ネフローゼ症候群患者に実際に抗凝固療法を使う場合に。

今回は短めに。
実際にネフローゼ症候群の患者さんに抗凝固療法を使用する場合にどうすればいいのか？

原則は普通の患者であれば静脈塞栓症の治療と同等の量が推奨される。
低分子ヘパリンに関しては腎機能が低下、もしくは変動する人には注意して使用する。

抗凝固療法（抗血栓療法も含まれるが。。）の選択肢としては下記
・Albが2.0-3.0g/dL
　→アスピリン　75mg/day
・Alb＜2.0g/dL
　→低分子ヘパリンやフォンダパリヌクスの1－2回/日の皮下注、もしくは未分化ヘパリンの静脈投与or皮下注、長期化するならワーファリンに変更
＊DOACｓに関してはまだ十分な臨床データが揃っていない。
を用いる。
投与量などは、日本循環器学会の深部静脈血栓症の診断・治療のPDF参照

では、腎生検前後に抗凝固療法をどのくらいの期間終了すればいいのか？に関しては、CJASN 2016のreviewが一番わかり易い。

上手の解像度が悪いが、低分子ヘパリンに関しては、24時間前に皮下注は終了して、再開は48-72時間後が一つの推奨である。

実際には未分化ヘパリン静注→生検時に中止→生検後2-3日で再開が多いと思う。静注の場合はずっと持続してつながっているので、患者さんのADLを落とす可能性は高い。
なので、個人的には皮下注で管理がいいのかなと思う。

何よりもしっかりと患者さんのリスクとベネフィットを考えて治療を行う必要がある。

ネフローゼ患者さん診察のとき、あなたは抗凝固どうしますか？

これに関しては、結論がまだ出ていない。

ただ、いつも議論に登り、生命に関わる話である。
ネフローゼで血栓が生じた患者さんを経験した医師は人一倍これに注意を払う。

まず、一般論から話したいと思う。
ネフローゼ症候群の患者では
・静脈血栓症のリスクが高い（深部静脈血栓症、腎静脈血栓症、肺塞栓症、頭部静脈血栓症など）。
　1％/年【通常に比べ8倍多い】

・動脈血栓症も一般に比べ増加する（手足や脳の血栓）
　1.5％/年【通常に比べ8倍多い】

血栓症はネフローゼの診断後、6ヶ月以内が一番多い。

■どんなネフローゼ症候群が起こしやすいのか？
膜性腎症が最も起こしやすい。
　ーKidney Int 2012の研究では1313人の患者でみて、静脈血栓は膜性腎症で7.9％、FSGSで3.0％、IgA腎症で0.4％であった。

また、微小変化群もリスクが高い可能性もある。
　ーAJKD 2017の報告では125人のケースシリーズで9％に血栓症（動脈 or 静脈）が生じている。

■ほかに血栓症を起こしやすいリスクは？
低アルブミン血症の重症度が高ければ起こしやすい（膜性腎症での検討が主）

■なぜ血栓症をネフローゼ症候群で起こすのか？
解明されていない部分が多いが、下図に示すように止血と溶解のバランスで止血の方向に傾くためと考えられている（アンチトロンビンⅢ、プラスミノゲン、プロテインC・Sの低下や血小板凝集能の増加、プラスミノゲン活性の消失など）。

CJASN 2012より引用

■では、血栓症をどう対処すればいいか？
ここで考えなくてはいけないのは、心房細動の血栓症予防と同じように血栓症予防のベネフィットがどれだけあるのか？また、投与することによるリスク（主に出血イベント）がどれだけあるのか？を考える必要がある。

ここで、2つアルゴリズムを示す。

■１つめは、Kidney internal medicineからのものである。これに関しては、まずが出血リスクを判断し、そしてアルブミンの数値をみてリスクとベネフィットで上回るようであれば抗凝固を開始するというものである。

Kidney Int 2013より引用

出血リスク：
・貧血(Hb： 男性＜13、女性＜12g/dl)　　 3点
・重度腎機能障害（eGFR＜30ml/min）　　3点
・年齢＞74歳　　　　　　　　　　　　　　2点
・何らかの以前の出血の診断　　　　　　　 1点
・高血圧の診断　　　　　　　　　　　　　 1点

0-3：Low risk、4：intermediate risk、5-10：high risk

アルブミンに関してはアルブミン<2.0g/dlを一つの指標としている。

■もう一つはUp to dateのものである。
これに関してもまずは出血リスクをみて、その後にネフローゼの原因疾患を見ている。
膜性腎症とそれ以外のネフローゼの場合によって分けている。

Up to dateより引用

抗凝固薬は様々な報告があるが、腎生検もする可能性も考えるとヘパリンがいいと考える。
ヘパリンの腎生検での話は次回に回そうと思う。

今回、まだ明確には決まってはいなく、おそらく施設によっても対応は異なると思うが、まずはネフローゼ症候群の患者を見た際に抗凝固の予防は必要なのか？という考えを持つことは重要である。
そして、出血リスクは？アルブミン濃度は？疾患としては何が考えられる？
ということを考え、必要があれば予防を行ってあげることも必要である。

カルシフィラキシス or CUAについて考える 病態と全体像

カルシフィラキシスという言葉はあまり聞く機会も見る機会も少ないと思う。


ただ、カルシフィラキシスは患者さんの死亡率が50％以上という報告もあり、しっかりと認知・治療にあたることは非常に重要である。


言葉：
CalciphylaxisよりCalcific uremic arteriolopathy (CUA) のほうがESRD（末期腎不全）の人の病態を正確に示している。


病態：
正確な部分は不明な所が多いが、全身の血管や軟部組織の石灰化によって生じると考えられている。ただ、血液透析患者などは石灰化が強い症例が全例CUAをおこさないため、他の要因があると考えられる（リスクファクター参照）。


中等度の動脈の石灰化→血管内皮障害の進行→血管の狭窄や過凝固→組織壊死


となる。


リスクファクター：
・透析期間＞6～７年
・女性
・肥満（BMI＞30）
・糖尿病
・高リン血症
・高カルシウム血症
・高PTH血症
・低アルブミン血症
・薬剤：ワーファリン、カルシウム含有リン吸着薬、活性型ビタミンD製剤、鉄剤投与、全身のステロイド投与


★しかし、ESRDがなくてもカルシフィラキシスは生じる。
下記の図で示したように原発性副甲状腺亢進症や悪性腫瘍での割合は高い。
また、表にはないがカルシフィラキシスを発症した60％の患者でステロイド投与歴があり、25％にワーファリン投与歴がある。
なので、ESRDがなくても薬剤暴露（ステロイド、ワーファリン）や下表の疾患の患者の皮膚病変をみたら鑑別に上げる事は重要である！

CJASN 2008より

どのような所見か？：
皮膚病変は一言で言うと疼痛をともなった虚血性壊死である。
先程の病態にあったように虚血に伴って生じるので、治りづらい。

Am J Kid Dise 2015より

病理に関して：
下図のように一つの特徴は血管の石灰化である。
もうひとつは間質のカルシウム沈着が特徴である。

Am J Kid Dise 2015より

採血検査は何かわかる？：
特異的な採血検査項目に関してはない。PTHが高かったり、リンが高かったりなどの原因の推定には繋がる可能性がある。


★診断：
疼痛病変で非潰瘍性の病変があればCUAを疑う
→Ca×PやPTHの濃度を見て病変の悪化に直結する変化がないかを見る
→病変の皮膚生検は推奨（しかし、感染の併発をしている場合などは感染の助長をしてしまうため行われない場合も多い）
※ここで上記のように生検をせずに治療をする場合があるが、CUAににて違う疾患のこともある！なので生検はなるべくしたほうがいい（下表のような疾患を見逃す可能性も）。
表：カルシフィラキシスの鑑別

Am J Kid Dise 2015より

日本の診断基準もあるのでのせる。
病理はもちろん必須ではないが、やったほうがいいのではないかということがわかる。

好発部位：
下肢が最多であり、腹部や乳房や陰部などにも生じる。

まずは、カルシフィラキシス　or　CUAについて全体的に触れた。


次は治療について触れたい。

写真はカルシフィラキシスを提唱したProffessor　Selye

抗凝固薬と腎機能障害 4

では、診断と治療に関してであるが以前にも述べたようにこんな疾患があるという事を疑う事が非常に重要である。


特にAKIがあって、直近のPT-INR＞3.0の人には鑑別のなかに入れるべきである。
しかし、DOACの場合にはINRでは判断できない。


ここで、AKIを診断する話になるがAKIの診断で重要なのは3つである。
①病歴
　-（その人がどんな薬をのんでいるか？血圧低下のエピソードが直近でないか？造影剤を直近で使用していないか？）
②画像検査
　-腹部超音波検査で水腎症の有無や腎の大きさの確認でCKD合併の鑑別など
③尿沈渣
　-尿沈渣で顆粒円柱や蝋様円柱の存在がATNを示唆しないか。


まず、これを行いAKIの原因を絞り込むことが重要である。


その後ARNの鑑別には血尿（顕微鏡的でも肉眼的でも）の有無を考える必要がある。

ただ、しっかりと診断をつけるのであればもちろん腎生検ではあるが、出血リスクが非常に高いため行う事は推奨されていない。


なので、診断に関しては腎生検をなるべくまずは避けて、AKIの原因を探るという事が重要である！まさに、患者さんに病歴を聞いたりすることが非常に重要になっている！！




治療に関してであるが、基本的には支持療法である。
・INRを治療域にすぐに戻すことが改善につながるかについては不明確なところである。
だが、できることとしては糸球体内圧を低下させるために血圧のコントロールを行い、抗凝固薬の量の調整を行う事である。


予防がやはり大事でワーファリンを使用する場合には、しっかり評価を行いながらすることが重要となってくる。


DOACを使う際にもヨーロッパのガイドラインでは3か月毎には腎機能をフォローすることが推奨されている。
下記にどのくらいの頻度での推奨期間かを示して、このシリーズは終了する。

	Initiation (3 months)	Maintenance
		GFR > 60 mL min−1	GFR 30–60 mL min−1	GFR < 30 mL min−1
GFR, glomerular filtration rate; DOAC, direct oral anticoagulant.
Warfarin	3–4 weeks	6 months	2–3 months	2–3 months
DOAC	3–4 weeks	12 months	6 months	3 months

薬はいい部分も悪い部分も大きいので、しっかりと注意をしていく必要性がある。

抗凝固薬と腎機能障害 3

前回の話までで、ARNの概念と認知をしていただいたと考える。

今回は少しふみ込んでの話をしていく。

ARNのメカニズムはどんなメカニズムなのか？
・わかっている事：大まかな機序に関しては明確になっている。
糸球体透過性の破たんにともない、出血がボウマン嚢に流出し尿細管に流出する。赤血球が赤血球円柱を尿細管で作り閉塞や尿細管虚血を生じる。
キーワードとしては
・糸球体出血
・赤血球円柱による尿細管閉塞
・尿細管細胞障害
である

・不明確な部分：分子生物的なメカニズムは不明
PARｓ（proteinase-activated receptors）が糸球体の内皮細胞に発現していて、これがトロンビンによって活性化されている。トロンビンの活性化を抑えるVit Ｋ拮抗薬の投与によって内皮細胞障害を生じ、糸球体出血を生じさせるのではないか？と考えられている。これは、どう物実験などでも検討はされている。
ワーファリンやダビガトランなどの治療合併症として、高血圧が知られているが、これは内皮細胞障害にともなうものではないかと考えられていて、また高血圧がさらに腎機能障害を助長する可能性がある。

分子生物学的メカニズム：プロテインＣがpodocyteの壊死の防いでいる。

ARNは何かしらの予後につながるのか？
・ARNがあることで、腎予後や全死亡率の上昇につながることが分かっている（KI:2011）。

ここまでで、ARNがおおまかにどのように生じるのか？
起こることがあまりよくないことなんだなとつかんでもらえたら幸いである。

これは、赤血球円柱の所見の図である。

抗凝固薬と腎機能障害 １

今回は抗凝固薬と腎機能障害について考えてみる。
当ブログでも以前にも抗凝固薬については色々と触れている。

まず、抗凝固薬についての簡単な振り返りである。
よく比較されるのが、抗血小板薬である。

ご存知のように抗血小板薬は血小板血栓(血小板凝集に伴いできる)を防ぎ、抗凝固薬はフィブリン血栓を防ぐ。

血小板血栓に関しては動脈(流れが早い所)に多い。そのため、脳梗塞などの予防にはこう血小板薬が用いられる。

対して抗凝固薬はフィブリン血栓は静脈(流れが遅い)に多い。そのため、深部静脈血栓症や心房細動の際の血栓予防に用いられる。

抗凝固薬は作用機序によって大きく３つに分かれる。
・ビタミンK拮抗作用(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹの凝固因子の補因子)のあるワーファリン
・直接的にトロンビンを阻害するダビガトラン
・Ⅹa因子(トロンビンの活性化を促進する)阻害薬のリバロキサバン、エドキサバン
、アピキサバン
がある。

ちなみに商品名は

1. ダビガトラン（商品名：プラザキサ®）
2. リバーロキサバン（商品名：イグザレルト®）
3. アピキサバン（商品名：エリキュース®）
4. エドキサバン（商品名：リクシアナ®）
5. である。

ワーファリン以外の抗凝固薬の総称に関しては以前はNOAC(novel oral anticoagulation)と言われていたが、2015年の国際血栓止血学会の提言でDOAC(direct oral anticoagulation)という名称の呼び名になった。

この呼び名に関してもNOACが新規の時期を過ぎたために、違うのにしようと先の国際血栓止血学会はボードメンバーに様々な用語の提案をしている。

具体的には

・「直接経口抗凝固薬（DOAC：direct oral anticoagulation）」

・「非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC：non vitaminK antagonist oral anticoagulation）」

・「新規経口抗凝固薬（NOAC：novel oral anticoagulation）」

・「経口直接阻害薬（ODI：oral direct inhibitor）」

・「特異的経口直接抗凝固薬（SODA：specific oral direct anticoagulant）」

・「標的特異的経口抗凝固薬（TSOAC：target specific oral anticoagulation）」

が提示され、

DOAC（58.4％）、TSOAC（49.4％）、非ビタミンK拮抗OACでNOAC（39.0％）の順であった。

まずは、ここまでで、次回これらを使うことの腎臓にとっての影響などに触れたいと考える。

DVT prophylaxis for ESRD patients

　日本でも深部静脈血栓症の皮下注予防に非分画ヘパリン（UFH）、低分子量ヘパリン（LMWHのうちEnoxaparinだけだが）、ペンタサッカライド（Fondaparinux）が承認されている。この三種類の違いはこの図（NEJM 1997 337 688）が有名で、改変していろんな論文で使われている。

　しかし血液透析患者さんへの深部静脈血栓症の予防については、米国胸部学会（ACCP）のガイドラインにも腎臓のKDIGO、KDOQIガイドラインにも記載が見つからない。尿毒症による血小板機能低下や透析時のヘパリン使用などで、出血のリスクが高く塞栓のリスクは低いと考えられてきたが（Dialysis and Transplantation 2008 37 439）、ホスピタリスト向けの商業誌（Hosp Pract 2015 43 245）にはエキスパートが「末期腎不全は過凝固状態でありDVT予防は必要（根拠なし）」「UFHが好まれるが少用量LMWHの安全性を調べた研究もある（KI 2013 84 555）」と書いている。
　LMWHは主に腎代謝なのとモニタリングが困難（Factor Xa）なので不意に出血しうるのと、拮抗薬がないのが心配され、FDAはEnoxaparinの透析患者さんへの使用を認可していない。が禁忌ではないしCrCl 30ml/min/1.73m2以下の腎不全には使える；LMWHのもうひとつDalteparinは適応1番目が血液透析回路の凝固阻止（日本、カナダなど、米国はoff-label；米国のほうが厳しいのは珍しい）で、血液透析患者さんにも普通に用いられている。
　前述の研究はドイツ資本の透析大手Freseniusがもつ米国支社の観察データでUFH使用群とLMWH使用群に出血による入院や死亡の差があるか調べたところ、出血に有意差がなかった（なおLMWH 31-60mg/dと30mg/dでも有意差がなかった）。塞栓症の予防については非劣性で、数字上は優れていたが有意差を示すパワーがなかった。著者は「Factor Xaをモニターできたほうがより安全だが高いし一般的ではない」と書いているが、そもそも皮下注のいいところはモニタリングが不要なところなので微妙だ。Editorial（KI 2013 84 433）は「Factor Xa活性は出血と相関しない」と言っている。
　FondaparinuxはCrCl 30ml/min未満の腎機能障害と透析患者さんには禁忌となっている（分子量とVdは小さいがATIIIにほぼ結合している）。Fondaparinuxは直接トロンビン阻害薬Argatroban（肝代謝）、Bivalirudin（肝腎代謝・透析性あり）、ヘパリノイドのDanaparoid（日本ではDICの適応で透析患者に禁忌だが米国は透析用量がある）などとともにHITの治療薬でもあるが、Fondaparinuxを使って血液透析患者に使用して大丈夫だった（Factor Xaを測ったものもそうでないものも）という報告もいくつかある。

新規抗凝固薬

　Atrial fibrillationは最もcommonな心疾患のひとつであり、しかも脳梗塞予防に用いられる抗凝固薬がwarfarinでほぼ独占されていることから、多くの製薬会社が新規抗凝固薬の開発に血道をあげている。warfarinは薬物相互作用も多く、vitamin K摂取量などにより薬物血中濃度が不確定なので抗凝固作用のモニタリングが必要で、薬が効き過ぎればひどく出血するし、horribleな薬だ。

　だからそれに代わる「安全で便利な」抗凝固薬が待たれているわけだが、いまのところ米国では2つの薬、欧州ではさらにもうひとつの薬が認可されている。ひとつはdabigatran（Pradaxa）で、これはBoehlinger Ingelheim社の商品だ。もうひとつはrivaroxaban（Xarelto）で、これはJohnson & Johnson配下のJanssen Pharmaceutica社の商品。そして今のところ欧州でのみ認可されているのがapixaban（Eliquis）で、これはPfizerとBristol-Myers Squibbが共同開発した商品だ。

　rivaroxabanとapixabanはともに、direct factor Xa inbitorと呼ばれる。おなじfactor Xa inhibitorのfundoparinux（Arixtra）がヘパリン同様にATIIIを活性化することでfactor Xaを阻害する（UpToDateにも載っている有名な図、NEJM 1996 334 724を参照）のに対し、rivaroxabanとapixabanはATIIIを介さず直接にfactor Xaを阻害する。

　rivaroxabanはROCKET AF trial（NEJM 2011 365 883）でwarfarinと比較され、non-inferiorityが示された。尿排泄66％（主に尿細管からのactive secretionらしい）で、ClCrが30ml/min以下の人には"avoid use"とされている。ちなみにこれは95% protein-boundで透析可能ではない。だから前掲の患者さんがこの薬を飲んでいたら、私たちが透析で助けることは出来なかったかもしれない。

　apixabanはARISTOTLE trial（NEJM 2011 365 981）でwarfarinと比較され、同じくnon-inferiorityが示された。これはall-cause mortalityがwarfarinよりも有意に低いことを示した初めてのスタディでもあるという。いまのところ欧州でのみ用いられているが、FDAが認可のためのpriority review（fast-trackのようなものか）を始めて、三月までに決定が下されるらしい。

　rivaroxabanもapixabanも、dabigatran同様に抗凝固作用をreverseするantidoteがない。PCC（prothrombin complex concentrate）がrivaroxabanの抗凝固をreverseしたという論文（Circulation 2011 124 1573）は出たが、この製剤は欧州でのみ用いられている。透析でも除けないし、心配だ。2012年は、多くの新規抗凝固薬が出ては消える年になるかもしれない。

Dabigatran

　今月は働きながら将来のことを色々考えているが、それはさておきnephrology grand roundで発表したことをまとめておく。一日一日に出来ることをする、防日区画室（一日という区切られた時間）のなかで目の前にあることに集中する、そして信じること。ともかく始める。

　発表したのは、経口direct thrombin inhibitorのdabigatran（商品名pradaxa、日本ではプラザキサ）が透析可能かという話だ。この薬はnon-valvular atrial fibrillationの脳梗塞予防に用いられる新しい薬だ。結論から言うと、タンパク質結合35%、分子量は約400、distributionは50-70Lだから透析可能だ。製造者の行った実験によれば、透析二時間で約60%が除ける（Clin Pharmacokinet 2010 49 259）。

　この薬は80%が腎排泄で、腎機能が悪い人には注意が必要だ。米国ではCrClが15-30ml/minの患者にdose reduction（75mg 2x/d）、CrClが15ml/min以下の患者には"no recommendation provided due to insufficient evidence"となっている。カナダではCrClが30ml/min以下の患者には禁忌だ。というのも、この薬のnon-valvular atrial fibrillationにおける効果・副作用をwarfarinと比較したRE-LY trial（NEJM 2009 361 1139）で、CrClが30ml/min以下の患者は除外されているからだ。

　なぜ私がこんな話をするかと言えば、この薬がFDAに認可されて約一年（2010年10月）たったある日、"dabigatran内服患者がlife-threatening bleedingでやってきて、いま無尿の急性腎不全に陥って困っている"というコンサルトを外科ICUから受けたからだ。約10L輸血して、二回手術して、FFP・血小板・Factor VII・cryoprecipitate、etc、あげられるものは全てあげたが出血が止まらない。

　この薬は抗凝固剤だ。抗凝固剤には出血のリスクがある。当たり前のことだ。しかしこの薬には抗凝固作用をreverseする薬がない。だから認可される前から外科、消化器内科などがとくにこの薬に心配していた。循環器内科医は「RE-LY trialではlife-threatening bleedingはwarfarinのほうが多かった」と言うが、このスタディでdabigatran投与群はdrop out（経過フォロー中に飲むのをやめてしまった人）の率が高かった。それにGI bleedについてはdabigatranのほうがwarfarinより多かった。

　無尿になったらdabigatranは体内にとどまってしまい、出血も止まらない。それにドバドバ輸血していたら血中カリウム濃度も上がってしまうしvolume overloadにもなってしまうだろう。だから透析することにした。透析カテーテルを抗凝固の効いた患者さんに挿入するリスクはあったが、右内頚静脈にあった中心静脈カテーテルをガイドワイヤーで入れ換えただけで済んだ（その分外科ICUが左内頚静脈にラインを取ってくれたわけだが）。幸い出血もおさまり、なにより患者さんの腎機能が回復して、危機を脱することができた。

　この患者さんは幸い一命を取りとめたが、この薬が認可されてから世界で（製造者が把握しているだけでも）260の出血による死亡例が報告されており、FDAもついに先月からinvestigationを始めた。さらに今月この薬がMIリスクを上げるというmeta-analysisが出て（Arch Int Med, published online on Jan 9, 2012 doi:10.1001/archinternmed.2011.1666）、この薬がマーケットに残れるかどうかは分からない。

　いずれにせよ、①透析可能性（dialyzability）、②新規抗凝固薬、について学習する良い機会だった。なにより患者さんが助かってよかった。②については別に簡単にまとめる。

calciphylaxis

　腎疾患に関連した最も恐るべき皮膚疾患といえばNSF（Nephrogenic Systemic Fibrosis、ガドリニウム造影剤に関連した全身の線維化）だが、その次はcalciphylaxisだろう。どちらもcripplingで、かつ有効な治療法がない。透析患者さんにガドリニウムを避けるようになってからNSFはまず診ることはないが、きょうはcalciphylaxisかもしれないという症例にあった。

　Calciphylaxisとは全身のリン酸カルシウム結晶の沈着で、いうなれば全身が骨になる病気だ。とくに沈着するのは小血管内膜で、それゆえ皮膚や皮下脂肪に網状の皮疹や発赤、潰瘍などができる。透析患者さんに圧倒的に多い現象だが、腎疾患（PTH、血清リン値）がコントロールされていないと起こるというわけでもなく、原因はいまだ不明だ。ワーファリン内服と関係しているともいわれる。

　治療もまた決定的なものはなく、皮膚科、外科、腎臓内科などが一緒になって局所治療やCa、P、PTHをコントロールする。Sodium thiosulfateは、理論上不溶性のカルシウムを水溶性のCalcium thiosulfateに変えることで結晶沈着を抑えるはずだが、痛みなど症状を緩和したというわずかな報告があるだけでその有効性は未知数だ。