2012/02/28

肝切除後の低リン血症

移植の月は週二回カンファレンスがあって、移植外科、移植肝臓内科、移植腎臓内科、多職種がみんなあつまり症例検討する。ある日こんなことがあった。肝切除後の患者さんを議論していた時、外科指導医が外科レジデントに「なぜこの人は低リン血症なのか?」と聞く。レジデントが答えられず、フェローも「肝切除後に低リン血症が起こる」事実を知っていても理由は知らないふうだった。

 そこで外科指導医が「これは残りの肝臓が増殖する時にリンを吸収してしまうからと考えられている」というと、そこで腎臓内科指導医が「たしかにそう考えられているのだけれど、最近になって腎臓からリンが失われていることがわかり、その機序について研究されているところだよ、こないだ論文を読んだ」とさりげなく一言つぶやいた。そしてカンファ中に自分のポケットPCから論文(Annals of Surgery 2009 249 824)を取り出して私を含め指導医達にメールで送ってくれた。私は「肝切除後に低リン血症が起こる」ということすら知らなかった。

 論文を読むとなるほど低リン血症が起こる、ときに重度で術後の呼吸不全をきたすこともある、肝の増殖だけでは不十分で他の原因があるに違いないと尿中のリン排泄を調べると果たしてFEP(fraction excretion of P)が術後に増加することが分かった。その機序についてPTH、FGF-23、FGF-7など様々なphosphaturic hormoneレベルが調べられたが、どれもあまり関係がないことが分かった。

 その移植腎臓内科の指導医が何でもよく知っていることはみんな認めていて、カンファレンスでも彼の発言は尊重されている。この一言の後、移植外科医が彼の博識に舌を巻く様子を隠して「腎臓って何にも関係しているんだなあ」という冗談めいた返答をした。それにしてもAnnals of Surgeryまで読んでいるのか…。そこまで手を広げる日は遠い気がするが、今度どうやって論文をチェックしているのか聞いてみよう。

 [2017年7月追加]Nicotinamide phosphoribosyltransferaseがリン利尿をおこしているかもしれないという論文をみつけた(JASN 2014 25 76)。

2012/02/27

renal lymph

腎移植して約一年半たった人に、腹水が数週間から一か月の経過で溜まって入院になった。肝臓も門脈圧も問題なさそうなのに、移植腎がパンパンに膨れている。のみならず、移植腎の腎盂と尿管の壁もとても膨れている。不思議なのは、腎機能は正常で、血管と尿管に詰まりはなさそうだ。
 そこで疑われるのがrenal lymph(腎のリンパ)の異常、すなわち腎のリンパがどこかで堰き止められて、腎のcapsuleからジワジワ滲み出てくるという仮説だ。ただこのタイミングで、どんな理由で患者さんの移植腎のリンパが堰きとめられなければならないのか、まったく見当もつかない。
 そもそも腎のリンパ、ことにヒトのそれについて詳しいことは分かっていない。Brennerなど読んでもアヤフヤで、研究データはどれも古い。たとえば羊の実験(J physiol 1971: 214 365、羊なだけあってオーストラリアの研究グループ)では、renal capsuleからのリンパドレナージはないという。しかし犬ではあるという。
 例の羊の実験では、subcapsular lymphがネットワークを作りながら合流し腎門部のリンパ節に注ぎ、流量は0.5-3ml/h、アルブミン濃度は1.6g/dlと足のリンパのそれより高かった。これがヒトでも当てはまるなら、患者さんの腹水アルブミン濃度は腎リンパとしてもつじつまが合う。腎リンパ中のリンパ球の割合、数については調べた限りデータがなく、なんとも言えない。
 仮説を直接証明するには移植腎の腎リンパを造影する方法を考えねばならないが、これまたどうしてよいやら分からない。通常のリンパ管造影は四肢、とくに脚のリンパ管→乳び→胸管を造影するものであり、これが腎リンパを映しだすとは思えない。例の羊の実験では、腎capsuleの直下にindia inkなどの色素を注射していたが、これは実験動物だからできることだ。
 腹水を抜くだけなら簡単だし、定期的に抜かねばならないのかもしれない。あるいはDenver shunt(腹水を静脈内に返すデバイス)の適応になるかもしれない。しかしどちらも対症的なアプローチだし、感染症をintroduceしてしまう恐れもある。なんとか知恵を絞って根本的な検査と治療を考えねばならない。

高アンモニア血症

 外科ICUと働くと、内科と考えが違うので時に面倒だが時にとても刺激的だ。たとえば心臓外科が、「心臓バイパス手術前に透析しておくと、透析患者でない慢性腎臓病患者であっても術後の成績が良いという論文が出たから透析してくれ」と言ってきたり。さてこないだは肺移植後の患者さんが高アンモニア血症で、緊急持続透析してくれという申し出があった。

 彼らによれば、高アンモニア血症は肺移植後のまれだが重篤な合併症で、意識障害をきたし、脳圧亢進の危険もあるという。原因は不明で、尿素サイクルのどこかが先天的あるいは後天的に異常なのだろう。症例報告をみる限り主な治療として透析が行われている(Arch Neurol 1999 56 481、Ann Intern Med 2000 132 283、どちらもペンシルベニア大学)。うちの大学の肺移植外科医もペンシルベニア大学出身だ。

 私たちは肝性脳症に透析をしない。それは透析によりアンモニアを除去するのではなく、アンモニアの産生を抑えるのが治療だと考えるからだ。同じことが乳酸アシドーシスにも言える(ショックが改善できなければ透析で患者さんが助かることはない)。だからこの依頼を受けた時に違和感があったが、結局透析した。しかもCVVHDFでアンモニア濃度が下がらなかったので、効果的に除去するために一回あたり6-8時間のintermittent dialysisを繰り返した。

 おかげで患者さんの意識状態は戻ったが、「アンモニアの産生を抑えなければ透析をやめればまた溜まるのだは?」という私の心配は残っている。今のところlactuloseなども使いながら透析なしでアンモニア濃度は低く保たれている様子だ。別の腎臓内科チームが診療しているので、また当直の時(全チームをカバーする時)にでも彼らに状況を聞いてフォローアップしよう。

FHN

Journal clubでうちの大学も実は参加しているFHN(Frequent Hemodialysis Network)のスタディを議論した。といってもうちの大学はnocturnal dialysisで参加しているので、この論文(NEJM 2010 363 24)とは直接は関係ないが。
 これは透析センタ―で一部の患者さんに週3回の代わりに週6回来てもらうことで、primary end-pointとして①死亡率と心左室重量、②死亡率あるいはQOLを比較したものだ。結果としては週6回来た方がよかった。2002年に「透析の効率を上げたら却って悪かった」という結論がでたHEMOスタディから8年後のことだ。
 「では(週6回は週3回に比べて)何がよかったのか?」という話になる。そこでJournal clubでは論文が注目したsecondary end-points、なかでも①血清リン値の変化、②IDWG(inter-dialytic weight gain、透析間の体重増加量の変化)、そして③収縮期血圧について議論した。
 これらのraw dataにあたると、①(リン)と心左室重量の変化、そして②(IDWG)と心左室重量の変化には相関がない。とくに②と相関がなかったことは多くの腎臓内科医を驚かせた。というのもHEMOスタディを受けて「透析患者さんを長生きさせるのはclearanceではなくvolumeだ」と考えられてきたからだ。
 ③(血圧)と心左室重量の変化には相関がある。それはそうだろうが、「血圧が改善するのはvolumeをコントールするからでしょう?」と信じていた私たちはこの結果を前に困った。「週6回透析すると血圧が改善するのはなぜ?(volumeじゃないとしたら何が問題なの?)」というわけだ。
 もっともここにトリックがあって、体重よりも正確に体液量を把握できるとされているBIA(body impedance analysis)によれば週6回透析を受けた患者さんのほうが体液量が少ない。つまり「頻回透析患者さんは元気になってよく食べて運動して、体重は増えるが体液量は減っているのだ」という仮説はまだ成り立つ。たぶんそういうことなんだろうと思う。

tumor-induced osteomalacia

昨年フェローシップを始めたばかりの頃に診た症例を、レジデントがgrand roundで発表してくれたので「あれからどうなったのかな」という話しの顛末を聴くことができた。これは全く健康な若い男性が急に調子が悪くなり検査すると、血清リン値がとても低いほかはすべて正常というもの。
 この病歴だけで指導医が「この人の体表、特におなかに、脂肪腫はありませんか?」と聞いたのに度肝を抜かれたのだ。彼はFGF-23産生腫瘍をピンポイントに考えていたわけだが、当時の私はFGF-23など名前しか聞いたことがなった。そして何と、患者さんのおなかには脂肪腫があった。
 その他の診察と検査でリンの吸収障害(vitamin D欠乏など)、リンの骨や細胞へのshift(refeeding syndrome)などは除外され、FEP(fractional excretion of P)が高くリンの尿中排泄亢進を疑うにいたった。PTHは正常で、FGF-23レベルをMayo clinicに送ったところで月が変わり私は別のローテ―ションに移っていった。
 果たしてFGF-23は70RU/ml(基準値は<180)。リンをアグレッシブに補給していた時の値なのでどう解釈してよいやらわからない。しかしこの話には続きがあって、外科に例の脂肪腫を切除してもらって以後、この人はリンを補給しなくても血清リン値が安定するようになったのだ。病理標本を特殊染色してFGF-23を産生しているか調べるべきだと私は思うが、FGF-23のcommercially available antibodiesがないそうだ(2011年現在)。
 FGF-23産生腫瘍による低リン血症は別名tumor-induced osteomalaciaと呼ばれ、リビューとしてはこれ(Endocrine-Related Cancer 2011 18 R53)が詳しい。またNew England Journal of Medicineにもcase records of the Massachusetts General Hospitalに紹介された(NEJM 2011 365 1625)ので、もはや腎臓内科医でなくても知っているべきことなのかもしれない。医学の進歩は速いな。

2012/02/25

肝臓 and/or 腎臓

肝腎症候群の患者さんでは、肝臓のせいで腎臓がうまく働けないだけで、肝移植したら腎臓は正常に機能するはずである、というのが理論上の説明だ。実際、昔の論文で上手くいった例はある。一つは(NEJM 1969 280 1367)肝腎症候群で亡くなった患者さんの腎臓を別の人に移植したらちゃんと機能したというもの。もう一つは(NEJM 1973:289 1155)肝腎症候群の患者さんの腎機能が肝移植後に回復したというもの。

 注目すべきはazotemiaの期間が5-104日と比較的短かったことだ。今の指導医によれば、透析導入して3カ月たったような場合にはいくら肝腎症候群であっても、患者さんの腎が肝移植後に回復することは余りないという(要出典)。それでどんな場合に腎機能回復が見込まれ、どんな場合に見込まれないのか調べた人がいないかなと思って調べてみた。

 一つの文献(NDT 2006 21 478、single-center retrospective study)では、28人中16人で肝移植後に腎機能が改善した(透析依存にならずScrが1.5mg/dl以下)。腎機能が回復した患者さんのほうが若く術後7日目のビリルビン値が低かった。そして腎機能が回復しなかった患者さんのほうが原疾患としてアルコール性肝炎が多く、術後により透析を必要としていた。non-responderのほうが移植前のScrが少し高かったが、これは統計的にnon-significantだった。

 どうしてこんなことを調べていたかと言うと、肝硬変に腎不全を合併してGFRが25ml/minくらいまで低下した人がいて、移植外科医が「この人に(肝臓のみならず)腎臓も移植したほうがいいかな?」と聞かれたからだ。この人は肝腎症候群とはっきり言えない面があるし、GFR 25ml/min程度ですでに3か月が経過している。それで移植後に体液バランスの崩れや免疫抑制剤(calcineurin inhibitorの腎毒性)などで腎機能は低下すると考えられ、腎臓も移植するようにリコメンドした。

 肝臓だけ移植して、腎機能が悪化して透析導入になれば、そこで別のドナーからの腎移植を考えなければならないが、ドナーの数は少ないほうが免疫上都合がよい。そしてKAL(kidney after liver)移植は肝腎同時移植にくらべて成績が悪いことが分かっている。でも、肝腎移植したはいいが患者さんのnative kidneyが働き始めたら、あげた腎臓は不要だったということになる。もっとも外から見ただけでは、どちらの腎臓が働いて尿を作っているか分からないのであるが(differential GFRを調べれば別)。


2012/02/05

BMT and kidney disease

大学病院といえども内科のレジデントはcompetitiveな他科ほどピカピカではないという話をしたが、foreign medical graduateの人は別で、なにか特別な能力があるから米国の大学病院にいるというのが明確だ。分かりやすい実力主義ではないか。仕事が早く、考えが深く、感じのよい人ばかりだ。さてそんな一人がこないだ『骨髄移植と腎疾患』というテーマでレクチャを行った。
 allogeneicとautologousでは、前者のほうが身体に負担がかかる移植なのでその分急性腎不全の割合が高い(myeloablasive treatmentのほうがnon-myeloablasive treatmentより高い)。また前者ではGVHD予防にcalcineurin inhibitor(CNI)が用いられる。後者は(少なくともうちの施設では)ほぼmultiple myelomaに用いられるので、原疾患による腎障害を考慮しなければならない。
 移植直後の腎障害では、有名な腫瘍溶解症候群のほかにABO不適合による溶血性貧血、それにmarrow infusion syndrome(幹細胞の保存液に含まれるdimethyl sulfoxideによるもの)などが考えられる。そのあとからSOS(sino-occlusive syndrome、肝類洞の内皮細胞障害による肝不全→HRS-like 腎不全)、ATN、薬剤性腎障害、GVHDなどが来る。
 Subacute/late complicationにはTMA(thrombotic microangiopathy、放射線・化学療法・CNI等様々な原因による内皮細胞障害)、nephrotic syndrome(GVHD、膜性腎症、幹細胞による直接の腎障害などによる)、高血圧性腎症、CNIの腎毒性による障害などがある。いずれにしても腎不全は骨髄移植患者にとってpoor prognostic factorだ。ことに急性期のそれは多くの場合多臓器不全の一部として起こるのでなおさらだ。
 これらの文脈でおこる腎不全に関しては、血液・腫瘍内科医のほうが経験があり彼らに意見を聴くこともしばしばあろう。治療の方法も「とにかく輔液して腎臓に詰った老廃物をwash outするのだ、それがプロトコルだ」というようにやり方を決めておりコンサルトしてこないことのほうが多いのだろう。働いて半年になるがまだ骨髄移植後の腎不全でコンサルトを受けたことは(小児腎を除き)ないが、経験できればいいと思う。

ambulatory BP monitoring

血圧も血糖のように24時間通してコントロールするほうがよいというのは、誰もが知っていたことである。だがそれによって実際にCKD患者において心血管系イベントのリスクが低下することを示した論文がこないだJournal Clubで紹介された(JASN 22 2313 2011)。夜間の血圧はふつう日中より低いが、高血圧になるとnon-dipperといって血圧がさがらない人もいる。まして起立性低血圧があると、仰臥している夜間の血圧は日中よりずっと高いこともある。これからはambulatory BP monitoring(24時間血圧計)を使って就寝時の血圧も計ったほうがよさそうだ。

bicarbonate and NAC

アシドーシス時の重炭酸ナトリウム静注はCO2 burden to exhaleが増えるから却って良くないとICU医の一部は考えている。ICU BOOKのDr. Romanoもそう言う。でも臨床では「(何が原因でも)pHが低ければ使ってやむを得ない」という暗然の了解がある。確かにpHは上がるが、それで患者さんが助かっているのかは疑問だ。
 N-acetyl cysteinによる造影剤腎症の予防は、複数のmeta-analysisで結果が割れている。レジデント時代にNEJMの記事(NEJM 354 379 2006)が「データはinconsistentで薦められない」と書いたのを読んでから、この薬を薦める人には「おいおい」と失笑していた。しかし、ここでは腎臓を何としても守りたい腎臓内科医が"it's cheap, it won't hurt"という理由で薦めている。

RCT

腎臓内科に来てから、質の高いRCT(randomized controlled trial)がない領域で診療することが多い。その場合スタッフの経験に基づいた治療を行うことになる。これらの治療は今まで学んだことと矛盾することもあり、どうなることかと様子を見ていると、たいてい効く。それで、むしろ自分が学んだことの根拠は何か、その根拠は有効か、を問われる。アルブミンによるvolume expansion、急性間質性腎炎に対するステロイドなどがその例だ。
 アルブミン静注は10年以上前にfurosemideと一緒に使うとintravascular spaceの血液量を保ち相乗効果があると信じられていた。肝硬変患者を対象にした論文(JASN 12 1010 2001)でfurosemide単独と差がなかったりして、この診療は今では廃れている。しかしNephrotic syndrome患者を対象にした論文(KI 55 629 2001)を読むとアルブミンとfurosemideを投与した群では利尿・ナトリウム利尿効果がfurosemide単独よりも優れていた。
 利尿効果はさておき、アルブミンによるvolume expansionの効果は疑うべくもない。臨床にいて、すくなくとも栄養失調や肝硬変で低アルブミン血症の患者の一人以上で、アルブミン静注により腎血流が乏しいことによる急性腎不全が改善するのを経験した。また低血圧で低アルブミン血症の透析患者にアルブミン静注すると血圧が安定する。
 ただ「それで患者さんは助かるの?」と言われると、栄養失調や肝硬変などの原疾患が変わらない限りは一時的な治療になってしまうだろう。むしろmoratlity benefitについては、ICUにおいてcolloid v. crystalloidについて散々議論されたように、「colloidのほうが血管内にとどまるからよい」という話は話でしかない。
 急性間質性腎炎についても、アレルギー反応が全身に回っているような症例(発疹とか低血圧とかを伴うanaphylacticな症例)については、ステロイドが著好するのを経験した。しかしエビデンスはと言われると、スタッフも「10数人のNafcillin-induced AINでステロイドを投与群と非投与群を比べた小さなsingle center study(実際はmethicillin、Am J Med 65 756 1978)が昔あったくらいだ…ちゃんとしたRCTをしないのは腎臓内科医の怠慢だ」という。

2012/02/04

Teleological

 英単語を、一度覚えても使わないうちに忘れてしまい、思い出せずにいたら誰かが使って再び思いだすことがある。その一つがteleological(目的論的な)だ。τέλος(telos:終わり、目的)から派生した言葉だ。

 たとえば腎臓にはCaSR(カルシウム感知受容体)があって、高カルシウム血症でそれらが活性化するとthick-ascending limbでNKCC2(Na-K-2Cl cotransporter)が動かなくなったりcollecting ductでaquaporinが引っ込んだりして尿の希釈が起こる。これを「尿管結石ができないように腎臓が高カルシウム血症に適応している」とするのがteleologicalな考え方だ。

 あるいは尿中にはurokinaseという線溶系を活性化する酵素があるが、これも「urokinaseは尿細管内が血栓で詰ってしまわないようにしている」と考えることもできる。このようにteleologicalな考えは理にかなっているので私は好きだが、証明ができないのでただのお話になってしまうのが難点だ。

NCC

 ネフロンの各部分をフェローが担当して発表する"physiology lecture series"で、私は遠位尿細管を担当することになり、さっそくBrenner(腎臓内科の最も有名な教科書)を図書館のeBookで読み始めた。基本的には組織学的な話、ナトリウムの再吸収とその制御の話、カルシウムの再吸収とその制御の話がメインになりそうだ。

 臨床的にはthiazide利尿薬の話、高カルシウム尿による尿管結石とその治療の話、Gitelman症候群の話などがメインになりそうだと思っていたら、NCC(Na-Cl cotransporter)を制御するWNK kinases(WNKはWith-No-Lysine [K]の略)の異常をきたすGordon syndrome、そこからさらに話が広がりそうだ。

 Gordon syndromeとはfamilial hyperkalemic hypertension (FHHt)とも言い、WNK遺伝子のgain-of-functionな変異によるものだ。つまりNCCが出過ぎてしまい、高血圧、高K血症、高Ca尿、代謝性アシドーシスなどちょうどGitelman症候群あるいはthiazide服用患者の正反対な病態をきたす。

 さらにここから、こないだJournal clubで紹介された論文(Nat Med 7 1304 2011)につながった。これは免疫抑制剤tacrolimusが高血圧、高K血症などGordon syndromeとよく似た副作用を起こすことから、これらは元来腎のafferent arterioleの血管収縮によるものと考えられていたが実はNCCの制御に関係しているのではないかと調べた研究だ。

 研究結果をみる限り、tacrolimusがどうやらWNK kinaseを活性化させNCCをupragulateすることが分かった。それで、いままでの「移植腎は脱水を嫌うので高血圧に利尿薬は避けよう」という思い込みに反して、実はthiazideを使うほうが理にかなっている可能性が出て来た。やがてcontrol trialが組まれるだろう。

 [2016年6月追加]同じグループがタクロリムスの高血圧機序について掘り下げた論文を発表した(JASN 2016 27 1456)。ネフロン特異的FKBP12 deletionによってタクロリムスによる血圧上昇・dipping消失が緩和されNCCリン酸化が抑制されたことと、SPAKとNCCを強制発現させたHEK細胞でタクロリムスがNCCの脱リン酸化を抑制したことから、この現象に腎(ネフロン細胞)のcalcineurinが直接関与している可能性が高まった。


NephSAP

先月は指導医がNephSAP(腎臓内科認定医試験の問題集)から私たちが診た症例に関連する問題を出してくれて知識の補足になった。たとえばHRS(肝腎症候群)の症例を診た際には、type 2 HRS(難治の腹水があって、亜急性でより軽度な腎不全をきたす)についての問題を示した。それで肝移植が唯一increased survivalと関連したエビデンスのある治療であること(TIPS、octreotide and midodrineなどは腎機能改善データはあってもsurvival benefitのデータがないこと)を学ぶことができた。Reference(Lancet 362 1819 2003)のfigure 3を読んで、いままで曖昧だった診断アプローチが明瞭になった。ほかにも、「タイ、熱、筋肉痛、無菌性髄膜炎、肝脾腫大、黄疸、低血圧、間質性肺炎、乏尿急性腎不全といえば?→Leptospirosis」のような実践的なパターン認識を勉強することもできた。