食後の腎生理

　食欲の秋に、ビックリ？な発見だ。JASN・8月号の表紙をご覧になった方はもうご存知だろうが、アルカリン・タイド（食事摂取時に胃酸が放出される分、身体にアルカリがたまる現象）後に腎がどのようにして過剰なアルカリを排泄しているかが明らかになった（JASN 2020 31 1711）。

（ビックリ・・ならぬ、栃の実）

　なんと、食後に小腸粘膜細胞から分泌されるセクレチンが、腸液や膵液の分泌を促進させるだけでなく、β介在細胞（acidではなくbaseを排泄するため、αではなくβ）にも作用することがわかったのである。

　β介在細胞にセクレチン受容体があるだけでも驚きだが、この受容体の刺激により活性化された細胞内のホスホキナーゼA（PKA）は、Cl-チャネルCFTRを活性化する。そして、活性化されたCFTRがHCO3-/Cl-交換輸送体のベンドリンを活性化・安定化させるのだという。

（図は前掲論文より）

　CFTRといえば嚢胞線維症（Cystic Fibrosis、CF）の責任遺伝子であるが、そもそもこの発見はCF患者さんの観察から得られたもの。CF患者さんは腸液や膵液だけでなく尿中アルカリ排泄も障害されており、セクレチンに対する反応が乏しいことが知られていた。それで、その仕組みを調べたわけだ。　

　なお、実験にはCFに対する新薬も使われている。海外のCFTR遺伝子異常で多いのはΔF508であるが、この病型に対しては既にシャペロンやポテンシエイター（elexacaftor、ivacaftor、tezacaftor）が存在する。実験ではこれらの薬によってCFTR発現を調節し、セクレチンによる反応がどう変わるかを調べている。

　β介在細胞はCl-と交換にHCO3-を排泄するので、尿細管内腔にCl-がないと働くことができない（それが、Cl-欠乏時に代謝性アルカローシスが維持される仕組みなことは、以前も紹介した）。しかし、CFTRチャネルがあると、細胞内から尿細管内腔にCl-を供給してペンドリンを回せるので、何かと都合がよさそうだ。

　CFTRチャネル・・セクレチン・・今まで「素通り（腎臓には関係ない？と思っていた）」してきた筆者としては、反省しきりである。とくにCFTRチャネルは、腎臓内科の「裏テーマ」とも言うべきCl-の腎ハンドリングで大きな役割を果たしているかもしれず、今後に期待したい。

（Biophys Rev 2009 1 3より）

　

　

電解質異常は好きですか？ 代謝性アルカローシス＋低カリウム血症

今回も電解質・酸塩基平衡異常について考えてみたいと思う。

症例：
34歳男性（マリファナ常習者）
嘔気と嘔吐で来院。嘔吐は5回/日で4日間持続。吐物に血清のものはなし。
食事はこの2日間取れてない。下痢はなく悪心を伴う腹痛のため入院。
マリファナは入院2日前に使用したのが最後で、それまでは2−3日ごとに使用していた。

身体所見
血圧：131/87mmHg、心拍数：142回/分、呼吸数：20回/分、体温：36.5℃、SpO2：97％
体重：58kg
倦怠感、質問は答えられるが無気力、軽度意識混濁、病院に居ることは言えるが、名前や曜日をいうことは困難、年は答えられる。
咽頭は問題なく、粘膜は湿潤、皮膚のツルゴールは正常、下肢浮腫を認める。

救急外来で１L補液投与

採血検査：（来院時補液投与前）
BUN 46mg/dL、血清Cr：4.3mg/dL、Na 121mmol/L、K 2.3mmol/L、 Cl <50mmol/L、CO2 43.6mmHg、血糖 88mg/dL、白血球 3400/μl、Hb 15.3g/dl、Ht 45.2%、血小板 41万/μl

採血検査：（3ヶ月前）
BUN 7mg/dL、血清Cr：0.91mg/dL、Na 137mmol/L、K 3.2mmol/L、 Cl 105mmol/L、CO2 26mmHg、血糖 81mg/dL

ここまでである異常所見としては
急性腎不全、低カリウム血症、低ナトリウム血症

心電図：

心電図は前のと比較することが最も大切であるが、この心電図では比較対象はない。所見としては、
・U波出現(T波の後に出現する陽性波で、基本的にT波を超えることはない。T波の半分を超えて高くなる場合は低K血症を考える。)
・T波の陰性化
が認められる。

低カリウム血症でみられる心電図としては、

U波(胸部誘導で見られる、血清K 3mEq/L未満ではU波の方が高くなる)、QT延長、T波の平坦化/陰転化 、ST-T低下、異所性心室興奮(VT、VF、PVC。AVブロックに関してはまれ)
がある。

その他の検査所見(補液投与後)
血液ガス(静脈)：pH 7.61 HCO3 56 CO2 7.1
乳酸　>15mmol/L、血清浸透圧 263mOsm/kg、尿中浸透圧 211mOsm/kg、尿Na 37mEq/L、尿K 36mEq/L、尿Cl <20mEq/L、Uurea 150mg/dL、Ucr 71.4mg/dL
FeNa 1.8%、FeUrea 19.6%、FeK 9.4%、Urine K/Cr比 5.7mmol/mmol

＊FeNa＜1％は腎前性を示唆、しかし前提として乏尿を呈するAKIの場合。FeNaはGFRに反比例して基準値が増加する。なので、GFRが仮に100であれば、純粋に腎前性の場合には0.1%未満が腎前性を示唆する。また、利尿剤使用下では影響を受けにくいFeUreaを用いる。FeUrea(FeUN)<35%で示唆する。
＊UK/Cr <1.5mmol/mmol(13mEq/g)は正常値である。FEKの基準値は4~16%であるが、腎機能低下すると反比例にFEKの基準値は上昇する。

話が脱線したが、症例の現時点でのものを分析してみる。
・代謝性アルカローシス
・AG開大性代謝性アシドーシス（乳酸アシドーシス ）
・低カリウム血症
・低ナトリウム血症
・急性腎不全

では、この患者の病態に関して少し解説：
①：嘔吐によってなぜ代謝性アルカローシス？の理由
通常は胃酸のH+を十二指腸でHCO3が産生され、中和をしている。
嘔吐では、
嘔吐によるH+喪失→緩衝作用のあるHCO3が増加し代謝性アルカローシスが生じる。

②：この症例では、なぜ低カリウム血症になったのか？
嘔吐によって失われたのか？と思うかもしれない。
下記の図を見ていただきたい。腸管液に含まれている電解質は、NaClとHClがほとんどで、Kの含有はわずか5-20mEq/L程度である。
この患者は血清Kが2.4mEq/Lなので、200~400mEqのKを失う必要があり、これには仮に消化管液のKが20mEqだとしても10~20Lも嘔吐をしないといけない。これは現実的には考えられない。

ではどこからと言うと、この症例では、カリウムは尿から失われている。尿でのカリウム喪失は遠位尿細管や集合管で行われる。その中心となるのはアルドステロンである。高アルドステロンによって、ENacやNa/K ATPaseが働き、Kの排泄が促進される。また、アルドステロンはPendrinやH/K ATPaseも活性化させる。

Roy et al, CJASN 2015.

この症例で低カリウム症例を引き起こした原因としては、下記が考えられる。
・代謝性アルカローシスで、多くの重炭酸が濾過され近位尿細管での最大再吸収量を上回るとNaHCO3として遠位尿細管にいき、Na流入量増加で尿にK排泄が増加する(フロセミドなどで低カリウムになる原理と同じ。)
・低クロール血症もvoltage gated Kチャネルによって、電位平衡を保つためにK排泄を惹起する。

③：代謝性アルカローシスと低カリウム血症の関連性は？
両者とも密接に関連している。
これは、代謝性アルカローシスの原因と維持する機構を再認識する必要がある（詳細な解説は聖書を参考にしていただきたい）。
原因としては、
・消化管からのH+喪失
・尿からのH+喪失
・細胞内へのH+移行
・アルカリの投与

維持としては、
・有効循環血液量減少
・低カリウム血症
・低クロール血症
・急性腎不全
・高アルドステロン血症
がある。

非常に関連が強いことがわかる。

④：代謝性アルカローシスの治療目標と症状
重度代謝性アルカローシスで生じうる症状の痙攣、意識混濁、心血管拍出量低下や血管狭窄などがある。これらの症状が、代謝性アルカローシスよりも低Cl血症によって惹起されていると考えている人もいる。代謝性アルカローシスに関しては、治療目標として早期にpH7.55未満、血清HCO3　40-50未満にすることを推奨している。


⑤：この症例の治療に関してはどうすればいいか？
→安易にNaCL＋KCLの補液と選択してしまっていないか？

この場合に注意なのは、低ナトリウム血症の存在である。
低ナトリウム血症の補正の際にカリウム補正はナトリウム過剰補正のリスクになる。つまり、この症例でカリウムも補正しつつ、NaCLでNaの補正もすれば、ODSのリスクが増してしまう。なので、この症例ではKCLのみを治療選択して用いる必要がある。

□この症例の診断は？
カンナビノイド過多症候群(日本国内でもカンナビノイドは大麻やマリファナ、脱法ハーブとしても使用されている。)に伴うCl喪失性代謝性アルカローシス、低カリウム血症、低ナトリウム血症、急性腎不全である。

カンナビノイド過多症候群は朝方の嘔吐が７割を占める。暖かいシャワーを浴びることで90％の患者が症状改善すると言う特徴がある。

代謝性アルカローシスのこと、低カリウム血症のことナトリウム過補正のことを含め盛り沢山に学べるケースであった。

Rare Cause of Prerenal AKI

　代謝性アルカローシスの腎外性の原因に結腸絨毛腺腫があることは以前に触れたが、そこで止まっていた。しかし調べると、大量の体液喪失により腎前性腎不全・アニオンギャップ開大アシドーシス・横紋筋融解症・（低K血症にともなう）不整脈まできたす重症なものには特別にMcKittrick-Wheelock syndromeという名前がついているそうだ。

　1954年に初めて報告され、以来消化器系の雑誌に"rare cause of diarrhea"という報告が無限に出されている（からどれくらいレアなのかわからない）。しかし腎臓内科系の雑誌にはほとんど報告がないので大量の体液分泌の機序がよくわからない。どの論文も「腺腫（場合によっては癌化していることも）を取ったらよくなりました」で終っている。

　Prostaglandin E2の過分泌によるもので、COX inhibitorを使って治療することもあると書いた論文があった（Surg Endosc 2014 28 2247）が、出典がない。COX inhibitorを使えば腺分泌は抑えられるかもしれないが輸入細動脈も締まってしまうとおもうが。酸塩基平衡をちゃんと読んで病歴を聴いていれば、いつかは下痢と腎前性腎不全の症例で出会うかもしれない。

遠位ネフロンの遺伝子異常

　昨日の投稿でpseudohypoaldosteronism type 1について触れたが、このへんは混乱しやすい（というか初稿で間違えてGordon症候群とか書いてしまった…Gordonは今はFHHとも言われるけど昔はpseudohypoaldosteronism type 2とmisnomerがついていたので；訂正してお詫びします）ので、この際だから遠位尿細管の遺伝子異常とそれが起こす症候群をまとめた表（米国時代に作って米国腎臓内科フェローたちが学びを共有するウェブサイトに載せたもの；クリックすると拡大します）を貼っておく。日進月歩についていくのも大変だが、学んだ知識をretainするのも大変だ。時々振り返らなければならない。

代謝性アルカローシス 5/5

　代謝性アルカローシスの治療は、Cl-補充、K+補充、嘔吐に制酸薬（機序を考えれば病気の本態を治療している訳ではないが）、アルドステロン過剰（あるいはGRA、AMEなど）は腫瘍を摘出するなりdexamethasoneを使うなり抗アルドステロン薬を使うなり甘草を止めるなり。Liddle症候群ならamiloride…、と病態が分かっていれば思いつくのはそんなに難しくない。しかし、実行するのは難しいこともある。

　たとえばGitelmanやBartter症候群は大量に漏れるK+を補うのが本当に難儀だ。重度の非代償性心不全で利尿していたらK+喪失も多いしCl-も補えない。HCO3-を捨てようとacetazolamideを使うのも理にかなっているものの、副作用のK+喪失が激しくcounter-productiveになる恐れもある（こういうときはvaptanなのだろうか…？あるいは透析か）。Bulimiaだって隠れた利尿剤だって、精神的な治療は時間がかかるし難しい。

　ここまで代謝性アルカローシスをオーバービューした。あと、二次性変化（いわゆる「代償」）のこともあるが、以前触れたからいいや。尿細管の機能を新しい切り口で学べて楽しかった。それに、体液量とか腎外喪失とかアルドステロンとか、全身と腎臓とのダイナミックな関わりを体感するのもエキサイティングだった（このエキサイティングさは、尿細管アシドーシスどころではない）。

　代謝性アルカローシス、最高！！

代謝性アルカローシス 4/5

　嘔吐でまず知っておくべきことは、胃液はH+（pHが2なら、10mEq/l）が多いのみならずNa+（60-90mEq/l）やK+（10-15mEq/l）が多く、それらと一緒に失われる陰イオンはほとんどCl-（100-130mEq/l）ということだ。だから、直感的に「嘔吐すると酸が失われるからアルカローシス」というのも間違いではないが、前述のメカニズムを振り返ると「嘔吐するとNa+とK+とCl-が失われるからアルカローシス」というのも正しい。

　それから、腎臓内科医としては腎外のCl-喪失に以下のようなものを知っておきたい。いずれも稀だが、①先天性塩素下痢（congenital chloridorrhea、腸のCl-/HCO3- exchangerが異常で塩素下痢になる）、②結腸の絨毛腺腫、③嚢胞線維症（CF）、④大量の（Na+とCl-が豊富な）回腸導管からの喪失、⑤胃の一部を使って膀胱形成した場合（Cl-が尿に分泌される）など。

　血圧が低くて、代謝性アルカローシスで、低K血症があって、嘔吐と利尿剤（と隠れた利尿剤とGitelman症候群・Bartter症候群と…）どうやって鑑別しよう。尿Cl-は利尿剤を使った直後なら高い。Gitelman、Bartterも常に尿にCl-が失われるから尿Cl-は高い。隠れた利尿薬使用を診断するのには、利尿薬のスクリーニング検査、と言うのもあるらしい。

　嘔吐している最中には体液量減少とCl-喪失によって血中のHCO3-濃度が上がり、腎臓でのHCO3-ろ過量が（近位尿細管で再吸収できないほど）増え、Na+を引き連れて捨てられる。したがって尿pHが高くなり、尿Na+が高い。遠位ネフロンに大量のNa+が届くことでENaCが活性化（体液量低下によるアルドステロン亢進もあり）し、K+が失われるので尿K+も高い。

　しかし、透析患者さんが嘔吐で重症の代謝性アルカローシスになった症例はいくらも報告されているが、Cl-喪失が無尿の透析患者さんで代謝性アルカローシスを起こすなんて変じゃない？以前にも取り上げたレビュー（AJKD 2011 58 144）は、Cl-喪失よりもH+喪失がメインと説明する。とくに消化管の閉塞などあれば胃が刺激されて、pHが1 = 100mEq/lに上がることもあるというから、そんなのを何リットルも吐いたら大変だ。

　さあさあ、盛り上がってきたところで、次は治療とかについて書く。

代謝性アルカローシス 3/5（aka CDA）

　私が腎臓内科フェローになったばかりの頃、スタッフが「contraction alkalosisはもう古い、今はchloride-depletion metabolic alkalosisだ」と教えてくださり、NephSAPのeditorial（2011 10 91）をコピーして配ってくれた。そこには体液喪失によるアルカローシスはNaPO4によって戻らず、KClによって戻り、必要なのはNa+ではなくCl-と結論できる、とあった。それから、「そうなんだ」と実験結果を受け止めつつも分からないままにしていた機序が、いま少し分かった。

　そもそもcontraction alkalosisとは、ECFが減ってもHCO3-は減らない（Cl-が豊富な体液にはHCO3-が少ない）という前提で、要は「HCO3-が濃くなる」ということだ。そして、ECFが減ると（どういうわけか）近位尿細管でのHCO3-再吸収が増えて、代謝性アルカローシスが進行・維持されると考えられた。

　では、chloride-depletion alkalosis（CDA）はどういう考えなのか。最近のレビュー（JASN 2012 23 204）によれば、代謝性アルカローシスにとって重要だと分かってきた遠位ネフロン、そのなかでもβ介在細胞が鍵だ。Cl-欠乏で遠位ネフロンへのCl- deliveryが減って、β介在細胞がPendrinによってHCO3-を排泄することが出来ないから、代謝性アルカローシスが進行・維持される。

　これは、たとえNa+を補っていても、Cl-が欠乏するだけで起こる（Na+とリンクしていない）。また、ENaCによるNa+再吸収で起きた代謝性アルカローシスであっても、Cl-を補充してβ介在細胞からHCO3-を排泄しない限りは代謝性アルカローシスは改善しない（前回、PendrinがHCO3-を捨てたらENaCが活性化するとか書いたが、それでも結果的にはCl-補充で代謝性アルカローシスは補正される）。

　ここまで書いて、やっと次に代謝性アルカローシスの各論（嘔吐とか）を説明できる。

代謝性アルカローシス 2/5（aka Pendrin）

　代謝性アルカローシスはENaCの活性化が根幹にあることを前回見てきたが、それは遠位ネフロンへのNa+ deliveryが増えることやアルドステロンのためばかりではない。ENaCは、代謝性アシドーシスで尿細管・間質のHCO3-濃度が高くなっても活性化する。

　これは、ちょっと考えると変なことだ。代謝性アルカローシスで血中HCO3-濃度が上がり、尿細管へのHCO3-が増えてENaCが活性化されれば、さらに酸排泄が増えてしまう。

　しかし腎臓にはアルカローシス時にHCO3-を排泄するβ介在細胞があり、その内腔側にはCl-/HCO3- exchanger、Pendrinがある。だから代謝性アルカローシスでHCO3-が増えれば、PendrinがHCO3-を内腔に捨ててくれる・・はずである。

　しかし、PendrinもまたENaCによって活性化されるという報告もある（JASN 2010 21 1928）。アルカリを捨てたら酸も捨ててしまうなんてcounter-productiveだ。このあたりのお話は前掲AJKD論文でも"evolving story"となっているから、今後分かってくるかもしれない。

　Pendrinは腎臓のみならず内耳と甲状腺細胞にある（甲状腺ではI-輸送をしている）。だからPendrinが異常なPendred症候群では耳と甲状腺疾患も合併するが、代謝性アルカローシスには必ずしもならない。

　それは人間の食事が酸ばかりでアルカリが少ないので、アルカリ過剰になることがないからと考えられている。しかし、そんなPendred症候群の患者さんも嘔吐などを契機に重度の代謝性アルカローシスになることはある（Eur J Endocrinol 2011 165 167）。

　Pendrinまで話して、やっとCl-が出てきた。このあと、代謝性アルカローシスにとって最も重要なCl-喪失、そして新しい（が難解な面もある）chloride depletion alkalosisの概念について書く。

代謝性アルカローシス 1/5

　Renal Fellow Networkで薦められていた論文（AJKD 2011 58 626）を読み、代謝性アルカローシスという目でもう一度ネフロンを眺めて、尿細管イオン輸送の理解が深まった。H+排泄といえば以前に書いたNH4+の話と、α介在細胞の話がメインだが、そこで話は終わらない。

　近位尿細管では、H+がテレポーテーション的にクルクル回っている。まず内腔にH+が（NHE3、H+-ATPaseなどにより）出る。そのたびに、細胞内にHCO3-が（一度H2CO3になってから）CO2として入り、CO2が再び細胞内でHCO3-になるときにH+が作られる。だから、細胞から消えたと思ったらまた細胞に現れているわけだ。

　HCO3-のろ過量が増えると、近位尿細管でNHE3、H+-ATPaseが活性化する（H+が一層クルクル回る）。その結果HCO3-の再吸収が増えるので、これも代謝性アルカローシスが持続する原因の一つだ。またこの論文によればK喪失によっても（もしかするとendothelinの作用を介して）NHE3、H+-ATPaseなどが活性化するらしい。

　ヘンレ上行脚のNKCC2チャネルが異常だったり薬でブロックされたり（遠位尿細管のNCCチャネルも同様）すると、いくつかのことが起こる。下流の集合管にNa+が多く流れるのでENaCが働き、α介在細胞でH+-ATPaseが働きH+を排泄する。ENaCが働くと（たとえ低K血症があっても）ROMKとmaxi-K（尿細管流量依存チャネル）が開いてK+が失われる。

　K+喪失はα介在細胞のH+/K+-ATPaseも活性化し、さらにH+が失われる。それ以外にも、細胞内からK+を出す代わりにH+を細胞内にシフトさせたり、近位尿細管でのアンモニア産生を増やしたり、NH4+とNKCC2チャネルで競合してNH4+排泄を増やしたり、NKCC2チャネルを回らなくして集合管へのNa+ deliveryを増やしENaCを活性化させたり、さまざまな方法で代謝性アルカローシスを助長する。

　集合管の主細胞にあるENaCは、上流からNa+をたくさんもらって活性化するのみならず、アルドステロンによっても活性化するから、原発性アルドステロン症、GRA、AMEなどはどれも代謝性アルカローシスになる。アルドステロンはα介在細胞にあるH+-ATPaseも活性化させることができるから、なおさらだ。長くなったから、続きは次回。

Secondary response

　日々「学ぶのを止めたら縮む」という恩師の言葉を思い出し戒めているが、最近は米国のみならず日本の先生方から学ぶ恵みもあり、ありがたい事だと一層盛り上がっている。それで先日は、代謝性アルカローシスの呼吸性代償について教わり、かつ二次的に自分でも少し調べる機会を得た。

　まず読んだのは健康な被験者に重曹とethacrynic acidを与えて代謝性アルカローシスを起こし、様々な血中HCO3-濃度における呼吸を調べた研究（Chest 1982 81 296）。被験者の一回換気量が下がりHCO3-が1mEq/lあがるごとにpCO2が0.7mmHgあがるプロットデータが示された。

　どうして一回換気量が下がるのか？諸説あるが呼吸生理のレビュー論文によれば延髄の中枢化学受容体が感知する組織[H+]、頚動脈洞の末梢化学受容体が感知する動脈[H+]が関連しているらしい（Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009 296 R1473）。[H+]が低下すれば呼吸ドライブが下がり、[H+]が閾値を越えて下がるとついには化学受容体による呼吸ドライブはなくなる。その閾値は中枢で28nmol/L（pH 7.55）、末梢で34mmol/L（pH 7.46）という。

　末梢化学受容体は酸素分圧も感知しているし、正常pHであれば低酸素は言うまでもなく大変強力な呼吸ドライブだ。しかしこの論文によれば、閾値以下の動脈[H+]は低酸素による呼吸ドライブ刺激をoverrideすると言う。信じがたいが、実際に重度の代謝性アルカローシスに低酸素を合併することはままある（見つけたのはAnn Int Med 1972 77 405、いただいた第一人者によるレビューはAJKD 2011 58 144）。

　それにしても、代謝性アルカローシスが低酸素による呼吸ドライブをoverrideするなんて話を読むと代償のイメージが変わる。もはや「代償」ではなく「アルカローシスの毒が回る」という印象だ。いただいたレビューで「代償」の代わりに「二次性応答（secondary response）」と書いてあったのにも納得した。