にASNと公式にパートナーシップを結んだ（CJASNに取り上げられた、doi.org/10.2215/CJN.06700518）。ややレイアウトが読みづらくなったのは残念だが、今後も発展が期待される。

　私達も、2012年にRFNから情熱の灯火を受け継ぎ（こちらも参照）、色々ありましたが、こうしていまも書いています。今後とも続けていく所存ですので、応援くだされば幸いです。

（Twitterアカウントは、@Kiseki_jinzoです）

Kir

　クイズです（写真は1992年まで日本テレビ系列で放送された、アメリカ横断ウルトラクイズ）。

出題者：生活習慣病等の厚生労働大臣が別に定める疾患を主病とする患者について、プライマリケア機能を担う地域のかかりつけ医師が計画的に療養上の管理を 行うことを評価したもので、厚生労働大臣が定める疾患を主病とする患者に対して、治療計画に基づき、服薬、運動、栄養等の療養上の管理を行った場合に、月2回に限り算定できるのは・・・

回答者：「特定疾患療養管理料（ただし許可病床数200 床以上の病院においては算定できない）」！

出題者：ですが、カリウム摂取で血圧が下がるのはなぜでしょう？

回答者：・・・。



　カリウム摂取と血圧の関係は疫学で証明され（NEJM 2014 371 601）、クリニックで高血圧の患者さんに「野菜を摂りましょう」といえば上記加算も取れるだろう。しかし、そのメカニズムはどうか？

　アルドステロンなどさまざまな要素が関与しているので全貌は分かっていない。ただ、米国腎臓学会の小部屋でおこなわれたWNK（以前も何度か紹介した）セッションに出て、遠位尿細管の間質側にあるKirチャネルがWNKを制御しているらしいことがわかった（写真は辛口白ワインに甘いカシスリキュールを加えたフランスうまれのカクテル、Kir）。

　Kirチャネルはカリウムチャネルで、irはinward rectifying（細胞内への一方通行）の略だ。脳で発見されて（初期論文のひとつはNature 1993 362 127）以来、多くのスーパーファミリーが見つかり、さまざまな場所で発現していることがわかっている。

　腎臓もそのひとつで、たとえば有名なROMKはKir1.1だ。遠位尿細管の間質側にはKir4.1（遺伝子KCNJ10）とKir5.1（KCNJ16）でできたヘテロ4量体があり、これが血中カリウム濃度を感知していると考えられている。そして、血中濃度がたかいとNCC発現が下がり（下図紫線、JASN 2017 28 1814）、ナトリウム再吸収が落ちる。

　Kir4.1遺伝子を腎臓に限りノックアウトするとどうなるか？Kir5.1のヘテロマーはカリウムを通さないこともあり、カリウムセンサーの働きが失われる（上図赤線）。なぜ腎臓に限りノックアウトするかというと、けいれんを起こしてしまうからだ。

　この遺伝子異常はヒトでも知られており、EAST症候群（Epilepsy, Ataxia, Sensorineural deafness, Tubulopathy）と呼ばれる（NEJM 2009 360 1960）。NCC発現が減るのでGitelman症候群に似て低K血症、アルカローシスをきたす。

　Alport症候群（治験の話はこちら）、Pendred症候群、ループ利尿薬、シスプラチン、アミノグリコシドなどほかにも耳と腎臓に影響する疾患はあるが、EAST症候群もそのひとつとして覚えておきたい。
　
　Kir5.1をノックアウトすると、Kir4.1のホモ4量体はヘテロ4量体と異なりpHに関わらず恒常的にカリウムを通すので、NCCが過剰発現になる（JCI insight 2017 2 pii92331）。その結果、Gitelmanのミラーイメージ、FHHt（Gordon症候群）にちかい病状となる（整理されたものはこちら）。

　さらに、間質側のKirが、どうやって反対側（内腔側）のNCC発現を制御しているのかについての話もあった。下図（PNAS 2014 111 11864）にあるように、細胞内クロール濃度、SPAK、KS-WNK1などが関与しているようだが、それはまた。

　遠位ネフロンのイオンチャネル研究といえば、もとは腎臓内科の花形（いまは、近位尿細管や腸管のほうが流行りではあるが）。高血圧の健康と社会への影響の大きさを考えても、今後の発展と応用が期待される。

PPI(プロトンポンプ阻害薬)はどうするべき？(腎臓疾患の場合)

　毎年、米国腎臓学会でもこの話題はポスター発表などで見かけることが多く、また関心が強い理由としては処方することの多さなのかもしれない。
　
　下記の表は2016年に発表されたNDB(レセプト情報・特定健診等情報データベース)のものであるが、PPIの使用は２番目に多い。

　では、今回は腎疾患患者でどんな場合にPPIが必要なのか？

　使った場合のデメリットをどこまで考えているかを少し話したいと思う。

　台湾や韓国の報告(Ren Fail 2011, World J Gastro 2015, Clin Exp Nephrol 2016)などで、いくつかPPI使用がいいという報告(上部消化管症状の改善、上部消化管出血の減少、QOLスコアの改善など)がある。

　これらの報告は、血液透析患者を患者群としたものであるが、報告の中には使用期間が４週間だけであったり実際の臨床の現場とそぐわないものも多い。

　PPIの使用に関しては、色々なところで警鐘が鳴らされており、一つにCanadaのChoosing wiselyでも取り上げられている。

　・Do you need a PPI?

　・PPIs have risks.

　・PPIs can change the way other drug work.

　・When should you consider a PPI?

　・Ease heart burn without drugs.

　・Watch what you eat.

　・Eat smaller meals and do not go to bed right after you eat.

　・Stop smoking.

　これは非常に大事なことである。

　PPI使用のリスクは既知の事実かも知れないが列挙しておく(Eur J Gastroenterol Hepatol 2018)。

　一般的には

　・低マグネシウム血症(入院率増加、利尿薬と併用で増加)

　・VitB12欠乏症

　・CD(Clostridium difficile)感染

　・認知症(BBB通過し、アミロイドの変性を起こしアルツハイマーに。)

　・肺炎

　・臀部骨折

　・心血管疾患(最近の研究でも示唆、Plasma Asymmetrical Dimethyl Arginineの上昇と　NO(nitro oxide)の減少が心血管疾患発症に関連)

　・悪性腫瘍(大腸、膵臓、胃がんなど)

　・腎疾患

　などを引き起こす。

　血液透析患者でPPI使用のリスクも報告されている。低マグネシウム血症、高リン血症、動脈石灰化、骨密度低下などである(Drug Saf 2013, Nephrology 2012, Int J Clin Pract 2009,)。

この中でも、やはり骨折を起こさせないことは重要になる。

　一般でのPPI使用での骨折の絶対リスクは低い(0.1-0.5%)。しかし、透析患者ではこの割合は高くなる。また、骨折を生じた場合に入院が必要になり廃用が進み寝たきりになる可能性もある。

　我々の処方がどこまで患者さんのアウトカムにはつながるかは、目に見えてわかるものではないが、処方をするときになるべくリスクを考え、必要なものを最小限にを目標にできたらと思う。

Karnivalのあとで

　米国腎臓学会メイン会場のエキシビションにはさまざまな会社・団体が出展して（日本腎臓学会もそのひとつ）いるが、今年もっとも派手に宣伝していたのはPatiromerで、カリウムだけに"K"arnival（カーニバル、写真）と題したブースでお祭り気分を演出していた。

　この新規K吸着薬（商品名Veltassa®）はこのブログでも何度か紹介した。スイスの製薬会社がつくったが、2018年には日本の製薬会社が国内における独占的開発・販売契約を締結した。どこかで外挿試験をして、認可されればMRさんがパンフレットを持ってくるかもしれない（ペンやお弁当の提供については、来年以降さらに業界の自主規制が強まる見込みなので、わからない）。

　そのpatiromerについて、新しい論文（doi.org/10.2215/CJN.04500418）がCJASNにでた。こちらのvisual abstractにあるように、一番のメッセージはこの薬を4週間内服すると尿リン排泄（24時間、尿Cr補正）がさがるが、尿Ca排泄は変わらないということだ。

　PatiromerはCa/K交換なので、Kを吸着する代わりにCaが腸管にでて、リンを吸着すると言いたいようだ。CKD患者でリンが減るのはよいが、Ca含有リン吸着薬のように放出されたCaが血管石灰化などを起こしては困る。尿Ca排泄に有意差はなかったが、このスタディはカルシウムのネットバランスをみていないし、4週間と短期間なので長期の影響はなんともいえない。

　またabstractには載っていないが、以前から知られているように血中Mg濃度は有意に低下した（0.2mg/dl、P<0.001）。マグネシウムもまた、減ると血管石灰化や心血管系イベントなどさまざまな悪影響があるとされているから、これにも注意を要する。
　
　ただ正直、これらの心配にどれくらい実質的に意味があるかは分からない。

　実はCa/K交換樹脂（カリメート®、アーガメイト®）とNa交換樹脂（ケイキサレート®）の争いは、日本でずっとある。そして、例によって前者は石灰化の心配、後者はNa貯留・血圧上昇の心配などが言われている。また最近は、K+吸着選択性の高い後者がK+とサイズの似ている（こちらも参照）NH4+をよく吸着しアシドーシスを補正するという。しかし、宣伝文句以上ではない印象もある。
　
　お祭り騒ぎのPatiromerだが、宣伝文句以上の効果があればいいなと思う（写真は2011年ドラマ『パーティーは終った』の主題歌、『夢の世界』を歌ったMonkey Majik）。

対岸のカテ感染予防

　透析カテーテルの話は、血液透析（HD）であれ腹膜透析（PD）であれ、それらを診ていない限りは「遠い」ものになってしまう。以前アメリカにいたころPDカテ感染予防に蜂蜜を試した話を書いた（結局だめだった、Lancet Infect Dis 2014 14 23）が、話としては興味深くても「ふーん」で終った感がある。

　またPDカテ感染では「さまざまなペット動物がPDカテーテルを触って珍しい感染をおこした」という報告も多い（たとえば、ハムスターはPediatr Infect Dis J 2004 23 368）が、これもPDを診ていないと実感はわかないだろう。

　血液透析カテーテルの感染も同様で、診ていないと「カテーテルなんかにするからでしょ」「うちはカテーテルの患者さんはいないので」で終ってしまうが、診ていると切実な問題だ。だから、カテーテルでHDを行なう患者さんの多い（導入時の80％！）米国で行なわれた米国腎臓学会で、カテーテル感染予防キットClearGuard HD（図）が注目を集めていたのもうなずける。

　この分野ではながらく抗菌薬によるロックが主流だったが、Clear Guard HDは芯の部分にChrolhexidineがコートしてあり、カテーテル内腔を消毒する。透析大手DaVita施設で既存のTego + Curosに対する有意性を示した論文はJASNに（JASN 2018 29 1336）、別の大手Fresenius施設で標準カテ指導と比較して感染を有意に減らした論文はAJKD（AJKD 2017 69 220）にそれぞれ載った。

　もちろんopen-labelだが、いずれも大規模スタディであり、Chrolhexidineは術創消毒などでは第一選択になりつつある。コスト（1回で使い捨てなのでそれなりにお金はかかるだろう；ただし、感染を防ぐことで費用対効果があるかもしれない）や副作用次第では広く用いられるようになるかもしれない。

　「ふーん」と思うのも、無理はない。以前触れたようにいまの数字ではカテーテルは日本の血液透析患者さんの1％にすぎない。しかし、2018年は透析学会により10年に一度の調査がおこなわれるはずで、その結果カテーテル患者さんが1％から少しでも増えていた場合、この話題は割とクローズアップされるだろう（患者さんの高齢化など、そうなる可能性は十分ある）。個人的には、そうでないことを願う。

　

IgA腎症アップデート

「IgA腎症の治療は、かつてないほどエキサイティングな時期を迎えています。もうすこしで、よい治療がうまれると思います。」

Q：2018年の米国腎臓内科学会で、講演者の女性がこう話したのはなぜでしょう（写真は、サンディエゴでパーティを楽しむ人々）？

　IgA腎症の治療は、日本と海外で大きく異なる。そして、2012年KDIGOガイドラインの推奨に従ってしまうと、確立したものがACEI/ARBくらいしかない（こちらも参照）。糖尿病性腎臓病にしても、IgA腎症にしても、コモンすぎると原因が多すぎて、全てにあてはまるとなると最大公約数的な治療に限定されてしまうのかもしれない。

　しかし、そんななかでも近年はIgA腎症の病態解明がすすんで、潜在的な治療ターゲットもふえてきた。

　以前にも言及されたように、粘膜免疫（扁桃、パイエル板など）でつくられるGd-IgA1（二量体をつなぐヒンジ部にガラクトース糖鎖が少ないIgA1、しばしば多量体）がIgA腎症の鍵になる異常である。それに対して自己抗体（IgA、IgG）ができたり補体が活性化したりして炎症がおこると考えられている（図はNDT 2015 30 360）。

　それでステロイドが用いられるわけだが、全身投与のSTOP-IGAN（NEJM 2015 373 2225）とTESTING（JAMA 2017 318 432）では感染症の副作用が多かった（後者は中止になった）。そこで「腸溶カプセルにしたステロイドNeficon®（budenoside）を使おう」というのがNEFIGANトライアルだ（Lancet 2017 389 2117；IGANは、IGA Nephropathyのこと）。結果、8mg/dと16mg/dでeGFRに有意差が出て、16mg/dで蛋白尿（gCr比）で有意差が出た。有害事象には有意差がなかった。

　さらに、異常Gd-IgA1を作る細胞をターゲットにしてはどうかという戦略もある。しかし、RTXをもちいても（JASN 2017 28 1306）蛋白尿、eGFRには無効だった。腸管でGd-IgA1をつくる「CD20陰性CD19陽性CD27強陽性」形質細胞、骨髄で抗Gd-IgA1抗体（IgG）を作る「CD19陰性CD20陰性」形質細胞はRTXでも生き残ることが知られており、無効な理由のひとつかもしれない（CJASN 2018 13 1584に解説あり）。

　ならばと、形質細胞をターゲットにしたBortezomibも治験されている。パイロットスタディ（KI Reports 2018 3 861）では8人中3人で寛解した。なおいずれの病理像も、免疫抑制が効きやすい（というよりも、免疫抑制しなければ予後不良な）Oxford分類E1で、管内増殖ありだった。

　しかし、今日この頃は「腸管」とか「細胞」というターゲットでは大雑把過ぎる。そこで、より細かなターゲットも試されている。

　Blisibimodは、BAFF阻害薬であり、SLEに用いられるBelimumabの仲間だ。BAFFはB細胞の活性化因子のひとつで、IgA腎症においても、粘膜免疫でB細胞が異常IgA1をつくるのにAPRIL、TACIなどと同様にBAFFが重要な役割を果たしていると考えられている。じつはBlisibimodはSLEのPhase 3トライアルではエンドポイントを満たさなかった（Ann Rheum Dis 2018 77 883）が、IgA腎症のBRIGHT-SCトライアルは結果まちだ。

　さらに抗BAFF・抗APRILのAtaciceptもリクルート中（NCT02808429）で、spleen tyrosine kinase（SYK）阻害薬Fostamatinibのスタディも進行中だ（NCT02112838）。ここまでくると正直私の理解をとうに越えているが、WikipediaとJaneway's immunobiologyによればSYKはFcγRやITAMなどに関係しB細胞の成熟や活性化に関与しているらしい。

　さらに、どこかで誰かが始めているかもしれないのが、補体をターゲットにした治療だ。レクチン経路の関与（腎病理におけるC4dの病的意義を示したのはCJASN 2014 9 897）、alternative pathwayの関与（C3aを押さえているH因子を抑制する、Factor H-related protein1・5の関与を示したのはKidney International 2017 92 953）は明らかで、アバコパンなど抗補体薬の報告が見られるようになるかもしれない。