少しアフェレシスと透析について ＰＡについて③

今回が一応アフェレシス祭り（こう呼ばれたので）の最後になる。


今回の話題はＬＤＬ吸着療法である。

まず、ＬＤＬ吸着療法はPlasma adsorberがリポソーバー(LA-15、40)の血漿吸着療法である。
吸着の対象となるのはＬＤＬコレステロールである。


保険適応の疾患に関しては以下の3つである。
①家族性高コレステロール血症
②閉塞性動脈硬化症
③巣状糸球体硬化症

である。

①は想像がしやすいと思うが、スタチンなどの薬剤投与によっても高脂血症（血清総コレステロール250mg/dl以下にならない）が持続する場合は適応になる。
これは週1回までの適応になる。

疾患について簡単に概説をする。
家族性高コレステロール血症：
LDL受容体異常による高コレステロール血症をきたす常染色体優性遺伝の疾患である。
遺伝型はホモ型とヘテロ型がある。
　－ホモ型は新生児から著明な高コレステロール血症をきたし全身の動脈硬化をきたす。
　－ヘテロ型はホモ型より予後良好だが、70％が65歳までに死亡する。


治療に関してはホモ型とヘテロ型で異なる。2017年に動脈硬化ガイドラインがでているので、参考にして頂きたい。
・ホモ型であればスタチンを投与し治療目標に到達しない場合には定期的にLDLアフェレーシスなどを行う。（下図）

・ヘテロ型であれば、スタチン投与を行いPCSK9投与などを行い効果不十分であればLDLアフェレーシスの適応となる。（下図）

②閉塞性動脈硬化症
これに関しては、PADに関してまとめた以前の記事があるので参考にしていただきたい。
保険請求できる回数は一連につき3ヶ月で10回までとなる。

適応としては下記を全て満たすものである。
・Fontaine分類Ⅱ度以上の症状を呈するもの
・薬剤療法により、血中総コレステロール220㎎/dl,あるいはLDL-C値140mg/dl以下まで低下しない高コレステロール血症
・膝窩動脈以下の閉塞、または広範な閉塞部位を有するなど外科的治療が困難で、かつ従来の薬物療法では十分な効果を得られない場合。

LDL-Cを低下させることが一つのメカニズムであるが、そのほかにも酸化LDLの低下作用と血管内皮細胞改善に優れていたとの報告もある。
過去にはスタチン＋LDLアフェレーシスとスタチンのみを比較したもので、併用した場合のが良かったという報告も出ている(Ann Intern Med 1996)。


③巣状糸球体硬化症
日本からの報告が多い。
機序に関しては明確にはわかっていないが、酸化LDLの低下や関連する炎症性サイトカインの除去を行うことができ、ネフローゼに伴う過凝固の状態の改善に寄与するのではないかと言われている。

条件としては
ステロイド抵抗性を示すネフローゼ症候群で、総コレステロールが250㎎/dl以下に低下しない場合が挙げられる。
保険請求できる回数は一連につき3ヶ月で12回までとなる。

LDLアフェレーシスの使用方法を示す。

何故、カラムが二つあるかに関しては、一つのカラムで吸着を行なっている際にもう一方のカラムは洗浄・賦活化を行なっているためである。

ちなみに用いるカラムのリポソーバーLAの

リポソーバー40：400mL容量カラム

リポソーバー15：150mL容量カラム

である。

LDL吸着療法の治療時間としては、

治療時間1.5～2.5時間
血液流量100～150ml/min
血漿流量30～45ml/min
目標血漿処理量3000～5000ml
である。

最後は簡単にであるが、LDLアフェレーシスについてまとめた。
アフェレーシスは奥が深いし、正直使いこなせていない。。ここを見て少しでもアフェレーシスの面白さ・奥深さがわかっていただければ嬉しい。

脂質異常症の治療〜PCSK9阻害薬にもふれて〜

脂質異常症についての簡単なUPDATEについて前回はふれた。

やはり慢性腎不全の患者でも脂質の管理に関しては本当に悩まされる。
少し、今回は治療についてふれたいと思う。

治療に関しては大筋は
・スタチン製剤
・非スタチン製剤
に分けられる。

非スタチン製剤はエゼチミブ(小腸コレステロールトランスポーター阻害)、PCSK9阻害薬に大きくは分けられる。

エゼチミブに関してはNEJM 2015に急性冠症候群の治療で、スタチンにエゼチミブを併用するとLDL-Cの改善と心血管アウトカムが低下するという報告が出ている(IMPROVE-IT trial)。この研究ではLDL-コレステロールを下げるのは悪いことではないという形で報告している。

もう一つの非スタチン製剤がPCSK9阻害薬である。
この薬剤に関してはPCSK9は肝臓で産生されるプロテアーゼ。
これに対するモノクローナル抗体で、PCSKを阻害する。

本来は図の上のようにPCSK9がLDL receptorにくっつき、細胞内でLDL-Cと一緒に分解されてしまう。

PCSK9阻害薬により下の図のようにLDL-receptorは破壊されず、LDLの血中からの吸収を行い続け低下させる仕組みである。

現在日本にはPCSK9阻害薬は２種類でエボロクマブ(レパーサ皮下注)とアリクロマブ(プルエント皮下注)である。

PCSK9阻害薬の試験といえば有名なのはFOURIER trial(NEJM 2017)である。

この研究は日本を含む機関で実施された研究で27564名を対象に行われている。

この結果はPCSK9阻害薬の使用でLDL-Cは92mg/dL→30mg/dL(48week)と優位なLDL-C低下作用を認め、一次エンドポイントとして設定した主要心血管イベント（心血管死，心筋梗塞［MI］，脳卒中，不安定狭心症による入院，冠動脈血行再建術の複合エンドポイント）も低下させた。

腎不全の人には使用できるという点では安心ではある。

常に考えるのは値段である。

エボロクマブは140mgの注射は1本 23000円近い。通常は2週間に1回の使用か4週間に3回の使用であり、1ヶ月に5万円ほどかかる。。

患者にとっての負担は大きく、これに関してはJAMAの論文でもふれていて、もっと安ければ費用対効果はいいのにとしている。

現在、悪性腫瘍に関しても抗体製剤が出現しており、費用が問題となっている。

我々は、患者さんのことももちろん経済的なことやpolypharmacyにならないように常に考える必要がある。

脂質異常症について。ガイドラインを踏まえて。

今回は、腎疾患患者では非常に重要な脂質異常症のガイドラインについて簡単に触れたいと思う。

Q1:そもそも脂質異常症のガイドラインは一つなのか？

→かなり色々と分かれている。

・ACC/AHA  (2013　米国循環器学会)

・JBS3 (2014 英国)

・ESC/EAS(2016 ヨーロッパ)

・USPSTF(2016 米国予防学会)

・AACE/ACE(米国　内分泌学会)→これが最新(2017/5)

上記の赤字の部分はCKDにおける脂質異常症に触れているものである。KDIGOからも脂質異常症のガイドラインが出ている。

日本では2013年に脂質異常症治療ガイドが出ている。(動脈硬化学会)

Q2：どのガイドラインも同じ方向性？

→推奨はやはり各ガイドラインでばらつきがある。

ただ、基本方針としては

・患者のリスク評価→スタチン治療の検討→評価という形かと思う。

Q3:患者のリスク評価はどうすればいい？

→これもやはりばらつきはある。(添付にカリキュレーターがある。)

・Framingham heart study

・ASCVD risk(ACC/AHA 2013)

・JBS3 risk

・日本のリスク評価チャート

Q4：では、目標は何をターゲットにして、最近のガイドラインはどのように変更されたのか？

→目標に関しては、最近はLDL-Cがターゲットになっている。

これは、LDL-C上昇が心血管リスクイベント上昇との相関があるためである。

では、LDL-Cに関して

ESC/EASガイドラインではリスクを①very high risk、②High risk、③moderate/low riskに分けている。

①：LDL-C<70

②：LDL-C<100

③：LDL-C<115

が推奨されていた。

今回2017年のAACE/ACEガイドラインでかなり数値を厳しくしている。

リスクは５つに分かれ、①Extreme risk、②Very high risk、③High risk、④Moderate risk、⑤Low riskに分かれる。

①：LDL-C<55

②：LDL-C<70

③：LDL-C<100

④：LDL-C<100

⑤：LDL-C<130

が推奨されている。

ちなみにCKD患者は最新のガイドラインではどこに入るだろうか？

CKD患者でCVD疾患を有している人は①

CKD患者でCVDリスクを有している人は②

CKD患者でリスクを持っていない人は③

となる。

なので、CKD stage3以上の人は少なくともLDL-C<100は目標にすべきである。

次回、治療薬について少し進展している話題を触れたいと思う。

SHARP trial

SHARPトライアル、これはこの一年で腎臓内科に関する最大のドラマだ。スタチン（コレステロールを下げる薬）は、血中の脂肪を除くのみならず、抗炎症作用によって動脈硬化の進行を遅らせ心血管系イベントを減らす。しかしその効果は、たび重なる治験にもかかわらず慢性腎不全の患者さんには証明されていなかった。

　その理由ははっきりしていないが、慢性腎不全の患者さんにおいては、心血管系イベントの機序が異なるからかもしれない。FGF23による左室肥大、透析や薬剤による血管の石灰化などは、コレステロールと関係ないのかもしれない。

　さておきSHARPトライアル（Lancet 2011 377 2181）はその文脈で、「スタチン単独でダメなら、ezetimibeと併用したら」という臨床試験だ。約9000人の患者さん（うち約3000人が透析中）を対象に、simvastatin（商品名Zocor） 20mg、ezetimibe（商品名Zetia） 10mgの併用を、プラセボと比較した。冠動脈疾患の既往がある人は除外された。

　五年間の追跡で、major atherosclerotic eventsは治療群で優位に低かった。これを受けて昨年11月、FDAのadvisory boardは全会一致で慢性腎不全患者へのこの薬（商品名Vytorin）の適応を支持し、スタディグループのボスは時の人となった。しかし、今年1月、FDAはadvisory boardの推奨をひっくり返してVytorinに慢性腎不全患者への適応を認めないと発表した。

　FDAの適応拒否の理由は、二剤の併用であるため、Zetia単独で効果があるのかVytorinでなければならないのか分からないというものだった。つまりPlacebo、simvastatin、ezetimibe、combinationという四群に分けて試験をすればよかったという訳だ。結局ZetiaにもVytorinにも添付文書にSHARPスタディの結果が載ることになった（しかしどちらも適応はない）。二兎を追うものは一兎をも得ず、ということなのだろうか。