速報 KDIGO 2020 GNガイドライン案

　KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）と聞けば、腎臓内科医師は必ず振り返る。代表的な腎臓疾患に対するその時点でのエビデンスを集約したガイドラインを作ってくれるからだ。

　様々な分野に対するガイドラインがあり、世界中の多くのガイドラインも参考にしている由緒正しいものである。しかしながら、トピック毎にアップデートの速度は様々だ。

　そんななか、ついに満を持してKDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE ON GLOMERULAR DISEASESのpublic review draftが公開された！

　実にKDIGO2012から8年越しの改訂である（もちろん抜粋であり、あくまでもdraftである点には注意が必要である）。項目としては以下があり、どれも魅力がいっぱいである。
　

1. 糸球体疾患の全体のマネジメント
2. IgA腎症/IgA血管炎
3. 膜性腎症
4. 小児のネフローゼ症候群
5. 成人の微小変化群
6. 成人の巣状糸球体硬化症
7. 感染関連糸球体腎炎
8. MPGN関連の免疫グロブリンや補体関連腎症
9. ANCA関連血管炎
10. ループス腎炎
11. 抗GBM抗体糸球体腎炎

　特に注目すべきは、どんな点だろうか？一部を紹介すると：

・膜性腎症とMPGN関連のところは、治療のスタイルが変わるだろう。

・ステロイドを用いた免疫抑制療法に対するスタンスが、この8年でだいぶ変化したと感じるだろう。

・IgA腎症に対する扁桃摘出術の記載が変更されたことにも、気づくだろう。

　筆者たちも、これからしっかり目を通したい。なお、まだpublic review draftであるから、上記KDIGOサイトからは（各章についてと、全体についての）コメントやフィードバックを6月30日まで提出できるようになっている。

　

僕たちのMGRS 4/6 （病理）

　前回の投稿から期間が空いてしまったが、今回はそれぞれの病理像について話していこうと思う。前回は分類について話したので再度参考にしていただきたい。

　まず、病理で大事なことは

MGRSの病理はパラプロテイン関連腎症の病理である

　という概念を認識しておく必要がある。つまり、パラプロテイン関連腎症の病理の復習ということになる。これに関しては順次詳細部分は各論をUPしていきたいと思う。

　そもそもパラプロテインとはクローン性のB細胞や形質細胞から産生された

• 単クローン性免疫グロブリン
• 不完全な単クローン性免疫グロブリン（軽鎖のみ、重鎖のみ(まれ)、免疫グロブリンの断片など）

　である。

　MGRSの分類で前述したように

1. クローン性免疫グロブリンが沈着をするか否か。
2. 沈着する場合にはOrganized(まとまって)かNon-organizedなのか。

　を考える。

　Organizedに沈着する場合に、細線維状構造に沈着するのをfibrillar deposit、微小管構造で沈着するのをmicrotubular deposit、結晶状に沈着するのをcrystal depositとわけている（下表参照）。

分類

　最初に、全体像を把握するために全体の病理像をまとめた表を提示する。時間がない方はコレを見てもらうだけでもいいかもしれない。

　また、全体像の病理の図も示す。病理の像に関しても時間がなければコレを見ていただくだけでいいかもしれない。

Nature review nephro 2018

　では、各論にうつろうと思う。まず、Organized depositの疾患から考えてみる。Organized depositの中で、fibrillar deposit、microtubular deposit、crystal depositの電顕所見は下図のようになる。沈着物によって大きさが違うことがわかっていただけると思う。

Up to date　「MGRSの診断と治療｣より、Samih H Nasr, MDの提供
A：fibrillar deposit、B：tubular deposit、C：crystal deposit

　そして、その沈着物によって疾患が分類される。

• Fibrillar deposit：　Amyloidosis(AL,AH)・fibrillary GN
• Microtubular deposit：　Cryoglobulinemia・イムノタクトイド腎症
• Crystal deposit：　LCPT・CSH・クリスタログロブリン腎症

　ここからは、それぞれの病理像を簡単に解説をしていく。

■Organized depositに関しては

・ALアミロイドーシスはCongo red染色陽性で、

Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e43-e45より引用

　光顕でメサンギウムへの沈着によりメサンギウム肥厚、血管病変を認める。

メサンギウム領域や血管などにアミロイド沈着を認めている。
Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e43-e45より引用

　免疫蛍光染色ではλ＞κが優位

免疫蛍光染色でκ陰性、λ陽性
Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e43-e45より引用

　電顕では8-10mmの分岐のない針状細線維の沈着
　沈着部位は糸球体、血管、尿細管すべて

メサンギウム領域や血管にアミロイド沈着を認める。直径10-12mm程度
Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e43-e45より引用

上図沈着の拡大(10-12mm)
Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e43-e45より引用

・Fibrillary　GNはCongo red染色陰性で、光顕では様々なパターン(メサンギウム増殖性、膜性増殖性、膜性GN)

細胞性半月体を伴っている。
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e27-e28より引用

中等度のメサンギウム領域の拡張、一部基底膜の二重化
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e27-e28より引用

　免疫蛍光染色ではIgGが優位に沈着(IgG4が多い)、κ>λが優位

IgGが優位に沈着
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e27-e28より引用

　電顕では12-22mmの分岐のない針状細線維の沈着

メサンギウム領域や基底膜領域に細線維の沈着
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e27-e28より引用

12-22nmの細線維の沈着を認める。
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e27-e28より引用

・Immunotactoid GNは、Congo red染色陰性で、光顕では様々なパターン(メサンギウム増殖性、膜性増殖性、膜性のGN)

銀染色で、糸球体基底膜の分裂とメサンギウム基質の増加を伴う、膜性増殖性パターン
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e29-e30より引用

　免疫蛍光染色ではIgGかIgM優位に沈着(IgGではIgG1が多い)、κ>λが優位

IgG染色、メサンギウム領域や毛細血管係蹄に陽性
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e29-e30より引用

　電顕では、30-50mmの数本まとまった微細管状の沈着

直径35nm程度の沈着が認められる。
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e29-e30より引用

・CryoglobulonemiaはCongo red染色陰性で、光顕では膜性増殖性GNパターン、巣状硬化病変

PAS染色、膜性増殖性腎炎像、係蹄壁に濃いPAS陽性所見
Am J Kidney Dis. 2016;67(2):e5-e7より引用

　免疫蛍光染色ではIgM優位に沈着、κ＞λが優位

IgM染色、メサンギウム領域や係蹄壁に染色を認める。
Am J Kidney Dis. 2016;67(2):e5-e7より引用

　電顕では、30-100mmの2本1対の湾曲した微細管状の沈着

虫のような短い沈着物を内皮下に認める。
Am J Kidney Dis. 2016;67(2):e5-e7より引用

・LCPTは、光顕では近位尿細管の萎縮、脱分化、細胞質の膨化

細胞質内の結晶沈着物を近位尿細管に認める。
Am J Kidney Dis. 2016;67(2):e9-e10より引用

　免疫蛍光染色では軽鎖のκかλが陽性

A：κ染色、B：λ染色　近位尿細管にκ陽性所見
Am J Kidney Dis. 2016;67(2):e9-e10より引用

　電顕では軽鎖のまとまりのない蓄積

近位尿細管上皮の細胞質内の結晶沈着を認める。
Am J Kidney Dis. 2016;67(2):e9-e10より引用

・Crystal Storing Histiocytosisは、光顕では係蹄壁に沿って結晶沈着所見

係蹄壁にそって結晶沈着所見を認める。
Ann Diagn Pathol. 2019 Dec;43:151403より引用

　免疫蛍光染色では軽鎖　κが粒状に係蹄壁に沿って陽性

左がκ、中央がλ　κ陽性
Ann Diagn Pathol. 2019 Dec;43:151403より引用

　電顕では貪食細胞(foam cellやマクロファージ)による細胞液胞を認める

貪食細胞に伴う細胞液胞あり
Ann Diagn Pathol. 2019 Dec;43:151403より引用

■Non-organized(沈着物が細顆粒状)に関しては

・MIDDは軽鎖沈着症（LCDD）、軽鎖重鎖沈着症（LHCDD）、重鎖沈着症（HCDD）の3病型がある。光顕では糖尿病性腎症に似る結節性糸球体硬化症所見、巣状硬化病変

LCDD：糖尿病性腎症様の結節性病変を認める（マッソン染色）
Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e47-e48より引用

　免疫蛍光染色ではLCDDではκ＞λが優位に沈着、LHCDDでは軽鎖と重鎖が沈着、HCDDでは重鎖が沈着

LCDD：κ鎖の沈着をメサンギウム、係蹄壁、尿細管基底膜に認める。
Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e47-e48より引用

　電顕では、糸球体基底膜内から内皮下に連続性帯状に分布する微細顆粒状沈着

LCDD：糸球体内皮に粒状のまとまりのない沈着物を認める。
Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e47-e48より引用

内皮に粒状のまとまりのない沈着物を認める。
Am J Kidney Dis. 2015;66(6):e47-e48より引用

・PGNMIDは、光顕では膜性増殖性GNパターン、メサンギウム増殖を伴った糸球体基底膜の二重化所見

膜性増殖性腎炎パターン、メサンギウム細胞増多あり
JASN September 2009, 20 (9) 2055-2064より引用

　免疫蛍光染色ではびまん性の軽鎖沈着、IgG３陽性でκ鎖陽性である場合が多い。

メサンギウム領域や係蹄壁にIgG3に沈着する。
Am J Kidney Dis. 2016;67(3):e13-e15より引用 

軽鎖ではκ優位に沈着
JASN September 2009, 20 (9) 2055-2064より引用

　電顕では、主には内皮下沈着、まれだが上皮化沈着(微細顆粒状構造)

メサンギウム領域や内皮下に沈着物所見あり
Am J Kidney Dis. 2016;67(3):e13-e15より引用 

■MIg沈着がないタイプでは

　C3腎症＋Monoclonal gammopathyがある。病理所見は、光顕ではメサンギウム増殖を認める膜性増殖性GNパターン

膜性増殖性パターンでメサンギウム細胞増加あり
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e25-e26より引用

　免疫蛍光染色では顆粒状のC3似の優位な沈着(糸球体基底膜内、メサンギウム領域)

メサンギウム領域や基底膜でのC3沈着所見あり。
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e25-e26より引用

　電顕では、糸球体基底膜内に連続性高電子密度病変を認めるが、DDDよりも密度は低い

内皮下への沈着所見を認める
Am J Kidney Dis. 2015;66(4):e25-e26より引用

　詳細な各論に関しては随時更新をしていこうと思う。まずは、簡単に概念を理解して頂ければと思う。

　次回はMGRSの診断について記載していく。

今日はクリスマス。僕たちからのプレゼント投稿です！

Secondary IgA nephropathy (二次性IgA腎症) について少し考えてみる。

みなさんはSecondary IgA nephropathyをご存知であろうか？
恥ずかしながら、私はその概念をあまり理解していなかった。。でも、日本人にも多いIgA nephropathyなので、この知識を理解しておくことは非常に重要なので共有したいと思う。
以前に数個IgA nephropathyについては記事がある。

下記がIgA腎症の機序の図である。

Dove pressより引用

原発性とSecondary IgA nephropathyについては組織学的な違いはない
(最近のKI reportでもPrimaryとSecondaryでは、Gd-IgA1、IgG-IgA1複合体濃度の違いもなかった。)。

そのため、Secondaty IgA nephropathyは、疾患が生じた時に一緒に検査をして原発性IgA nephropathyが見つかるのではとも言われている。
しかし、特定の疾患に対しての報告も多く指摘されてきた。

関連性のある疾患として下表のようなものが指摘されている。

この中で多く報告されているのは、消化管・肝臓疾患、自己免疫疾患、IgA 血管炎である。

・疫学は、
肝移植の際に行われた腎生検データで9-25％のIgA 腎症の報告があった。
逆にIgA腎症患者の9％に肝硬変を有していたというフランスのデータが有る。

・何故起こるのか？
肝硬変患者では、IgAのクリアランス低下がIgA腎症の誘引の一つであると考えられている（下図が除去の図）。
一般的な除去に関しては、
1：循環IgAが肝小孔を通って類洞に到達し、ディッセ腔にいく
2：IgAがASGP-R(asialoglycoprotein-receptor)にくっつく
3：くっついたIgAは小胞に包まれ肝細胞内に入る
4：ライソゾームで溶かされる。

　　　　　　　Kidney International (2018) 94, 674–681

IgAの複合体は通過はできない。

肝硬変患者では肝細胞の減少、ASGP-Rの減少、肝小孔の減少や狭窄や門脈圧亢進症などが生じることでクリアランスができないと言われている。
また、治療で使うインターフェロンγもIgAクリアランス低下に寄与する。

・治療は？
Secondary IgA nephropathyの治療は原則は原疾患の治療と言われているが、明確には定まってはいない。
セリアック病や炎症性腸疾患に伴うものは、原疾患の改善によって尿の異常な共改善したことが報告されている。しかし、他の疾患に関しては明確には言われていない。


まずは、この概念を知っておくことは重要であり、いま色々と研究が進んでいる分野でもある。
Gd-IgA1の定量化が難しくガラクトース欠損ヒンジ配列を特異的に認識するモノクローナル抗体としてKM55がある。

色々と勉強することも多く、腎臓内科はとても楽しいと改めて認識させられる。

腎炎を簡単に振り返る〜Immunotactoid glomerulopathy〜

今回は、前回のFibrillary GNと鑑別されるImmunotactoid glomerulopathy (ITG) について触れたいなと思う。
まず、日本語ではイムノタクトイド糸球体症と訳される。

少しFibrillary GNとの違いを先に書きたいと思う。
似ている点：
・沈着する部位が両方ともメサンギウム領域と基底膜領域
・コンゴレッド染色で両方とも陰性

異なる点：
・Fibrillary GNでは10-30nmのFibris(細繊維)が沈着し、Immunotactoid glomerulopathyでは20-90nmのTubules(微小管)が沈着する。

では、簡単にImmunotactoid glomerulopathyについて説明する。
定義：IgGの微小管の糸球体沈着によって生じる疾患。微小管は典型的には直径30nm以上。Congo red染色陰性。

疫学：
腎生検の0.1%未満に生じる稀な疾患
50〜60歳に多く、女性がわずかに起こりやすい。白人が多い。

臨床所見：
蛋白尿(100%)：ネフローゼ症候群(70-75%程度)
血尿(70%)
腎不全(Crea≧1.5)：50-55%
低補体血症(C3,C4)が40%に生じる
M蛋白の出現(63%)
血液悪性腫瘍が背景にある(38%)：骨髄腫、CLL、リンパ腫など
HIVやHCVに合併する症例もある。

鑑別にあげる疾患(鑑別ポイント)：
・Fibrillary GN：細繊維沈着(20nm)、蛍光染色でIgG4が染まることが多い
・Cryoglobulinemic GN：血清のクリオグロブリン陽性
・Fibronectin glomerulopathy：30nm未満の細繊維沈着、IgG陰性、免疫組織染色でfibronectin陽性
・TypeⅢ collagen glomerulopathy：電子顕微鏡でperiodic banded collagen fibrisを認め、免疫組織染色でtypeⅢ collagenを認める。
・Nail-Patella syndrome：爪の低形成と骨異常を伴う稀な疾患、糸球体基底膜に電子顕微鏡でperiodic, sparse collagen fibrisを認める。

治療：
基礎疾患に血液腫瘍などがあれば、それに対する化学療法

予後：
データが少ないが、半分が部分寛解し、17%が末期腎不全に至る。
化学療法に反応する場合もある。
腎移植後の再発は50％未満

光顕所見：
様々な所見を認める。
Membranoproliferative(56%)、Membranous(31%)、Endocapillary proliferation(13%)
好酸球浸潤によるメサンギウム領域の拡大、membranous patternではspike形成が見られることも。

Membranoproliferative pattern, mesangial matrix expansion

蛍光所見：
IgG優位の沈着(稀にIgAやIgMも)：IgG1がもっともサブクラスでは多い
kappa, lambdaに関しては69-93%がどちらかの沈着の場合が多く、kappaの場合が多い
C3は陽性の場合が多く、C1qは陽性にならない場合が多い。

IgGがメサンギウム領域と基底膜領域に陽性の所見

電顕所見：
30nmより大きな微小管の沈着
内皮下に不規則に沈着。上皮下沈着なども見られることはある。

35nm程度の微小管の沈着所見を認める。

左がFibrillary GNでFibris沈着、右がImmunotactoid glomerulopathyでmicrotubulesの沈着を示している。

診断のチェックリスト：
・Monoclonal immunoglobulinの染色パターン
・Congo red 陰性で沈着物が30nmより大きいもの


腎生検でこの疾患の診断がされた場合には基礎疾患として、何かないかをしっかりと検査をすることは非常に重要である。
また、Fibrillary GNで陽性だったDNAJB9は陰性であるので注意である。

また、何処かのタイミンングでこれらの総まとめをしたものを解説できればなと思う。

腎炎を簡単に振り返る。〜Fibrillary GN〜

　おそらく読者のニーズとしては少ないと思うが、色々な腎炎を病理を中心に簡単に振り返ってみたい。今回最初に触れるのはFibrillary Glomerulonephritis(GN)である。日本語では細線維性糸球体腎炎と訳される。

　この腎疾患は腎生検の約0.6%程度と言われ、50歳前後に起こる。

　蛋白尿(100%、ネフローゼレベルは38%)、血尿(~50%)、腎不全(60~70%)、高血圧(70%)を認める。また、何も治療しない場合に2~4年で末期腎不全に至ってしまう。補体は下がらないことが多い。この疾患の患者が移植をして、再発する割合は小さな研究ではあるが36%程度と言われている。

　そもそも、この疾患はCongo-red染色陰性のアミロイド様物質に沈着を糸球体に認める疾患である。

　確定診断には電顕が必要(ここは後で述べます)で、immunotactoid glomerulopathyは30~50nm幅の微小管状構造物が、Fibrillary GNでは16~24nmの同様の構造物が糸球体基底膜やメサンギウム領域に沈着する(蛍光抗体法でPeripheral(GBM) and mesangial patternをとり、IgG (C3c)が沈着する)。

CJASN 2006

　原因：

　当初は特発性と考えられていたが、2011年のレポートで3分の1が、悪性腫瘍、単クローン性ガンマグロブリン血症や自己免疫疾患を基礎疾患に有していたということが報告されている。

　鑑別診断：

　アミロイドーシス、Immunotactoid腎症、クリオグロブリン腎炎、Fibronectin腎症

　予後：

　半月体形成(半月体は基本的に基底膜破壊の修復過程)や尿細管間質繊維化などを併発した場合には腎予後は非常に悪い。また、特別な治療がないのが現状である(ACE-I/ARBなどが蛋白尿低下を目的として使用される)。

　光顕所見：

　糸球体基底膜肥厚を伴い(時に二重化)、メサンギウム基質の拡張を認める。半月体形成は17~31%程度に認められ、MPGNパターンなど様々な所見を認める。

矢印のところがメサンギウム基質の増加(up to dateより引用)

基底膜の二重化所見を認める(AJKDより引用)

　蛍光染色：

　IgG(IgG4単独となる場合が多い), C3, カッパとラムダの軽鎖沈着所見を認める。

AJKDより引用

　電顕所見：

　電顕では、先に示した基底膜、メサンギウム領域に沈着しているのを確認する。

　大きさが、直径で

　10nm：アミロイドーシス

　16~24nm：Fibrillary GN

　30~50nm：Immunotactoid glomerulopathy

　となる。

矢印は基底膜への沈着 (Up to Dateより)

　また、Congo red陰性がアミロイドーシスとの鑑別になるとされてはいるが、2018年のレポートでCongo red陽性のFibrillary GNもcase seriesで示されておりCongo red単独で言うのは難しいと言うことは知ってもらいたい。

　では、何を指標にすればいいのか？

　DNAJB9 (DnanJ heat shock family member B9)というタンパクが注目されている。

　これは、健常者やアミロイドの患者や他の糸球体疾患患者には発現していないが、Fibrillary GNの患者では糸球体に豊富に認められる(2017年レポート)。また、このDNAJB9は自己抗原、または自己免疫応答の標的になっている可能性がある。
2019年のレポートでも血清のDNAJB9が診断に有効であると報告がある(感度67%、特異度98%)。

　このことから、今後蛍光抗体染色でDNAJB9が同定できれば、診断までに時間がかかってしまう電子顕微鏡を待つ必要はなく早期の診断が可能となり、またこれをターゲットとする治療がFibrillary GNを改善する治療になる可能性がある。

　稀な疾患だが、非常に末期腎不全への移行の割合が高い疾患であり治療の発達などにも注目したい。

　初めからRareな疾患で非常に申し訳ない。

　あまり面白くない分野かもしれないが、参考になれば幸いである。