2012/10/23

Hypomagnesemia and hypokalemia

 電解質異常・酸塩基平衡は腎臓内科の専売特許ではない。こないだ総合内科の診療チームの部屋で共有する患者さんの治療方針について議論していたら、ふとホワイトボードをみると細胞とイオンチャネルの図が描いてある。聞けば、チームについている医学生が「どうして低Mg血症があると低K血症は治りにくいのか」について論文を調べて講義したのだという。

 正直この質問については「まだ良くわかっていない」という答えに安住していたので、感心して彼の見つけた論文(JASN 2007 18 2649)を読んだ。著者によれば低Mg血症は低K血症の半数以上にみられ、低Mg血症が低K血症の治療を困難にする理由は"remains unexplained"としつつもどうやらそれが遠位尿細管での尿K排泄の亢進によるらしいと主張し説明している。

 というのも、Bartter症候群の患者やHCTZ服用の患者にMgを補うと尿K排泄が減り、健常な人にMgを静注するとに尿K排泄が減り、Gitelman症候群の患者にMgを静注するとTTKGが減るからだ。遠位尿細管でのK排泄はROMK(non-flow stimulated)とmaxi-K channels(flow stimulated)が司るが、MgはROMKを通じたK排泄を抑制しているらしい。

 ROMKはチャネル(ポンプではない)なのでKは自由に出入りできる。ただmembrane potential(細胞内が陰性チャージ)による内向きK流とカリウムのgradient(細胞内にKがたくさん)による外向きK流が平衡して、通常はKが外に排泄されている。しかし細胞内にfree Mgがあると、これが内側からチャネルの孔をふさいでK排泄を抑制するのだ(Science 1994 371 243)!

 では低Mg血症のとき、尿細管細胞内のfree Mg濃度もやはり低いのだろうか。実は、これを直接証明した人はまだいない。まずMgは60%が骨、38%が細胞内、2%がplasmaなど細胞外液にある。細胞内Mg濃度は10-20mMだが、free Mg濃度は0.5-1mM。細胞内外のMgは3-4時間で100%入れ替わる(Biometals 2002 15 203)ので、おそらく低Mg血症なら細胞内 free Mgも低いだろうと著者は推測している。

 OK、では低Mg血症だが低K血症を起こさない疾患(TRPM6変異など)はどう説明する?著者は、いくらROMKの滑りが良くなっても、流れを起こすdriving forceがなければK排泄は変わらないだろうと主張し、driving forceの例に遠位尿細管へのNa delivery、アルドステロンなどを挙げている。この論文はextremely interestingだった、関連論文も読みたい。


Anemia in CKD

 今月は仕事が忙しくなくて、読む時間があるので勉強になる(それに、他のアカデミックなプロジェクトが色々進んでいる)。読むのはだいたい症例で経験した臨床的なトピックに関する論文で、今日は慢性腎不全と貧血についてのレビュー(JASN 2012 23 1631)を読んだ。

 貧血が慢性腎不全患者のほぼ全員に起こり、QOLを下げ多くの疾患のリスク因子であることは既に知られている。EPO(erythropoietin)が1950年代に発見され、1980年代にrecombinant human EPOが作られたまでは良かったが、それで話は終わらない。

 まず、ESA(erythropoiesis stimulating agent)によりHgbを上げ過ぎた群では死亡や疾患リスクが高かった(secondary analysesでは高いHgb自体ではなくEPO resistanceがリスクと示されたが)。それで、KDOQIガイドラインは"should generally be in the range of 11.0 to 12.0 g/dL"だった。

 さらに、最近のKDIGOガイドライン(KI supplement 2012 2 299)では"In general, we suggest that ESAs not be used to maintain Hb above 11.5 g/dl"とターゲットが引き下げられた。ESA開始時期も、非透析患者は"ESA therapy not be initiated with Hb concentration >10.0 g/dl"、透析患者は"ESA therapy be used to avoid having the Hb concentration fall below 9.0 g/dl when the hemoglobin is between 9.0–10.0 g/dl"という。

 さらに、ESA resistanceがあるように、慢性腎不全患者の貧血はmulti-factorialだ。uremic inhibitors of erythropoiesis(想像上だが)、赤血球の短寿命、ビタミンB12不足(透析で失われると考えられ、透析患者さんはnephrocapというビタミン剤を飲む)、それに何より鉄欠乏だ。

 鉄欠乏の原因に、鉄喪失(透析で失われる、uremic platelet dysfunctionによる出血)、鉄吸収障害、鉄利用障害(reticulo-endothelial cell iron blockade)などがある。鉄利用障害があると、ferritinが高値でiron saturationが下がる(ferritinは急性炎症でも上がるが)。

 鉄吸収・利用障害の原因は?と思っていたら2000年にhepcidinという分子が発見された。これは肝臓で作られ血中をめぐり、鉄トランスポータのferroportinを壊す。このトランスポータは十二指腸、マクロファージ、肝細胞などにみられ、hepcidinがあると鉄吸収・鉄利用ができなくなる。hepcidin/ferroportin axisに効く薬が動物実験レベルで研究中という。

 [2015年5月追加]鉄欠乏性貧血のレビューがでたのを知った(NEJM 2015 372 1832)。鉄の吸収はHIF-2αにより腸管細胞の内腔側に表出されるduodenal divalent metal transporter 1 (DMT1)を通じて細胞内に入り、ferroporinによって細胞の外にでて身体をめぐる。そのためにはferroportinを壊すhepcidinが抑制されていなければならないが、hepcidinを抑制するものには次のようなものがあるという:

 鉄が結合したtransferrinや肝内鉄量の減少
 hepcidinのinhibitorであるtransmembrane protease, serine 6 (TMPRSS6)の上昇
 hepcidinのactivatorであるbone morphologic protein 6 (BMP6)の減少
 hepcidinを抑制するerythropoietin-stimulated erythropoiesisの増加

2012/10/19

Lecture

 FACE programの第二回はプレゼンテーションについてで、hook(つかみ)の話に終始した。というのも、レクチャは(日本でもそうかもしれないが)もはや過去の遺物くらいに思われていて、まず最初に聞く人の関心や注意を引かなければ、聞いてもらえず、まして理解もしてもらえないというわけなのだ。私はレクチャは効果的な学びの機会と思っているので意外だった。
 レクチャは、ただ聞いたのではだめだが(かくいう私もつまらないと良く寝ることで有名だ…)、その場でメモを取り、分からないことは質問するか自分で調べ、忘れないように別の場所にまとめて整理して書き残し、さらに他の人に説明まですれば、かなり有益と思う。問題は、どうしたら聞き手がそこまで真剣に聞いてくれるかだ。
 それには、レクチャする人がレクチャ内容をよく知っているのみならず、それを分かりやすく説明することができ、さらに聞き手がどれだけ理解したかを大事にしていることが必要だ。Sir William Oslerは言う、"The successful teacher is no longer on a height, pumping knowledge at high pressure into passive receptacles... he is a senior student anxious to help his juniors."(BMJ 2003 326 437より)。これだ!

Klotho

 F1000というwebsiteがある。医学生物学分野で、その道のエキスパートが、読む価値ある論文についてレビューし評価するpeer-reviewだ。本社はロンドンにある。彼らが星の数ほどある論文のなかから注目すべきものをピックアップしてくれ、さらに内容とそのimplicationを短く要約してくれるので、自分ひとりでkeep upしなくてもよいというわけだ。

 エキスパートは主に米国、英国、欧州、アジアなどから選ばれているが、うちの腎臓内科にも二人のfaculty memberとひとりassociate faculty memberがいる。それで、そのひとりの先生が九月に「論文(JASN 2012 23 1641)をレビューするので手伝ってみないか?」と声をかけてくれ、その執筆・編集作業がやっと終わった。

 これは単なる論文の要約ではなく、この論文が現行の理解においてどの位置にあり、どのような新しい発見があり、どのような今後の研究方向性を示唆するかを、エキスパートの目で評価するものだ。だから、その分野について勉強する必要があり、レビューや研究論文を(ひとつはCurr Opin Nephrol Hypertens 2012 21 362)をいくつか読んだ。

 論文はKlothoについて。Klothoは当時日本の神経研究所におられた(現在はUT Southwestern)黒尾誠先生が抗老化と抗動脈石灰化の遺伝子として発表(Nature 1997 390 45)。主に腎遠位尿細管で産生され、腎ではFGF23と一緒に近位尿細管のリン再吸収トランスポータ(NPT2a、2c)を制御してリン利尿をおこす。その仕組みは完全には証明されていないが、Klothoの細胞外部分が切り取られて流れ、近位尿細管に届くとして矛盾しない。

 Klothoを初めて知った時は「腎臓ってerythropoietin、1,25-OH vitamin D、reninとかいろいろ分泌するけど、老化にも関与しているなんてすごい!」と思った。しかしこの論文では、腎(遠位尿細管)のKlothoを選択的にブロックしてもマウスは異常な老化をしなかった。ブロック具合が不十分だったためか、身体の他の部分からでるKlothoが抗老化作用を補っているためかは分からない。


2012/10/18

IVIG

 先日、変わったコンサルトを受けた。「AIDP(ギラン・バレー症候群)の患者さんにIVIGか血漿交換で治療したいが、慢性腎不全があるのでIVIGによる腎障害が心配だ…かといって血漿交換もカテーテル手技にともなう合併症リスクがあるし…どうしましょう?」という。

 IVIGによる腎障害は正直知らなかった。どうやら安定剤に用いられていたsucroseによる高浸透圧性の尿細管障害が主な機序らしい。抗体による炎症なども関係しているが、安定剤をglycinに変えてから腎障害の頻度は減った。

 二糖類のショ糖は、消化管で単糖類に分解されてから血中に入るのが常で、静注で二糖類のまま入ると、生体では分解できないらしい。それで、血中から糸球体で濾過され、尿細管で取りこまれ長期間残り、浸透圧をあげるので水を吸い尿細管細胞が膨満する。

 IVIGで他に知っておくべきは低Na血症だ。これは経験したことがある。大量のたんぱく質による偽性低Na血症もあるが、IVIGがほぼNa-freeなことと、高浸透圧なこと(水を吸う)による真性の低Na血症もある。

茶と鉄

 腎臓内科外来では慢性腎不全を主に診るので緊急性はまずないのであるが、ときに腎臓以外の緊急疾患に対応することがある。昨年はHgb 6g/dlと言われて、診察すると下血と低血圧で即入院となった。今年は、Hgb 5.8g/dlというから診察すると、こちらは慢性の経過で、重度の鉄欠乏性貧血だった例がある。

 さてこの症例、鉄欠乏性貧血と聞いてボスがまず患者さんにした質問が「お茶は好き?」だった。お茶?こんな時にシュールな…と思って聞いていると、タンニンが食事中の鉄と結合して腸管での吸収を阻害するそうだ。彼は茶による重度の慢性鉄欠乏を少なくとも2例は診たことがあるという(いずれも、茶をやめたら直った)。

 このボスの私が尊敬しているところは、裏付けとなる論文を紹介してくれる(か、彼の経験に基づく意見なら正直にそういってくれる)ところだ。それで、後日ふたつの論文が送られてきた。ひとつは南アフリカの論文(Gut 1975 16 193)で、19世紀に英領アジア(主にインド)から移住してきた人達を対象にした実験だ。彼らはしばしば鉄欠乏であったためという。

 放射性Feで標識した鉄をさまざまな食べ物に混ぜ、水、茶、ミルクティーなどと一緒に摂取してもらい鉄吸収の程度を調べたところ、パン・米・ポテトなどと茶の組み合わせでは鉄吸収が落ちた(ミルクティーでも同じ)。ウサギの血液から抽出したヘム鉄は、生では茶により吸収が落ち、加熱したら吸収は変わらなかった。

 もう一つはネスレの協力で行われたスイスとアメリカの研究グループによる論文(British J Nutrition 1999 81 289)だ。1999年までには、茶のみならずフェノール基の豊富な飲料はいずれも鉄吸収を阻害することが分かっていた。それで、茶、ココア(ネスレだからミロかな)、ハーブティーなどの鉄吸収の程度を調べたら、茶(black tea)が最もpotentだった。




 [2013年3月追加]茶と元素の関係でもう一つ。NEJMのimages in clinical medicine(NEJM 2013 368 1140)に、茶の過剰摂取による骨格のフッ化(skeletal fluorosis)が載った。フッ素は飲み水だけでなく茶にも微量含まれている。だからこの例のように過剰に摂取(ティーバッグ100-150個で淹れた一瓶の茶を毎日飲む)すると、体内にフッ素がたまるそうだ。

2012/10/15

Glycocalyx

 糸球体で血液をろ過する仕組み、という基本的な腎の生理学トピックですら決着がついていないのが腎臓内科の興味深いところだ。一般的には「基底膜が分子量サイズと陰性電荷によってタンパク質の透過をブロックしている」と考えられている。しかし、長らく"retrieval hypothesis(アルブミンは完全に基底膜を透過し尿細管で再吸収されるとする)"と呼ばれる仮説が唱えられていた。

 "retrieval hypothesis"は否定されたが、現在でも基底膜のみならず、血管内皮細胞、そこにあいたfenestration(窓)、基底膜を作るmesangial cell、それに足細胞とそこから伸びた足突起、など様々な要素が血液と尿のinterfaceで物質交換に関わっていると考えられている。現在注目されている一つは、内皮細胞を内側からコートするglycocalyxとESL(endothelial surface layer)だ。

 レビュー(Curr Opin Nephrol Hypertens 2012 21 258)によれば、GlycocalyxやESLを染色する技術のおかげで、それらを除いて蛋白尿が出たという研究結果がどんどん出るようになった。最近のJASNにも出た(JASN 2012 23 1339)。足細胞の異常が報告されてきた糖尿病腎症だが、内皮細胞の異常もあることが分かってきた。内皮細胞・メザンジウム・足細胞のそれぞれが大事ということか。

2012/10/11

起死回生

 こんな風になりたいな、と思うスタッフの言葉があった。Renal Grand Roundでのこと。テーマはMARS(Molecular Absorbent Recirculating System、俗に言う"肝臓透析"の一つ)。テクノロジーについて解説した前編と代わり、後編は質の低い臨床データと結論のないメタアナリシスをさんざん見せられ、しかもみな欧州のスタディ(米国では薬物中毒にのみ適用)だ。

 演者の声も暗く単調だし、みんな退屈した。さらに「こんなデータもないものを実験的に使うんじゃない」「ECMOと一緒だ、2~3の生存例があるだけで、それが有効性の証拠になり、以後効いているか効いていないか分からないのに使われ続けている」と不満を口にする人も。私も「今日は収穫なかったな、うたた寝すればよかった」と思っていた。

 すると、一人のスタッフが「Amanita(テングタケの一種)の治療にはMARSの他にもあるよね、Milk Thistle(マリアアザミ)の種から抽出した、あれなんだっけ?」と発言した。演者も「ありますね、えっとあれは…」と名前を思い出そうとした。先生によればこの薬はキノコ毒素(amatoxin)による肝障害を予防する効果があるという。あとで調べるとSibilininと分かった。

 キノコ摂取から24時間以内までOK。米国では治験を行っているPI(primary investigator)に電話するとまるでマジックのように(FEDEXよりも速く)届けてくれるらしい。そこで少し笑いが起き、さらに別の先生が「tubing systemでもあるのかな?」と冗談をいい、みんな大笑いしてお開きとなった。私も、会の内容がイマイチで雰囲気が悪くても、さりげなく学びを提供し、笑いを取りたいものだ。


2012/10/10

野菜や果物を摂ろう

 今週のJournal Clubは、重曹より野菜や果物を摂ろうという、一風変わったトピックだった(KI 2012 81 86)。同じ号のエディトリアル(KI 2012 81 7)の題名も「CKD(慢性腎不全)の進行を止める鍵は薬局ではなく市場にあるかもしれない」と刺激的だ。どういうことか。

 重曹はCKDの末期で透析を遅らせるために用いられる(有効性を示したスタディはJASN 2009 20 2075)が、CKDの早期であっても病気の進行を抑えるというデータもある(KI 2010 78 303)。アシドーシスが腎不全を進行させる機序の一つは、アンモニアがC3のconformational changeを起こすことによる補体経路の活性化だ(アンモニアがC3分子内のthioester bondを解くらしい)。

 重曹はアシドーシスを改善するが、ナトリウムも摂取するので体液貯留や血圧上昇の心配がある。そこで、重曹の代わりに食事でAlkaliを摂ろう、というわけだ。ここで、アルカリ食品という意味を説明しなければならない(オレンジジュースがアルカリと言われても混乱するでしょう?)。

 酸の電離式をおぼえているだろうか(HA⇔H+ + A-)。アルカリ食品とは、このA-(具体的には有機酸のlactateやacetate)を含む食事のことだ。これらは細胞内でTCAサイクルに入る際にH+を食う。このH+は、水と二酸化炭素から来る(H2O + CO2 ⇔ H+ + HCO3-)ので、結果的にHCO3-が生まれる。だからアルカリ食品なのだ。

 逆に酸性食品とは、基本的に肉のことだ。肉、タンパク質にはtitratable acid(滴定酸、sulfateなど)が多く、腎臓にとってacid loadになる。各食品のミネラル元素(Na、K、Ca、Mg、Cl、PO4、SO4)、タンパク質の比率、それに腸管からの吸収率を勘案して、potential renal acid loadを算出したデータ(J Am Diet Assoc 1995 95 791)によると、アルカリ性食品(野菜・果物・ワイン)のなかではレーズンとほうれん草が飛びぬけてアルカリだった。

 Alkali-rich dietは、重曹にくらべて優れているのか?このスタディはrenal acid loadを50%下げる等価のアルカリ食品と重曹をCKD stage 1、2の患者群それぞれに30日摂取してもらい、尿中の腎障害マーカーとされる分子(N-acetyl-beta-D-glucosaminidaseなど)を測定した。結果はCKD stage 1ではどちらも効果なし、Stage 2では両者ほぼ同効果だった。

 研究グループは、食品のほうがカリウムも多いし血圧低下効果もあるから、重曹よりも食品がいいかもしれないと言う。野菜や果物は、腎臓のみならず多くの面でおそらくヘルシーなはず(常識的にもそう)だが、このように科学的に示そうするのも大事かなとは思う。

 [2013年3月追加]CJASNにStage 4 hypertensive CKD患者を対象にした同様のスタディがでて、TCO2(HCO3のこと)は野菜より錠剤のほうが上がったが、腎障害の尿マーカーの改善は大差なかった(CJASN 2013 8 371)。野菜と果実にはKが多く含まれるが、血清Kにも差はなかった(アルドステロンが働いたせいか)。

 [2013年4月追加]動物モデルの論文。7/8腎摘ラットでNaHCO3投与が生理食塩水投与に比べてアンモニア産生を抑えC3活性を抑えた(JCI 1985 76 667)。5/6腎摘ラットにcalcium citrateとcaptoprilを投与し組織学的に傷害が抑えられた(KI 2004 65 1224)。2/3腎摘ラットで腎組織のH+量をmicrodialysisで測るとGFR低下に相関していた(KI 2009 75 929)。2/3腎摘ラットでH+貯留に相関したendothelin-1とaldosteroneをアルカリ投与が緩和した(KI 2010 78 1128)。