PHP関連疾患 後編

（前回からの続き）

3.　ゲノム・インプリンティング

　「DNAメチル化」や「エピ・ジネティクス」のほうが馴染みがある言葉かもしれない。要は、同じDNA配列でも、メチル化などの修飾の違いによって転写の向きやスプライシング・パターンが異なるということだ。

　GNAS遺伝子は、その上流に母方由来か父方由来かによって異なるメチル化を受けたプロモーター領域（differently methylated region、DMR）がある。

上段が母方、下段が父方、+++がDMR
（前掲J Mol Endocrinolより）

　そのため、ふたつのアレルからはそれぞれ異なる転写産物が得られる。

左段が父方、右段が母方
（前掲J Mol Endocrinolより）

　じつはGNAS遺伝子は、インプリンティングを受けた遺伝子の代表例として、その道では有名である（Genes 2020 11 355、もちろん筆者は知らなかったが！）。

　

4.　組織特異的なインプリンティング

　さらにGNAS遺伝子は、近位尿細管（・甲状腺・副甲状腺・卵巣など）では母方アレルしか転写されないという特徴がある。詳細は未解明であるが、こうした組織では、父方アレルの転写を抑制する因子（下図のR、repressor）があると考えられている。

左段が近位尿細管
（Endocrinology 2004 145 5459より）

　抑制因子は父方アレルのプロモーター領域に結合すると考えられ、こうした組織では（メチル化によってRの結合を受けない）母方アレルからしかGsα蛋白を作れない。

　したがって、母方アレルのGNAS遺伝子に異常があると、こうした組織ではGsα蛋白がまったく作れない（PTH抵抗性＋）。骨などでも、父方アレルからの半分しか作れない（AHO徴候＋）。これが、PHPIa型である。

（上述論文の図を元に作成）

　母方アレルのGNAS遺伝子プロモーターに異常があると、メチル化がないため近位尿細管では父方だけでなく母方アレルにも抑制因子が結合してしまう（PTH抵抗性＋）。しかし、抑制因子のない骨などには関係ない（AHO徴候ー）。これが、PHPIb型である。

（上述論文より）

　父方アレルのGNAS遺伝子に異常があっても、そもそも腎には影響しない（PTH抵抗性ー）。しかし、骨などでは母方アレルのみが半分しかGsα蛋白を作れない。もうお分かりだろうが、これがPPHPである。

（上述論文をもとに作成）

5.　感想

　2020年のノーベル化学賞が遺伝子編集技術CRISPR/Cas9に（順当に）贈られ、エピ・ジネティクス分野も解明と応用が進む（全ゲノムのメチル化情報を調べるwhole genome bisulfite sequencing、WGBSはすでに実用化）。こうした話は、いずれ臨床にも関係してくるだろう。

　また、遺伝疾患といえば新生児や小児患者が対象と思いがちであるが、成人患者で、しかも内科疾患との関連が報告された例もある（60代PPHP患者の、動脈石灰化をともなう急性心筋梗塞；心臓 2007 39 918）。

　やはり、診察は手先・足先までしたいものである。

（ノーベル財団ウェブサイトより）

PHP関連疾患 前編

　「腎臓内科医たるもの、全身を診るべし！」とよく言われる。実際にはそんな大層な心がけではなく、「（診断がつかないので）何かヒントはないか・・？」と診察している筆者であるが、診察から得られる情報は多い。

　なかでも手先・足先は、橈骨動脈の拍動左右差から鎖骨下動脈狭窄が見つかったり、病歴で疑えなかったコレステロール結晶塞栓が見つかったりするので、忙しくても外せない（こちらも参照）。

　しかし、せっかく見つけても診断を知らないと素通りしてしまう。たとえば、中足骨や中手骨の短縮を見つけても、偽性副甲状腺機能低下症（pseudohypoparathyroidism、PHP）関連疾患を知らなければ疑えない。

　そこで今回、自戒も込めてPHP関連疾患を簡単に紹介する。なお詳細はレビュー（日内会誌 2002 91 197）や国際コンセンサス・ステートメント（Nat Rev Endocrinol 2018 14 476）も参照されたい。

　

1.　PTH抵抗性とAHO徴候

　PTH抵抗性とは、PTHが分泌されているのにPTHの標的細胞が働かないことを言う。そのため血中カルシウム濃度は（骨吸収の低下、VitD活性化障害による吸収低下）などにより低下し、血中リン濃度は（尿中排泄の低下などで）上昇する。

　いっぽう、AHO（Albright's Hereditary Osteodystrophy）は、骨格・外見（中足骨・中手骨短縮、低身長、ずんぐりした体型（stocky build）、丸顔、異所性骨化、肥満など）の身体的な特徴を示す言葉である。「AHO徴候」ともいわれる。

　これらの2つの有無によって、PHPと名のつく5疾患は以下のように分類できる。

　PTH抵抗性とAHO徴候のどちらもあるのは、PHPIa型・PHPIc型。PTH抵抗性はあるがAHO徴候がないのは、PHPIb型・II型。そして、PTH抵抗性がないがAHO徴候のあるものに、PPHP（pseudo-pseudohypoparathyroidism、偽性偽性副甲状腺機能低下症）がある。

　注：指の短縮は2q37欠失症候群（AHO-like syndromeとも）、Turner症候群、TRPS1・HOXD13・PTHLH遺伝子異常などさまざまな疾患でみられる。また皮下骨化はACVR1・FGF23・GALNT3遺伝子異常などだけでなく、外傷や尋常性ざ瘡などでも見られる。

2.　PTH-PTHrPシグナリング

　PTH（PTHrP）は、尿細管細胞であれ骨芽細胞であれ、G蛋白共役受容体ファミリーBに属する受容体PTH1Rに結合し、G蛋白を介して作用する（下図はJ Mol Endocrinol 2017 58 R203より）。

　なかでも中心的な役割を果たしている（というか、もっともよく調べられている）のが、G蛋白のアルファサブユニットの一つ、Gsαである。PTH刺激をうけたGsα蛋白はアデニルシクラーゼを活性化し細胞内のcAMPを増やす。

　すると、cAMPがホスホキナーゼA（PKA）のRサブユニットに結合し、酵素活性を持つCサブユニットを解放する。それにより、各種反応がはじまり遺伝子転写・発現といった標的細胞の作用が起きる（図はNat Rev Endocrinol 2018 14 476）。

　PTH抵抗性は、このシグナルが伝わらないために起きると考えられている。すなわち、IaはGsα蛋白をコードするGNAS遺伝子の異常、Ib型はGNAS遺伝子プロモーター領域の異常、Ic型はIa型とおなじ表現型だがGNAS遺伝子異常のないもの（未同定）、II型はcAMP産生よりも下流の遺伝子異常（未同定）である。

　

　では、PTA抵抗性のないPPHPはどうかというと、なんとこちらもGNAS遺伝子異常なのである。どういうことか？それを知るには、下記の「ゲノム・インプリンティング」という概念を知らなければならない。

　つづく。

　

　

　

（EMPEROR Reducedと）DAPA-CKDスタディ

　2019年4月にCREDENCE（こちらも参照）により「糖尿病のある」CKD患者に示されたSGLT2阻害薬の腎保護作用。しかし、当時から同薬は「糖尿病のない」CKDに対しても有効であろうと推察されていた。

　そしてついに、EMPEROR Reduced（doi:10.1056/NEJMoa2022190）、DAPA-CKD（doi:10.1056/NEJMoa2024816）スタディが発表されたので、順を追って説明したい。

1.　EMPEROR-Reducedスタディ

　EMPEROR-Reducedは、EFの低下した心不全（HFrEF）患者を対象にエンパグリフロジン（以下、エンパ）の有効性を調べた日本を含む他国籍RCTだ。ダパグリフロジン（以下、ダパ）の有効性を示した前年のDAPA-HF（NEJM 2019 381 1995）よりも左室収縮能が低い患者を対象にしたことを強調した命名である（平均EF 27％、NT-proBNPは1900pg/ml）。

　両群あわせて3730人の患者が「その国の標準的な」心不全治療を受け、介入群にはエンパ（10mg/d）、対照群にはプラセボが投与された。利尿薬がどのように使われたかは不明だが（ARNIとMRAのみ記載がある）、参考までに日本の心不全ガイドラインに挙げられた利尿薬の推奨用量を以下に載せる。

急性･慢性心不全診療ガイドライン
（2017年改訂版）

　その結果、プライマリ・アウトカムの心血管系死亡と（初回）心不全入院で有意差がみられた（介入群15.8/100人・年、対照群21.0/100人・年、p<0.001）。DAPA-HFと同様、糖尿病の有無に関わらず有効性が示された（糖尿病患者・非糖尿病患者のハザード比は0.72・0.78）。

　それだけでなく、セカンダリ・アウトカムの一つ、eGFRの低下率を調べると、有意差がみられた（介入群-0.55ml/min/1.73m2/年、対照群-2.28ml/min/1.73m2/年、p<0.001）。そして、図にあるように、RAA系阻害薬に見られるような「eGFRが開始直後下がって維持される」パターンも示された。

（赤太線は筆者）

　ただし、本スタディは次に挙げるCKD-DAPAと違い、心不全患者を対象にしたものである。よって、患者の平均eGFRは約61ml/min/1.73m2（約半数が60未満だが、20未満は除外）で、蛋白尿などのデータはなかった（除外基準にも含まれてはいない）。

　なお、SGLT2阻害薬は原理的には低血糖を起こしにくいはずであるが、血糖70mg/dl未満で誰かの助けを必要とした低血糖イベントは、非糖尿病患者の介入群で7件（0.7％）報告があった。ただし、対照群でも6件（0.6％）報告されていた。

2.　DAPA-CKD

　DAPA-CKDは、DAPA-HFで（糖尿病の有無に関わらず）心不全患者に対する有効性が確認されたダパ10mg/dを、（これまた糖尿病の有無に関わらず）CKD患者に対して用い、腎保護作用がみられるかを確かめたものだ。腎臓内科としては、EMPEROR Reducedよりもこちらのほうが重要であり、詳しめに解説したい。

■対象患者は？

　日本を含む21カ国386施設で、eGFRが25-75ml/min/1.73m2で尿Alb/Cr比が0.2-5.0の成人CKD患者（4週以上ACEI/ARBを内服している）をリクルート。除外基準にADPKD・ARPKD・ANCA関連腎炎・ループス腎炎・NYHA4度の心不全、12週以内の心血管系イベント/治療などが含まれた。

　その結果、両群あわせて4304人があつまった。平均年齢は約61歳、男性約2/3、アジア系約1/3。平均eGFRは約43ml/min/1.73m2（60以上が約10％、45-60が約30％、30-45が約40％、25-30が約15％）、平均尿Alb/Cr比は約0.9（約半数が1.0以上）だった。

　糖尿病かどうかは問わなかった（ただし1型糖尿病は除外された）が、2型糖尿病患者は全体の約2/3を占めた。平均血圧は約130/70台mmHg、ACEI/ARBに加えて約4割が利尿薬を内服し、カリウム値は平均4.6mEq/lであった。

■アウトカムは？

　プライマリ・アウトカムは、①eGFR低下（50％以上の低下が28日以上あけた再検でも持続）、②末期腎不全（28日以上の維持透析依存、腎移植、またはeGFR15％未満が28日以上あけた再検でも持続）、③腎・心血管系による死亡、のいずれかが最初に起きるまでの時間。

　セカンダリ・アウトカムは、以下の3つ。A：上記①-③（③は、腎による死亡のみ）すべてを複合した時間（①のあと②になって③になる患者もいるので）、B：心血管系アウトカム（心血管系による死亡、心不全入院）すべてを複合した時間、C：総死亡だった。

　また、安全性については、一般的な副作用のみならず、体液貯留・低血糖・骨折・足切断・ケトアシドーシス・フルニエ壊疽などSGLT2阻害薬との関連が懸念されるものも特に調べられた（フルニエ壊疽は、全例を内部安全調査グループが検証した）。

■結果は？

　まず、結果が明らかすぎて、早期中止になった。

　平均2.4年の観察期間で、プライマリ・アウトカムに挙げたイベント①～③が対照群の14％にみられたのに対し、介入群では9％。ハザード比は0.61（信頼区間0.51-0.72）、p<0.001、NNT（1人をイベントから救うために何人の患者に薬を飲ませればよいか）は19だった（信頼区間15-27）。

　①②③の内訳は下記（*をつけた項目はハザード比の信頼区間が1未満、+をつけた項目は1をまたいだ）。

　　　　　　    介入群  対照群

eGFR低下* 　　  5.2％　9.3％

末期腎不全*　　5.1％　 7.5％

腎関連死亡　   <0.1％   0.3％　

心血管系死亡+ 　3.0％    3.7％

　

　eGFRの低下傾向をグラフにすると、やはり「最初さがって維持される（低下率が緩徐になる）」傾向がみられた。

表3を元に作成
（青：介入群、赤：対照群）

　また、セカンダリ・アウトカムも、下に示したようにA・B・Cのいずれも介入群で有意に低かった。

　　ハザード比（信頼区間）　

A　　　0.56（0.45-0.68）

B　　　0.71（0.55-0.92）

C　　　0.69（0.52-0.88）

■サブ解析は？

　プライマリ・アウトカムのハザード比は糖尿病の有無にかかわらず低かった（糖尿病群で0.64、非糖尿病群で0.50；信頼区間はそれぞれ0.52-0.79、0.35-0.72）。また、eGFRでも差はなく（45ml/min/1.73m2以上で0.63、以上で0.49；信頼区間はそれぞれ0.51-0.78、0.34-0.69）、蛋白尿の多寡でも差はなかった（尿Alb/Cr比1以下で0.54、1以上で0.62；信頼区間はそれぞれ0.37-077、0.50-0.76）。

　年齢（65歳以下・以上）・性別・血圧（収縮期血圧130mmHg以下・以上）などでも有意差はなかったが、地域では唯一「アジア」がハザード比の有意差がギリギリ（0.70、信頼区間0.48-1.0）であった。ただ、人種の「アジア系」は、それほどではなかった（0.66、信頼区間0.46-0.93）。

■安全性は？

　

　有害事象による内服中止、重度有害事象、上述のSGLT2阻害薬で懸念される有害事象の発生率は以下の通りであった。とくに懸念されたフルニエ壊疽は、介入群では0件で、むしろ対照群で1件みられた。

　　　　　　　　  介入群　対照群　

内服中止　　      　 5.5％  　5.7％

重度有害事象　　29.5％　  33.9％

足切断　　　　　　1.6％　　1.8％

DKA（確定+疑い） 0.0％　　<0.1％

骨折　　　　　　　4％　　　3.2％

腎関連有害事象　　7.2％　　8.7％

重度の低血糖　　　0.7％　　1.3％

体液欠乏　　　　　5.9％　　4.2％

3.　感想

　冒頭にも触れたように、SGLT2阻害薬は以前から「糖尿病の有無に関わらず心不全・CKD患者で有益であろう」と憶測されていたので、これらのスタディ結果は納得といえる。

　米国FDAは、DAPA-HF発表から約半年後の今年5月にダパを心不全に認可している（こちらも参照）。エンパが心不全に、ダパがCKDに認可されるのは時間の問題だろう。その後、日本をふくむ各国でも使用は広がると思われる。

　個人的には、2013年に「こんな薬があるのか！」と驚いてから（こちらも参照）、糖尿病→糖尿病のあるCKD→心不全→CKDと適応がひろがっていくのを同時代に見られていることをエキサイティングに感じる。

　・・というのも、そうではなかったかもしれないからである。

　SGLT2阻害薬は19世紀フランスでリンゴの樹皮から抽出された（Annales Academie Science 1835 15 178）フロリジンを祖にもち、〇〇フロジンと呼ばれるのもそのためである。

　しかし、尿糖を起こすことはすぐにわかったが、SGLT阻害作用が示されるまで100年以上かかった（Am J Physiol 1973 224 552）。この発見がなかったら、T-1095（日本の製薬会社がつくったプロトタイプ）などの試行錯誤を経て現在に至ることはなかっただろう。

　今後も、こうした「科学的な本草学」ともいうべき方法で（できれば自分とその患者が生きているあいだに）サクセス・ストーリーがたくさん起きるといいなと思う。

　

　

速報 The 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease

　腎臓内科医にとって重要な診療指針の1つであるKDIGOの新しいガイドラインが発表された. CKDと糖尿病の関係はこれまでも, そしてこれからもきっと続いていくだろう.

　ガイドラインは5つのチャプター, 3つのポイント（エビデンスはないが概念的に重要）,  12個の推奨（エビデンスあり）より構成されており, 昨今話題のSGLT2阻害薬の使用についても当然に言及されている. 

　下記, 一部抜粋 

　CKDとDMが認められる患者さんへ集学的治療を行う理由は, CKDの悪化の進展の抑制と心血管イベントの抑制のためである.

　集学的治療とは具体的には下記である.

　・全例：血糖管理, 血圧管理, 脂質異常症への対応, 運動, 栄養, 禁煙

　・大部分の患者：SGLT2阻害薬, RAS阻害薬

　・ごく一部の患者：抗血小板薬

　ではさらに一部を細かくみてみる. 

　RAS阻害薬は, DM＋高血圧＋アルブミン尿が認められる場合は可能な限り最大量を投与する. 特に初回投与後2-4週間後に血清K値とCr値を確認しCr上昇とK値の変動がないか確認する. また, アルブミン尿のみでも投与を検討して良い. しかし, 高血圧もアルブミン尿もなければ投与の意味合いは薄いだろう. RAS阻害薬の開始量, 調整すべき点が具体的に記載された表があり参考にする（下記参照）.

　血糖管理に関しては, HbA1cは年2回ないし血糖管理が悪い時はその都度行う. 目標値は<6.5-8.0%で個別化して対応する. HbA1cは腎機能障害の進行と共に正確性が低下する為, 注意する. よって腎機能が高度低下した症例ではHbA1cの代わりにCGMを行うことが血糖コントロールに有効となりうる.

　食事運動に関しては, タンパク摂取は0.8g/日, 透析始まれば1.0-1.2g/kgである. 塩分はNaClで5g<日. 中等度の運動を≧150分/週行う.

　具体的な治療に関しては, 食事運動で体重を落とすことに加えて, 2型糖尿尿の場合は薬剤ではメトフォルミン, SGLT2阻害薬が第1選択である. どちらの薬を最初に投与するかは決まっていないが, メトフォルミンが多いようだ. さらに, メトフォルミン単剤で治療が達成されてもSGLT2阻害薬の投与の余地を検討しても良いようだ. 

　なお上記2剤の使用に関してだが, メトフォルミンの投与はeGFR<45で減量, eGFR<30または透析開始では中止であり, SGLT2阻害薬はeGFR<30では開始せず, 透析開始で中止となっている. 

　その次の薬剤は患者の好み, 合併症, eGFR, 費用までを考慮するがGLP1受容体作動薬が好まれるようである（ここでのeGFR cut offは30であるが, SGLT2阻害薬に関しては, DAPA-CKDの結果を受けて引き下げられる可能性もある.）. 他の薬剤の組み合わせについても図がガイドラインの中に記載されている.

　これだけでもまだ抜粋である. 情報量がとても多い. 

　個人的な意見としては, 今回の改定は本文を読まなくてもかなり理解が進むよう図が多様されている点と, 具体性を重視した記載をされている点が素晴らしいと思った. 例えば, RAS阻害薬という括りだけでなく具体的なACEI阻害薬の中での薬剤別の使い方まで詳細に記載されているのが印象的であった. どこから読んでも勉強になるようなガイドラインだなと思うので皆様も是非一読をされると良いだろう.

図：ARB/ ACEIの薬剤別の投与量と注意点（日本の保険用量との差異に注意）