尿から色々と考えてみよう (尿中Kのポイントを抑えよう！)

　続いて尿中カリウム(K)について考えてみる。

　尿中Kに関しては、K異常の際に使う場面が多い。

　使用する理由はK異常の原因として、Kが尿から喪失しているor喪失していないか、喪失していない場合に、他の部分(下痢など)から起こっているかを知る手助けになるためである。

　まず、正常な場合で尿中K排泄は食事からのK摂取量に応じ、10-15mEq/day〜400mEq/dayと幅が広い。

　一般的に低K血症時に、スポット尿中Kが5-15mEq/L以下であれば、腎臓以外の部分からのK喪失を考え、尿中Kが40mEq/Lより多い場合には腎臓からのK喪失を考える必要がある。

　ただ、この数値はあくまでも目安であることを忘れてはならない。現在の内服薬や治療などによって数字が大きく変わることも認識しておく必要がある。

　ただし、このスポット尿での判断の時に注意しなくてはならないこともある。

　それは、尿の濃縮による数値の変化である。

　例えば、循環血液量が減少している低K血症患者で尿中K排泄が40mEq/Lより多い場合に、安易に腎性の喪失！と考えるのは危険かもしれない。

　もしその患者の循環血液量が減少している場合は、尿が最大濃縮しているので、尿中Kは数値上高値に見えるが、濃度として濃くなっているだけで、正常な反応なのかもしれないということを忘れてはいけない。

　同様に尿中Kが15mEQ/L未満であった場合に、安易に腎外性の原因を考えるのも危険かもしれない。

　例えば、患者さんがトルバプタンなどを使用していればどうか？

　尿中の濃度が薄くなり、実際はKは排泄されているのに尿中Kの数値上は出ていないというように見えてしまう可能性がある。

　なので、このことからも循環血液量の把握、薬物の把握などは知っておくことは非常に重要である。

　低K血症で、腎外性の喪失の場合は治療に奏功しやすく(原因が解消していれば)、腎性の場合は治療が困難なケースが多い。

　尿中電解質が測れない施設では、このような臨床での治療反応性ということも原因推測の判断材料として重要である。

　測定に関して：

　24時間蓄尿がスポット尿における不正確さを解決する一番の手段ではある。
　
　TTKG(trnstubular pottasium gradient)も同様にこの随時尿の不正確さを改善する手段として用いられた。

TTKG＝Uk × P osm / Pk × U osm 

 (Uk：尿中K、P osm：血漿浸透圧、Pk：尿中K、U osm：尿中浸透圧)

　TTKGは皮質集合管部分のK濃度と血清K濃度の比較である。

　つまり、血清Kに比べ尿中Kはどのくらい多く or 少なく出ているの？という比較である。

　高K血症があれば尿にKを出そうとして多くなるから、TTKGは高値になり、低K血症では逆に尿中に出さないようにしてTTKGは低値になる。

　基準値は５以上とされていて、 高K血症では、TTKG>７になり、低K血症では、TTKG<3となる。

　このTTKGはアルドステロンとの相関性が言われていて、高K血症の時にTTKG<6であれば皮質集合管での不適切な反応が起こっている(適切なアルドステロン出てないなど)を考える必要がある。
　
　ただ、このTTKGを用いる時に２つの注意点が必要である。

　・少なくとも尿中Na25mEq/L以上ある必要がある。
　・尿の浸透圧が血清浸透圧と同等またはそれ以上の場合

　上記の場合にのみTTKGは使用できることは認識しておく。

　ただ、内髄質集合管の部分で尿素の吸収が生じていることがわかり、このTTKGの使用には使用に疑問が投げかけられ、作成者本人からも使用しないほうがいいよと2011年に発表された。

　TTKGに代わるものとして、尿K / Cre が有用性があるのではと言われ使用されている。
　
　低K血症で、尿K / Cre の比が 13mEq/g ( 2.5mEq/mmol)未満であれば、尿からKが漏れていない病態(腸管喪失、食事摂取不足、細胞内K移動)などを考える。

　下記はよく用いられるアルゴリズムである。

　また、今回は詳しくは触れないが前回のClのところでも触れた内容で尿中K濃度と酸塩基
平衡異常には密接な関係があり、それによって疾患を絞れることは覚えておいてもいいかもしれない。

CaSR組曲 6

6.　集合管

　

　集合管の介在細胞、主細胞それぞれにCaSRはある。集合管はヘンレのループが生み出した浸透圧勾配を利用して最終的に尿を濃縮する場所だ（下図は著者が2013年に米国の腎臓内科で発表した腎生理レクチャ『ADHと水』スライドより）。

　そもそも髄質の深いところは、濃縮によってカルシウムが結晶しやすい（これをRandall's plaqueと呼ぶことは以前にもふれた、写真はJCI 2003 111 607より）。

　だから、そんな集合管でのCaSRの働きは「いかに石を作らせないか」で考えると分かりやすい。

　まず介在細胞では、内腔側で高Ca尿を感知したCaSRが、H+-ATPaseを刺激して尿のacidificationを促進する。カルシウムリン酸結石は尿pHがたかいほど析出しやすいので、これは理にかなっている。カルシウム再吸収チャネルTRPV5をノックアウトして尿中カルシウム濃度を増やしても、H+-ATPaseが働いて尿pHをさげるので石はできない。

　しかし、TRPV5だけでなく集合管にあるH+-ATPaseのB1サブユニット（ここが異常だと遠位RTAになる、こちらを参照）もノックアウトすると、尿pH低下という防御機構が働かないので腎臓が石化（nephrocalcinosis）して生きられない（JASN 2009 20 1705）。

　つづいて主細胞では、CaSRはなんとAQP2と共発現している。AQP2はAVPの支配下にあって水再吸収をふやす（図もおなじレクチャで取り上げたもの、Eur J Physiol 2012 464 133より）。

　CaSRは高Ca尿を内腔で感知して、上記支配に拮抗してAQP2を細胞内に引っ込める。その仕組みには、AQP2セリン残基（256番目）リン酸化の抑制が関与しているとされる（J Cell Sci 2015 128 2350）が、詳しいことはまだ分かっていない。

　AQP2とCaSRが共発現しているというのは、少し立ち止まって考えていいことかもしれない。AVP-V2R-AQP2というのは陸上生活に不可欠な軸だ。そのことは、軸が機能しない時（尿崩症）を考えてみればよく分かるだろう。水は貴重だ（写真はカリフォルニア州・デスバレー国立公園）。

　また、バソプレシンに似たペプチド（プロトタイプの名前を取ってバソトシン・スーパーファミリーとよばれる）は種を越えて保存されており、進化に大きく関与しているとされる。オキシトシンもその一種だが、オキシトシンがなければ哺乳類も生まれなかったかもしれない。

　そんな生命の根源にあたる軸に拮抗するCaSRには、CaSRなりの大事な役割があるのだろう。

　陸上の体液保持に不可欠といえども、尿濃縮の仕組みには結晶・析出のリスクが常に付いてまわる。しかし、腎臓が石になっては元も子もないので、それを防ぐ仕組みがどうしても必要だったのではないか（写真はメドゥサ退治のためアテナからペルセウスに与えられ、退治後はそのメドゥサの頭をつけさらに最強の盾となった、イージス）。

・おわりに

　

　ここまで、「組曲」の体裁をとってCaSRとネフロンについて概述してみた（おもな参考文献は、Oxford Textbook Clinical Nephrology、Nat Rev Nephrol 2016 12 414）。基礎医学的な内容ではあるが、臨床的な話を理解する助けにもなれば幸いである。

　たとえば、「結石患者にCaSR（Curr Opin Nephrol Hypertens 2012 21 355）やクローディン14（Nat Genet 2009 41 926）の遺伝子多型が多い」とか。

　あるいは、「CaSR遺伝子がないとTALでのCa2+再吸収が抑制されず、低カルシウム尿症になる（JCI 1983 72 667）」とか（これと、PTHによるCa2+再吸収に抑制がかからないことが、少なくともCaSR遺伝子異常によるFHHの本態とされる）。

　　

　それにしても、ネフロンは面白い。次は、どんな「組曲」を書こうかな？

　[2019年4月追加]日本人の結石患者におこなったGWAS結果が、JASNにでた（doi.org/10.1681/ASN.2018090942）。BioBank Japanのビッグ・データを使って、「minor allele frequencyが0.01以上」、「Hardy Weinberg Equilibriumが10のマイナス6乗以上」、「call rate が0.99以上」など未知の方法論で検索すると、17個の有意な遺伝子多型がみられた（Pが5×10のマイナス8乗未満という）。

　乗っている染色体、遺伝子とその主な機能をあわせて表にすると：

　筆者にはCaSRが出てこないのが意外だったが、CKDのGWASでもお馴染みのUMODが出てくるのは納得（こちらも参照）だった。

　なお上記で「？」とあるように、Regulator of G protein signaling 14、Indolethylamine N-methyltransferase、Family with Sequence Similarity 128 member B（論文には188とあるがOMIMには128しかない・・誤植だろうか）、Diacylglycerol Kinaseといった遺伝子に乗っている多型の作用は、いまだ分かっていない。

　結石と言えば「カルシウム・リン・PTH」や「中性脂肪・尿酸・肥満」にかかわる異常が背景にあることは、なんとなく分かっている。今やそれが遺伝子多型でわかるんだから、まさにprecision medicineといえる。

　今後、こういう論文がどんどん増えて、疾患の機序解明や治療につながることが期待される。いっぽう、こうした多型の有無を調べるだけなら、市販のキットで安価かつ簡単にできるようになる。好むと好まざるに関わらず、外来患者に「私はrs6975977多型があるらしいのですが、どうしたらいいですか？」といわれても対応できなければならない。
　

素敵な論文との出会い

　尿検査項目でまず見るのはなにか。ERで研修医をしていたころは、まず白血球エステラーゼと亜硝酸塩で尿路感染症かを見たものだ。あるいは、ケトンをみてケトアシドーシスか見る（Ketostix®でないとβOH酪酸は測れないが）かもしれない。ほかにも潜血、蛋白、糖、比重などそれぞれ情報がおおいけれど、尿pHについてはどうだろう。

　尿pHは、RTAや結石で問題になるけれど、注目度はあまり高くないかもしれない。しかし、クロード・ベルナール先生が恒常性をみつけたきっかけはウサギが「酸を食べれば尿に酸を捨て、アルカリを食べればアルカリを捨てる」観察だし、食事の酸負荷が腎にあたえる影響という「裏テーマ」は最近腎臓内科で注目をあつめてもいる。

　さらにこのテーマは、糖尿病領域でも注目されている。フランスのE3N-EPICコホートで高いPRALとNEAPが糖尿病発症のリスクだと示され（Diabetologia 2014 57 313）、日本のコホートでも若い男性についてのみ示された（J Nutr 2016 146 1076）。糖質だけでなく酸も独立した糖尿病リスク因子のようで、RAA系とか、（バルドキソロンがターゲットにする）Nrf2とか、いろいろ機序が推察されている。

　…という文脈で、この論文（Diabetes Res Clin Pract 2017 130 9）に出会った。ニュースになっているから知っている人も多いかもしれない。京都の先生が出しておられるが、NAGALAという岐阜のNAFLD（非アルコール性脂肪肝；酒は飲んでいてもいいらしい）コホート男性、平均40歳代の約3000人を5年フォローしたものだ（写真は長良川）。

　で、個人的に「いいね（英語はLike、図）」と思ったのは、酸負荷の指標に尿pHを用いたことだ。

　食事の酸負荷を尿で調べるとき、24時間油壺に蓄尿したりアンモニア濃度を測ったりするのは手間だ。食事内容の詳細なアンケートをとる方法もあるが、これも手間だし正確かわからない。いい方法はないかな？と誰もが思う。尿AGもひとつだが、素直に尿のpHで代用したら？というストレートな発想がグッドデザイン（図）と思う。

　結果、尿pHが5.0の群は、5.5、6.0、6.5以上の群のくらべて糖尿病の発症率がたかかった（統計的なパワーは測られていないが、有意差あり）。尿pHが低い群は、高い群にくらべて尿酸値がたかく、BMIがたかく、高脂血症がたかく、飲酒量がおおかった。言い換えると肉食でメタボな感じだが、これらを考慮して多変量解析しても、有意差がでた。

　なお、eGFRが60ml/min/1.73m2未満は除外され、内服薬のない人を対象にしているので、CKDや利尿薬・RAA系阻害薬など酸塩基平衡に影響する要素はあまり考えなくてよさそうだ。血中のHCO3-を測っていないことは筆者も認めている。

　しかし、そもそもこの論文の趣旨は、尿pHのように健診でやるような基本的な項目から糖尿病という大事な危険を予測できるかもしれないということにあると思う。ときに半定量的で不正確なマーカーと切ってしまうこともある尿pHだが、そう言わずに調べてみたらちゃんと結果がでた。腎臓内科医としては少し反省し、謙虚な拍手を送りたい。

　次の方向は、3つだろうか。ひとつは尿pHが酸負荷のよいマーカーかを検証すること。さらに、もうひとつは酸負荷が糖尿病を起こす仕組み（あるいは、尿pH低下そのものが糖尿病を起こすのかもしれないが…それは、腎臓内科の仕事かもしれない）。さいごに、尿pHをほかのこと（とくに腎予後）についても調べて結果が出るか。

　楽しみなことをいろいろ考えさせてくれる、素敵な論文に出会えた。

RTA

　Noon lectureで腎臓内科医がRTAの話をした。彼女はうちの病院では珍しいHarvard graduateで、教育熱心で有名な先生なのだが、RTAは何と言っても複雑で、聴いている人はほとんど寝ているか苦笑するかしていた。私も正直難解と思ったが、聴きながら非常に面白い物の見方が得られた。さらに、理解を助ける三つのポイントも学んだ。
　面白い物の見方とは、アシドーシスのプロセスを尿細管細胞側（外側）からではなく、尿細管内腔（内側）に視点を置いて観察するということだ。糸球体を透過して濾し出された多くの溶質達が、あたかもシティマラソンのように一斉に内腔を走り出し、途中で「じゃあこれで」と消えていったり（再吸収）、途中から「やあどうも」と参加してきたり（排泄）するイメージ。
　それを踏まえて、三つのポイントについて。一つは、NAE（net acid excretion）という概念だ。
　　　　　　

NAE = NH4 + titratable acid - HCO3

　腎臓が排出する酸はこの三つにより決定される。遠位RTAは前者二つの異常、近位RTAはHCO3再吸収の異常。NH4イオンは、尿アニオンギャップまたは尿浸透圧ギャップにより推定できる。titratable acidは、尿pHに反映される（NH4についたプロトンは固くアンモニアに結びついて離れず、尿中プロトンのほとんどは滴定酸由来なため）。

　二つ目は、aldosteroneの作用だ。遠位尿細管の詳しいレセプターはさておき、基本的にこのホルモンのおかげで遠位尿細管でNa吸収が起こり、結果生じるluminal negative driving force（尿細管内腔が陰性にチャージされ、それにより陽イオンを引き込もうとする力）によりプロトンとKが排泄されるというイメージが頭に入った。これによりType 4 RTAの機序、それにType 4 RTAが高K血症をきたすことが容易に説明できる。

　三つ目は、HCO3 is a non-reabsorbable anion in distal tubuleという概念だ。あたかも高速道路のように、近位尿細管というexitを逃すとHCO3はそのまま再吸収されずに走りつづけるしかない。その結果、電気的中性を保つためNaを（Kも）遠位尿細管まで引き連れることになり、前述のaldosteroneの作用によりここでNa再吸収とK排泄が起こる。これが近位RTAが低K血症をおこす理由だ。