BLISS-LNスタディ

　シクロフォスファミド（CYC）＋アザチオプリン（AZA）にMMFにと増えてきたループス腎炎の治療選択肢（こちらも参照）に、仲間が追加されるかもしれない。BAFF（B細胞活性化因子）を阻害するモノクローナル抗体、ベリムマブの有効性を調べたBLISS-LNスタディがニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに報告された（NEJM 2020 383 1117）。

　スタディは中国・欧州・米国など21カ国の107施設で、ループス腎炎患者448人を対象に行われた。患者の平均年齢は33歳、女性が88％、アジア系が約50％。スタディ開始時にSLE発症から約3年、ループス腎炎発症から約0.2年が経過していた。

　腎炎については、全例が腎生検をうけ、クラスIII・IVが約6割、III＋V・IV＋Vが約3割、残りがVであった。平均尿蛋白クレアチニン比は3.4（41％が3以上）、平均eGFRは100ml/min/1.73m2（83％が60以上）で、eGFRが30ml/min/1.73m2未満・1年以内に透析をうけたなどの患者は除外されている。

　彼らに対して標準治療を行ったうえでベリムマブまたはプラセボを追加したわけだが、標準治療は人種を反映し「CYC（500mg点滴、2週おき6回）＋AZA（目標2mg/kg/d、ただし200mg/d未満）」または「MMF（目標3g/d）」であった。また、ACEI/ARB・ヒドロキシクロロキンは約7割に処方されていた。

　ステロイドはどうか？こちらは医師の裁量で、mPSLの500-100mgパルスを1-3回おこなってもよく、PSL経口を0.5-1.0mg/kg/dではじめてもよかった。ただし、24週までに10mg/d以下に減量し、そこからの増量は不可。これを破った場合はtreatment failureと見なされた（24-76週は、SLEの腎外症状についてのみ例外的に短期間の増量がゆるされた）。

　そのうえで、ベリムマブ（またはプラセボ）が、1・15・29日目・以後は28日おき100週まで10mg/kg点滴投与された。

　
　プライマリ・エンドポイントは、104週後のPERR（primary efficacy renal response）で、尿蛋白クレアチニン比が0.7未満、eGFRの急性増悪前のベースからの低下が20％未満（または、60ml/min/1.73m2以上）と定義された。

　セカンダリ・エンドポイントはいくつかあるが、104週後のCRR（complete renal response）など。こちらは尿蛋白クレアチニン比0.5未満、eGFRの急性増悪前のベースからの低下が10％未満（または、90ml/min/1.73m2以上）と定義された。

　すると結果は、以下のようだった。

　　　　　 　介入群　対照群

104週PERR　　43％　32％

　　　　　　　オッズ比1.6

　（信頼区間1.0-2.3、p=0.03） 

104週CRR　　 30％　  20％

　　　　　　　オッズ比1.7

　（信頼区間1.1-2.7、p=0.02）

　さらに、腎関連イベント・死亡は以下のようだった。

　　　　　 　　介入群　対照群
死亡　　　　　　　1　　　 2
末期腎不全　　　　0　　　 1
Cr値の倍増　　    　1　　     1
蛋白尿↑・腎機能↓　17　　　39
腎関連の治療中止　16　　　20

　サブ解析では、CYC＋AZA群・黒人群でプライマリ、セカンダリともに有意差はでず（ただしオッズ比は1以上）。MMF群・非黒人では有意差がでた。AZA・MMFは、下痢や骨髄抑制などにより「目標用量」に達しない症例がいたのかもしれないが、実際用量のデータは入手できなかった。

　また安全性は、治療関連の重度有害事象は介入群23件、プラセボ群25件だった。点滴薬にありがちな点滴後反応は、介入群26件・プラセボ群29件だった。数字上介入群のほうが多かったのは、「呼吸器、胸郭、縦隔の異常（5件）」と、がん（非メラノーマ皮膚がんを除き2件、含み3件）などだった。

　個人的には、9年前米国内科研修中にこの薬の存在を知り（こちらも参照）、できれば腎炎にも効くといいなあと思っていたので、まずはblissful（幸せに満ち溢れた）とまでは行かずともポジティブな結果でよかった。

　しかし位置づけとなると、どう使われるかは微妙と言わざるを得ない。そもそもベリムマブは、（論文著者も記しているように）腎炎を除外したSLEに試され認可された薬であり、よりハードコアな腎炎にも効くかには疑問もあったようだ。

　それもあってか、本スタディもかなり軽症の腎炎患者を集めてなんとか結果を出した感は否めない。CYC+AZA群や黒人患者で有意差が出なかったのは、治療抵抗性の腎炎が多かったからなのかもしれない（こちらも、論文著者が認めている）。

　筆者には、「腎外ループスにリウマチ内科でヒドロキシクロロキンなどと同様に使われて、腎炎を合併してもそのまま継続される」感じが想像しやすい。「初発のループス腎炎で、腎臓内科医がCYC・MMFに追加して使う」ならCNI（タクロリムス・シクロスポリン）が多いかもしれない。あくまで想像であるが・・。

　とはいえ、ステロイドでなんとかなる場合も多い腎炎領域でこうした論文に触れると、気持ちがいいのも事実である。IgA腎症ではベリムマブの仲間blisibimodが試みられ（こちらも参照；ただし治験は中止された）、今後「BAFF阻害薬（BLyS阻害薬とも）」を耳にする機会は増えるかもしれない。

ギルトフリーなお菓子、Bliss Balls
（引用元はこちら）

ループス腎炎に対しての腎移植の有効性

　ループス腎炎の人を診療する機会は多い。

　一般的にループス腎炎はSLE患者の30−50％に発症し、ループス腎炎患者の10−30％が末期腎不全に至るとされている。もちろん、SLEの重症度、遺伝性の要因、社会的な要因、薬剤のコンプライアンス、最初の治療の反応の有無などが大きく関連している(Lupus2010:review)。
　
　ループス腎炎に伴う末期腎不全で一番懸念されるのは、患者の罹患年齢も低いことも一因としてあるが、premature death(早すぎる死亡)である。

　NDT2012の報告では、他の疾患に伴う末期腎不全患者に比べて26倍もpremature deathのリスクが高いというから驚きである。

　ループス腎炎のpremature deathの主な原因は感染とSLEのflareである。CKJ 2018の論文では、AKIの存在、治療開始後1年での寛解不良、治療に対するコンプライアンス不良はpremature deathの単独のリスクになると報告している。

　その中で腎移植が、どんな原因にかかわらずESRD患者の生存率を改善させたという報告がされている。では、ループス腎炎の患者さんに対してはどうなのだろうか？というのを見たのがAnnals of internal medicine 2019である。

　今回は、少しその内容を見てみる。

　研究は米国の大規模データを用いて、1995年1月1日〜2015年12月31日までの期間の患者で行われた。20974人の患者がいて、9659人(46%)が移植の待機リストになり、そのうちの5738人(59%)が腎移植を施行された。

　Primary endpointは全死亡率。

　Secondary endpointは死亡原因に設定している。

　結果：

　・全死亡率は移植を受けた人で973人、移植を受けていない人で1697人であった。下の図を見てもらえばわかるように、移植を受けていない人に比べ受けた人のHazard ratioは0.3と低かった。

Annals 2019より引用

　・死亡原因では移植を受けることで心血管死が74％低下し、冠動脈疾患(70%)、脳卒中(61%)も低下した。先に述べたループス腎炎の死因のtopの感染も移植を受けた人では減少していた（下図）。

Annals 2019より引用

　移植がここまで聞くととてもいいなと思ってしまう。

　ただ、懸念されるのは他の報告でもあるように、

　・他の原因による末期腎不全で移植を受けた患者に比べて、SLEではallograft failureが多いのではないか？
　・ループス腎炎末期腎不全の移植患者では、免疫抑制療法をしっかり行うために感染の発症率は上がっているのではないか？

　などもある。

　日本では、移植治療はまだまだ少ないがSLE患者のpremature deathはしっかりと防ぐ必要がある。移植の治療はとても希望のある分野であるし、おそらく今後は再生治療などがこの分野を席巻していくのであろう。

狼退治まであと何歩だろう

　"Who's afraid of Virginia Woolf?（ヴァージニア・ウルフなんてこわくない）"といえば元はブロードウェイの戯曲だが、Martha役をエリザベス・テイラーがつとめた映画化作品のほうが有名かもしれない（1966年、写真；左のGeorge役はリチャード・バートンで、当時彼女の夫でもあった）。わたしはこの映画を大学生の頃に観て、激しい口論にはハラハラしたが、結末から何を感じ学べばよいのかよく分からなかった。

　このタイトルはもちろん「狼なんか怖くない」のwolfとヴァージニア・ウルフをかけているわけだが、同じ狼（ラテン語でlupus）を名前に持つ数少ない疾患であるSLEもまた、映画に劣らず難解で奥が深い。それでも膠原病領域の研究が著しく進歩して、リツキシマブ、ベリムマブ（この薬を最初に聞いたのは2011年のことだ）などの応用にもつながっている。

　しかしループス腎炎のほうは、SLEのなかでも重症なためか、MMFなど若干の変化にとどまっている印象だ（こちらとこちらにもまとめています）。そんななか、ループス腎炎の動物モデルですばらしい効果が示されたという論文がJCIにでた（JCI 2018 128 1397）。これほど基礎の段階でも各方面（NKFのニューズレターなど）で注目を集めているこの研究が、狼退治の新しい治療につながればなと思う。

　論文を説明すると、ADAM（a disintegrin and metalloproteinase）17は膜結合タンパクの切断酵素（こんなふうに切る、図元はwikipedia）で、TTPにでてくるADAMTS（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs）13とは似ているが違うファミリーだ。17番はとくにTNF-αとEGFRリガンド（HB-EGFなど）を切り、炎症や組織傷害の火付け役になる。

　ただし、他にも大事なものをいろいろ切っている（アルツハイマー病に関連したβアミロイドができないようにもしている）ので、全部をブロックするわけにも行かない。そこで近年みつかったADAM17の調節因子iRhom（inactive rhomboid）2に注目して、SLEモデルマウス（Fcγ受容体IIB遺伝子ノックアウト）でiRhom2もノックアウトさせたらどうなるかを調べたのがこの研究だ。

　で、どうなったか？腎障害は、防がれた（足突起やポドシンが保たれ、KIM-1などの傷害マーカーも上昇しなかった）。その一方、dsDNAなどのマーカーは下がらず、糸球体への免疫複合体の沈着も変わらなかった。つまり、腎組織が破壊される最後のところがブロックされ、実際その指示を出す腎の組織球（マクロファージ）ではTNF-αやEGFRによるカスケードのスイッチが入っていなかった。

　ここまでは、美しい。

　ここからが、大変だ。

　腎組織球のスイッチを入れない治療があればいいんですね！ということになるが、TNF-α阻害薬もEGFR阻害薬も、効く場所としては非特異的だし、膜結合と遊離のどちらも阻害してしまう。実際スタディされているが結果はいまひとつだ。いっそ、iRhom2の阻害薬を作れば？と思うだろうし、実際その方向で研究は進んでいると思われる。ただ、他に何をどこでしているかも分からないものを阻害するのには心配もあるだろう。

　腎組織球の炎症スイッチを切る方法があれば、ループス腎炎だけでなく、さまざまな腎炎、さらにはAKIやCKDの治療にまで役立つだろう。方法論的にはあとひとつブレイクスルーがあれば越えられる気もする。それが何かわかれば、いいのだが…。
　

ループス腎炎の未来を見据えて

病院によっては膠原病科もしくは腎臓内科が対応する疾患にループス腎炎がある。

今回JASNにループス腎炎の未来の治療の論文が出ていたので簡単に共有できればと思う。

まず、ループス腎炎に関しては有名なガイドラインが2012年のACRのガイドラインがある。また、2015年のNDTの論文では各ガイドラインに置ける比較を論文として出している。

どちらも一読の価値はある。

ループス腎炎はステロイドが発見されるまでは、5年生存率が17%であった。

ステロイドにより5年生存率が55%に上昇し、その後免疫抑制剤の登場で5年生存率が80%に上昇したと言われている。

ただ、この30年は治療は足踏み状態ではないかと言われている。

現在のスタンダード治療(induction therapy)は下記のようになっている。

このinduction therapyもいろいろな研究がされて成り立っている。ELNT(NIHのサイクロフォスファミドと低用量のサイクロフォスファミドの比較、あまり差はない)、ALMS(サイクロフォスファミドとMMFの比較、3年の長期で見るとサイクロフォスファミドがいい)

また、維持療法に関しても通常3−6ヶ月行う。再発率などを比較している研究は多い。

今回の論文で興味を惹かれたのは、この足踏みの30年でそれを打開するために様々な薬がtrialで進んでおり、特に免疫系統でB cellを抑えるもの(Rituximab、Ocrezulimab、Obinutuzumab、Atacicept、Belimumab)やPlasma cellを抑えるもの(proteasome inhibitor)など色々と開発が進んでるとのことであった。

ループス腎炎は現在でも末期腎不全になり、若年で透析依存になってしまう疾患の１つであり、少しでもそれが打開されればと切に願う。

LN and pregnancy

　Lupus nephritis（LN）の患者さんにおける妊娠合併症リスクは？Systematic reviewはあって（CJASN 2010 5 2060）、結論はmaternal hypertensionとpremature birthsのリスクが高かった。高いというが、何と比べて高いのかが不明確なうえ、スタディごとのばらつきが大きいようだが。「まったくLNのない患者さんと同じです」とは言えない、という（まあ妥当な）ことだ。
　LNの患者さんが妊娠したら、どうやって治療する？使っていけない薬はACE阻害剤、cyclophosphamide、MMFなど明らかだ。Hydroxychlorquine、AZT、ステロイドはOK？ACRのガイドライン（Arthritis Care Res 2012 64 797）によれば、①LNの既往があるがactiveでなく、他のSLE病勢がマイルドならhydroxychlorquine、②activeなLNがあればステロイド、もしコントロールがつかないあるいはステロイド用量を下げたければAZTを追加とある。
　Rituximabは？Belimumabは？たぶんまだデータがない（どちらもリスク分類はC）。Tacrolimusは？妊娠中の移植患者さんには利益がリスクを上回る場合に限り用いられるが（やはりリスク分類はC）、LNへの有効性はまだ散発的なデータに限られている（たとえばRheumatology 2008 47 1678）。

LN

　Lupus nephritis（LN）の講義があった。この先生も教育熱心で、2012年バージョンのスライドは旧バージョンからエビデンスをupdateしてあった。いままで部分的にかじった知識しかなかったものを、診断と治療について、まとまって学ぶことができた。まずは診断で、2003年にできたISN/RPS classificationについて学ぶことができた。これはmodified WHO classification（1982年）に比べてよりルールが単純で覚えやすい。

　Class Iはminimal mesangial LN、光学顕微鏡は正常だが免疫蛍光染色でmesangial depositが見られるもの。電子顕微鏡で見られても良いが、ISN/RPSは電子顕微鏡がない地域の診療にも適用できるように、また電子顕微鏡所見の読みが病理医によってマチマチなのを防ぐために、電子顕微鏡についてはオプショナルとしている。Class IIはmesangeal proliferative LN、mesangial hypercellularityあるいはmesangial expansionがみられるだけのものだ。scarring、sclerosis、necrosisなどが見られたら、Class III/IVに分類される。

　Class III/IVはfocal/diffuse LN、糸球体の50％未満/50％以上（sclerosedなものを含む）に病変が見られるものだ。IIIもIVも、急性病変のみが見られたら(A)、慢性病変のみが見られたら(C)、どちらも見られたらその割合に関わらず(A/C)とする。Class IVはまた、segmental(S)/global(G)に分けられる。Class Vはmembranous（WHO分類とちがってsubcategoryがない）、VIはadvanced LN（90％以上の糸球体がsclerosedでactivityがないもの）だ。分類の他にも、wireloop病変がLNの典型的な病変とされていること、免疫染色所見は典型的には"full house（何でも陽性になる）"だが文献によってはfull houseは20数％しかないこと、C1q陽性がとくにLNに特異的ということなどを習った。

　Prognostic factorについて、常識的なもの（診断時の腎機能が悪い、など）の他にblack/hispanic、anti-phospholipid syndromeがあると教わった。そしてraceとethnicityによる病気のheterogeneityゆえに、治療方法もraceとethnicityによって代わる（後述）。治療については、1991年の論文以来cyclophosphamide（CYC）が導入治療の基本であった（Arthritis Rheum 1991 34 945）。その後、CYCとMP（methylprednisolone）の併用が単独よりも優れている論文が出て（Ann Intern Med 1996 125 549、長期データはAnn Int Med 2001 135 248）、これはNIH regimenと呼ばれている。CYCは0.75 g/m2 body surface area（白血球減少に応じて0.5-1.0に増減）静注、monthly x6、そのあとquarterly x2yrs、MPは1g/m2 body surface area静注、daily x3、そのあとmonthly x12。

　NIHスタディのあと、2002年にEuro-Lupusというスタディが出て（Arthritis Rheum 2002 46 2121）、NIHレジメンよりlow-doseでも成績は変わらないという結果が出た。すなわちCYCは500mg静注、biweekly x6、MPは750mg daily x3、maintenanceにはprednisoneとazathioprine（欧州は伝統的にazathioprineが好きらしい）。ただこのスタディの対象は100％Caucasianだった。NIHスタディもEuro-Lupusもエビデンスの質は高く、現時点で白人のLN Class IVのinduction therapyとしてはどちらのレジメンも同程度に推奨されている。

　では白人以外ではどうか。MMFがよりinductionとして優れているというエビデンスがいくつもある。最初に出たのは香港/広州のスタディ（NEJM 2000 343 1156）で、100％Chinese populationでMMFが完全寛解81％、CYCが76％（有意差なし）で両者は同等という結果だった。長期の追跡調査（JASN 2005 16 1076）でも、MMF群は再発の割合が低く、白血球減少や感染症のリスクが低いという結果に。他にもいろいろなprospective studies（NEJM 2005 353 2219など）が出たが、最も知られているのはALMSスタディ（JASN 2009 20 1103）だ。

　このスタディのMMF doseは0.5 g twice daily x week、1.0 g twice daily x week、それから1.5 g twice dailyあるいは1.0 g three times to two times dailyだから、目標の3g/dは移植後のdoseにくらべて少し多い。ともかくALMSスタディは、全体としてMMFとCYCで寛解率に差はないものの、非白人、非アジア系の群（論文ではotherと書かれている、すなわち黒人とヒスパニック系のこと）でMMFのほうが断然CYCより優れているという結果を示した（人種・民族・地域差などにより注目した論文はReumatology 2010 49 128）。これを受けて黒人とヒスパニック系にはMMFが推奨されている。 　

　維持療法については講義の時間が終わってしまったので聴けなかったが、調べた限りではlow-dose prednisone + (MMF or azathioprine)らしい。MMFとazathioprineを比較したスタディ（NEJM 2011 365 1886、これもALMSグループによるもの）が出て、MMFのほうが再発防止に優れていたらしい。MMFは消化器症状が多く、またcongenital malformationがblack-box warningなため妊娠を希望する患者さんには使いにくい、azathioprineは血球減少が多く、妊娠を希望する患者にも使えるので、患者さんに合わせて選択することになるだろう。なお維持療法のMMF doseは1.0g twice dailyだ。

[2015年5月追加]この講義を受けた時に導入療法にステロイド＋MMF＋タクロリムスを試した（移植後の免疫抑制と一緒だ；LNは移植後の再発が比較的少ないから理にはかなっていると思うが）スタディも習ったが忘れてしまった（たぶんJASN 2008 19 2001）。他にもいろんな組み合わせが試されているが、最近このレジメンの別のスタディがでた（Ann Inern Med 2015 162 18、ステロイド＋cyclophosphamideに比して24週のフォローで有意性が示された）。