腎臓病患者における悪性腫瘍スクリーニング

 ある透析患者の回診で、透析歴３年のAさん(50歳)のところで。

自分「Aさん、元気ですか？体調の変わりはないですか？」

Aさん「色々な問題が発生しました。転移性の乳がんが見つかってしまって。」

Aさんは体重減少と食欲低下があり、それの原因検索で疾患が見つかった。

このような経験は、腎臓内科医や透析回診する医師ではきっとある。ただ、その一方で腎臓が悪い人に対しての悪性腫瘍のスクリーニングはどうすればいいのだろうと悩むことも多いのではないか？

一般の人の悪性腫瘍スクリーニングはUSPSTF(U.S. Preventive Services Task Force)のを参考にしていただきたい。また、日本語で2015年のものであるが、J Hospitalistのものでまとめていただいている。ここにおいては、やはり定期的に健康診断を受けることが本当に重要であると考える。

では、腎臓病の人に関してはどうか？

まずは、透析患者からみていこうと思う。これに関しては、2020年のAJKDのまとめがおすすめである。また、日腎会誌2017でも特集されているので参考にしていただきたい。

健常者の場合、本邦では40歳〜90歳において死因の第一位が悪性腫瘍になっている。

透析患者の場合には死因の原因では、心不全・感染症が多く、第3位に悪性腫瘍となっている。悪性腫瘍の割合としては、全死亡の１割ではあるが、予期できる死亡を避けるということは重要である。

ここから、少し小見出しで検討していく。

・透析患者では悪性腫瘍の発生率は何が多いのだろうか？

これに関しては、さまざまな報告がある。

本邦の報告では、消化器癌に関しては、肝臓癌の発生率が一番高く、大腸癌、胃がんがそれに次ぐ。また、腎臓癌の発生率も多く、ACD(Acquired cystic disease)関連のものは有名である。

下表にAJKDの報告をまとめた。やはり、各悪性腫瘍は頻度が増加していることがわかる。

・透析患者はなぜ悪性腫瘍の発生率が高くなるのか？

明確にはわかっていないが、次のものが言われている。

慢性炎症に伴うもの、悪性腫瘍の成長抑制や認識の低下、ヒトパピローマウイルスやB型肝炎、C型肝炎などの癌発生に寄与するウイルスの影響を受けやすいことが原因としてあげられる。

また、先にも述べたACDが腎細胞癌の発生のリスクになっている。

・悪性腫瘍は透析導入後、いつが起こりやすいのか？

これは、各国でさまざまな検討がされている。本邦では消化器癌に関しての報告があり、導入後1年未満が高く、6年目以降には減少することが報告されている。本邦の報告では1年以内が多いが、海外では3-4年での発生が多い報告もある。

これを踏まえても、導入後5年以内はスクリーニングにアンテナをしっかりとはっておくことは

重要であると考える。

・透析患者において、スクリーニング検査で注意することは？

やはり、悪性腫瘍のスクリーニングには検査が必要になってくる。その検査も、通常とは異なるということを把握しておく必要性がある。

下記に表で示している。検査にかなり偽陽性が多いことにも留意する必要がある。

・では、どのようなスクリーニングをしていけばいいのか？

　基本的には下表の流れになるかと思う。下述はするが、まず寿命が10年以上あること、移植候補者、スクリーニングの推奨に合致するものが対象になってくるということは念頭におく必要がある。

スクリーニングを行う際の根底としては

１：生命予後を推定する　

　これに関しては、Choosing wiselyでも生命予後の限られた症状などない人に対しての闇雲なスクリーニングは推奨していない。

２：悪性腫瘍が患者さんに与えうるリスクを推定する

３：スクリーニングをすることの利益・リスクを考える

４：患者さんの価値観や好みに関連する利点や欠点に重きを行なって検討する

５：患者が移植を行うことが可能かどうかを検討する

先の症例を振り返ってみると、透析を開始して5年以内、移植の適応もあり。また、50歳以上ではあり乳癌スクリーニングは2年毎のスクリーニングが推奨されている。

この症例では、それが行えていたのであろうか？

我々の明日からの診療にもぜひ役立ててもらえればと思う。

分化と統合、そして融合へ

　今月の日本内科学会雑誌は、4月に名古屋で開催された学会講演を特集しており、そのサブタイトルは「新時代の内科学の創造～分化と統合、そして融合へ～」だ。まったくそうだなあと感じたのは、招聘講演のひとつをまとめた「骨髄増殖性腫瘍の病態と治療戦略」（日内会誌 2019 108 1672）を読んだときだ。

　原発性骨髄線維症（PMF）は、「線維症」とはいうものの、遺伝子異常による腫瘍性疾患である。有名なのはJAK2遺伝子のV617F変異だが、同遺伝子のエキソン12変異だけでなく、カルレティキュリン（CALR）遺伝子、トロンボポエチン受容体遺伝子（MPL）などの変異も知られている。

　治療は、古典的な同化ステロイドやヒドロキシ尿素だけでなく、JAK1-2阻害薬のルキソリチニブがCOMFORT-I、II試験により全生存期間の有意差が示されている（J Hematol Oncol 2017 10 156）。貧血、易感染性などが課題であり、JAK2特異的阻害薬など研究が進められている。

　・・と、ここまでは「分化」である。

　つぎに「統合」であるが、PMFは腎臓での髄外造血を起こす（下図矢印は巨核球、BMC Nephrol 2015 16 121より）。

　さらに、メサンギウムの細胞増殖と領域拡大、TMA、免疫複合体の沈着（C3、IgMなどが多い）、足突起の消失・微絨毛化など、実に多彩な腎病変をきたすことが分かっている（Clin Nephrol Case Stud 2017 5 70、表2も参照；膜性腎症の報告はAJKD 2017 70 874）。

　あとは「融合」だ。

　それは、実臨床レベルでは「腎疾患も血液疾患として扱い治療する」であり、MGRSと同じような話になる（こちらも参照）。PMF関連腎症には、上述のJAK阻害薬などで軽快するものも多い（Clin Nephrol Case Stud 2017 5 70、表1も参照）。しかし筆者は、そこから「なぜ髄外造血で腎病変がおきるのかを、腎臓内科と血液内科で一緒に考えよう」と話を深化させてこそ、真の融合ではないかなあと思う。

　そして、その糸口となる報告が今年7月31日にAJKD電子版に載った（doi: 10.1053/j.ajkd.2019.05.016）。主旨は「カルレティキュリン遺伝子の変異に特異的な免疫染色したら、腎に浸潤する巨核球が染まった」だが、筆者にとって興味深かったのは症例の経過だ。

　この症例では、PMFの診断から5ヵ月後にネフローゼとなり、それまでの同化ステロイドをプレドニン（30mg/d）に変更した。しかし、蛋白尿は減少（7g/dから2.6g/gCr）したが無効造血はあまり低下しなかった（LDHは、1250U/lから789U/l）。そこでJAK1-2阻害薬が追加されたが、蛋白尿は2g/gCrで、PMFで産生されるサイトカインであるVEGFやTGF-βにも変化は見られなかった。

　ここから示唆されるのは、「腎臓内科的にネフローゼにはステロイド」「血液内科的にPMFにはJAK1-2阻害薬」を越えた、VEGFやTGF-βを有効にとめる第三の治療の必要性だろう（著者らも「この疾患に確立した治療はない」と認めている）。

　それこそが、「真の融合」による成果なのかもしれない（下図は、1959年のレオ・レオニ著『あおくんときいろちゃん』）。

ACE inhibitorが癌の増加に寄与？？

　高血圧患者の割合は多く、高血圧に対して降圧薬の内服をしている人も非常に多い。

　また、高血圧の基準に関しては近年変遷が大きい。これに関しては以前に書いている。

　日本でも2019年度に高血圧治療ガイドラインも刊行が予定されている。

　高血圧の基準値に関しては、現在、ACC(米国心臓協会)の高血圧ガイドラインでは、130/80mmHgに引き下げられている。

　本邦では現時点では、高血圧基準を140/90mmHgとし合併症がない75歳未満の降圧目標を130/80mmHg未満に引き下げる方向となっている。これは、最新の本邦のガイドラインが刊行されてみないとわからない。

　その降圧目標を達成するために、降圧薬もいろいろな種類が使用されている。

　下図はNDB(レセプト情報・特定健診等情報データベース)のデータである。

　割合としては、ARBが多いが、タナトリルやレニベースなどのACE阻害薬(ACE-I)も処方としては多い。

　今回は、このACE-Iが癌の増加に寄与しているのでは？という報告があったのでみてみよう。

　この報告の前までは、メタアナリシスではARBの使用やACE-Iの使用で全般的な癌関連死の増加との関連はないことが示されていた(LANCET oncol 2011)。

　今回の報告は、英国の100万人近いデータのコホート研究でACE-IかARB使用で、癌、特に肺癌との関連はどうなのか？というのを見ている(BMJ 2018)。

　細かい部分は論文を読んでいただきたいが、結論としてはACE-Iでは肺癌の発生率が増加し、また内服期間が延長すればするほど肺癌の発生率が上昇するといったものであった。

　これだけ聞いてしまうと、ACE-Iは肺癌の可能性が上がるから使用しない方がいいのか？と思ってしまう。

　この論文に関しては、早速Rapid responseが寄せられており、ACE-Iの肺癌リスクは少ないと言っている。もちろん肺癌の最大リスクは喫煙である。

　この報告で注意すべきこととしては、交絡や発見バイアスなどが含まれていることである。この場合の発見バイアスは

ACE-Iの使用　→ 副作用の咳嗽　→ 咳嗽の検査のために肺のレントゲン検査　→肺癌の発見率上昇

　が考えられる。

　この結果は、もちろん交絡因子の除外やバイアスの除外の点などからも前向き研究での検討が待たれる。

　ACE-IはARBに比してコストパフォーマンスはいい。コストの面、リスクの面色々な面を見て患者に適応していければいいと思う。

　
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がん患者の急性腎不全 6

今回は前回の続きで、抗がん剤とAKIについての実践的な内容について触れたいと思う。
少しでも知識の片隅に置いてもらえたらうれしいと感じる。


まとめるとNEJMの下記の表と図がとてもみやすい。（NEJM　2017）

上記を文章にまとめてみる。
★細胞障害性抗がん剤では
・シスプラチン：直接的に尿細管障害を生じ、ATNを生じる。また、Salt wastingを生じ低ナトリウム血症になったり、マグネシウム排泄が亢進し、低マグネシウム血症もきたす。低クロール環境が毒性の増悪を生じるため、投与前に生食投与を行い尿量を維持する事は重要である。1/3が治療後数日でAKIになる。また、反復投与で悪化しやすい。


・カルボプラチン・オキサプラチン：シスプラチンと同様の白金製剤ではあるが、尿細管障害は生じる頻度は低い。


・イフォスファミド：シクロフォスファミドと同様なアルキル化剤。30％程度にAKIを生じる。近医尿細管障害を生じ、尿糖・低カリウム血症・低リン血症・近医尿細管アシドーシスを生じる。重度な症例ではFanconi症候群を呈する。CKDがある症例やシスプラチン投与歴がある症例、腎に悪性腫瘍の進展がある症例はAKIのリスクになりうる。


・メソトレキセート：代謝阻害薬の薬である。白血病・肉腫・リンパ腫の治療に使用。高容量（1g/m2）は尿細管内の結晶を形成し閉塞を生じ、また直接的に尿細管障害を生じAKIを引き起こす。


・ペトレキセド：代謝阻害薬で、尿細管障害を生じATNを生じAKIを生じる。重度の場合ではFanconi症候群を生じる。


下記は骨粗鬆症の予防で使用されものであるが、
・パミドロネート：FSGSを生じやすい。
・ゾレドロネーと：ATNを生じやすい。
は覚えておく必要はある・


★分子標的薬
・VEGF阻害薬：大腸ガンや腎細胞癌などの治療薬として使用される。高血圧、タンパク尿、AKIとの関連性が示されている。また、TMAやFSGSの報告もありVEGF阻害薬のAKI機序としては最多である。

・BRAF阻害薬：容量依存性のAKIを生じる。尿細管間質障害を生じる。80％の症例が薬剤の中止で改善するが、はっきりとした機序までは不明確である。

・ALK阻害薬：クリゾチニブ(ザーコリ)はATNやAINを生じAKIを生じうる。

★免疫治療薬
パート５のカテゴリには入れてはいなかったが、インターフェロンやインターロイキン２はAKIにおいては重要なので、把握しておく必要がある。
両者ともAKIを生じ、
−インターフェロンは、高容量のタンパク尿を生じ、微小変化群やFSGSといった腎炎所見をもたらしたことがわかっている。機序としてはインターフェロンがpodocyteにくっつき正常細胞の増生を変化させたと考えられている。薬剤の中止によりAKIの多くはよくなるが、collapsing FSGSなどは効果が乏しいと言われている。

★免疫チェックポイント阻害薬
これはAKIに関しては急性間質性腎炎を生じることが報告されている。また、AKIの程度も中等度から重度になることも多い。ステロイド治療や薬剤の中止により徐々に改善する。

今回は2回にわたって抗がん剤と腎機能障害に関して振り返ってみた。
うまくまとめきれていなく、読みづらい部分も多いと思うが、少しでも臨床の参考になればと思う。

がん患者の急性腎不全 5

今回パート５、６として挙げさせてもらうのは、『抗がん剤と腎機能障害』であり、興味がありつつも腎臓内科医にとってはとっつきにくい部分なのかなと感じる。


では、少しずつ話していこうと思う。
まず、ひとえに抗がん剤と言っても現在は多種なものに分かれている。
抗がん剤を大きく分けると下記の4つに分かれる。
・細胞障害性薬剤
・分子標的薬
・ホルモン治療
・免疫チェックポイント阻害薬


細胞障害性抗がん剤の代表としては
－シスプラチンやカルボプラチンなどの白金製剤
－シクロフォスファミドなどのアルキル化剤
－ゲムシタビンやメトトレキサートなどの代謝阻害薬
－ビンクリスチン、パクリタキセルなどの植物アルカロイド薬
などがある。


分子標的薬としては様々な種類があり、最近話題の薬である。
・VEGF阻害薬：アバスチン、スーテントなど
・多種キナーゼ阻害薬：ネクサバール、グリベックなど
・m-TOR阻害薬：アフィニター、トリセルなど
・EGFR阻害薬：イレッサ、タルセバなど
・BRAF阻害薬：ゼルボラフ、タフィンラー
・MEK1阻害薬：メキニスト
・ERBB2作動薬：ハーセプチンなど
・CTLA4阻害薬：エルボイなど


とてもたくさんあり、少し知識として入れておくのは大事である。


ホルモン治療としては
・ステロイド
・抗アンドロゲン薬：クロルマジソン
・女性ホルモン薬：エストラジオール
・アロマターゼ阻害薬：アナストロゾールなど
・抗エストロゲン薬：タモキシフェンなど
・LH-RHアンタゴニスト：リュープロリンなど


免疫チェックポイント阻害薬としては下記のものがある。値段が高額なものであり、問題とはなっている。

http://answers.ten-navi.com/pharmanews/7342/　より転用




まずは、抗がん剤についての簡単な知識をいれていただいた。
次のパートで抗がん剤とAKIに関して触れていきたいと考える。

がん患者の急性腎不全 2

がん患者にとって急性腎不全は比較的身近であり、また起こすのは避けた方がいいであろうことを前回復習することが出来たと思う。


では、ここから数回に分けて原因について考えていく。
★血液腫瘍とAKIについてまず考える。
血液腫瘍とAKIの関連では、下記の3つの概念で考える。
1：悪性腫瘍関連

2：治療関連

3：その他の原因

で考える必要がある。


これに関しては下記の図が分かりやすい。

ただ、これの他にも起こりやすいものはしっかりと認識しておく必要がある。

☆起こりやすいものとしては、

敗血症、腎障害をきたす薬物など、腫瘍崩壊症候群(特にburkitt's リンパ腫など)、循環血液量減少

などである。

分類に戻って、まず悪性腫瘍関連のものであるが、下記のものに関して説明する。
・腫瘍浸潤
−血液疾患でお越しうるものとしてはリンパ腫や急性白血病などがあげられる。
　リンパ腫の患者の報告で60％と高率で腎臓に浸潤を来していたが、ほとんどのケースは診断されていない。つまり、症状や検査所見で出ることは非常に少ない。
診断は腎生検。

・多発性骨髄腫
−これは過剰産生された単クローン性のガンマグロブリンやfree light chainがcast nephropathy(円柱腎症)、軽鎖による近位尿細管障害、様々な腎炎(軽鎖沈着症、ALアミロイドーシス)を生じたりする。

cast nephropathyは多くの軽鎖が糸球体を通過しTamm-Horsfallタンパク(uromodulin)に結合して生じる。これが生じることで、尿細管閉塞や尿細管糸球体の炎症を生じたりする。

治療において透析の話に関しては以前にここで書いた。

軽鎖による近位尿細管障害は大量の軽鎖が炎症性サイトカイン、酸化ストレス、アポトーシスや繊維化を生じさせる。

次回は、もう少し血液疾患の続きとそのほかの話題に触れていきたいと思う。

がん患者での急性腎不全 1

今回は上記の題名について少し考えていきたい。




腎臓内科の医師の中には悪性腫瘍をみることがないから腎臓内科になりましたという人も少なか
らずはいると考える（私見であるが）。




ただ、悪性腫瘍患者の割合は現在増加しているのが現状であり、悪性腫瘍の死亡率も増加傾向である（下記：平成23年度統計調査）。

★今回の話題の急性腎不全であるが、がん患者として起こりやすい場面として(Journal of crit care 2012)

・感染症の併発

・悪性腫瘍自体に伴う直接的腎障害

・代謝異常

・抗がん剤による腎障害の影響



が考えられる。

★どんな人がAKIになりやすいのか？（CJASN 2009）

悪性腫瘍を有している人が全員がなりやすいわけではない。

・高齢者（65歳以上）

・女性

・合併疾患がある症例（糖尿病性腎症や糖尿病性腎症など）

・循環血液量低下者（嘔吐や下痢による）

・腎虚血者（肥大型心筋症、肝硬変、ネフローゼ症候群による）

はAKIになりやすい。

★がん患者でAKIになると予後に影響はするのか？

・これに関してはがん患者のAKIが死亡率との関連する事は報告されている（CJASN 2012、Cancer 2010）。

・AKIになることで、化学療法の毒性リスクの上昇やがん治療自体が危険になりやすくなるとも言われている（NDT　2016）。

なので、ここまでのまとめとしては

・腎臓内科医もがんに立ち向かう時代である。

・がんとAKIは多い！

・AKIの併発により色々な影響が出るので、しっかりとリスクの認知が重要！

では、またつづく、、