造影剤腎症におけるBNP、NT-proBNPの役割

 最近全然投稿できずで申し訳有りません。少しずつ記載していこうと思います！

今回は心臓血管造影検査と造影剤腎症についてふれていきたいと思います。

まず、本邦の造影剤ガイドライン2018（https://cdn.jsn.or.jp/data/guideline-201911.pdf）の知識は抑えておく必要があります。詳細は読んでいただきたいのですが、Chapter5の経動脈的造影剤投与における検査・治療の項目で今回のCAGに関する項目が触れられています。この中で、造影剤の量が少ないほうが造影剤腎症発症のリスクが少なくなる可能性があること、CKD患者では造影剤腎症発症の発症リスクが増加する可能性があること、造影剤腎症の発症した患者では心血管イベント発生率が多いことが記載してある。

造影剤腎症の発症は悪い結果につながるため、早期に造影剤腎症のリスクを判断するということは非常に重要になる。

今回急性冠症候群に対して冠動脈造影を行った患者たちのAKI発症の予測にBNPやNT-proBNPが用いられるかを検討したMeta-analysisが出ていたので報告していく。

そもそも、BNPとNT-proBNPとは何なのか？臨床現場でも混同することが多いと思う。その部分をまずは解説していく。

心臓に負担がかかると、まずpre-proBNPが合成される。pre-proBNPは、その後にproBNPになり、生物学的活性をもつBNPと生物学的活性を持たないNT-proBNPに切断される。基本的にはBNPとNT-proBNPは1：1の割合で生成される（下図参照）。

BNPは昇圧系ホルモンに拮抗し、利尿、降圧作用を介して心筋のリモデリングを防ぐ。

BNPとNT-proBNPの半減期はBNPが20分、NT-proBNPが約120分で、加齢、女性、腎機能障害、心機能低下で上昇し、肥満で低下するという特徴がある。BNPは腎臓以外でも代謝されるが、NT-proBNPはほぼ腎臓での排泄のため、腎機能障害時にはNT-proBNPは高値となる。BNPは血漿採血で、採血後早期に血漿分離、凍結保存を行わないと測定値が低下する。NT-proBNPは血清採血で検体が安定化しているので検査の外注を行う診療所や在宅医療などで実施しやすい特徴がある。

BNPとNT-proBNPは心不全の除外に主に用いる。その際のカットオフを下記に提示する。

ここまで、話が脱線してしたが、BNPとNT-proBNPが冠動脈造影を行った場合の造影剤腎症の良好な予想マーカーになるかもしれないとことが報告された。

現時点では、造影剤腎症の診断は造影剤使用後の血清Crの上昇で判断する。しかし、健康な人では糸球体濾過量(GFR)の約50%が低下しないと血清Crの変化として認識されないことから考えると疾患の拾い上げには弱い可能性がある。そのため、別の早期の診断のツールが非常に重要であった。今回そこで注目されたのが、BNPとNT-proBNPである。

では、なぜBNPと造影剤腎症の関係があるのか？に関しては、完全にはわかっていないが、下記の理由が言われている。

・冠血管症候群による腎臓の循環不全によってBNPの腎排泄が低下するため

・BNPが先行研究でも全身炎症において上昇することが知られており、冠血管症候群における炎症や免疫反応の状況を反映している

これらの理由から、造影剤腎症においてBNPとNT-proBNPは上昇することが予想され、今回のMetaanalysisでもBNPとNT-proBNPの上昇が造影剤腎症の診断ツールとして有用であるという報告が出た。

この研究では、limitation(造影剤腎症の定義が明確化されていない、研究での基準値の違い、異質性の存在)はあるが、BNPやNT-proBNPの上昇が造影剤腎症の診断ツールとして有用であるということは、臨床現場での選択肢が広がるため、非常に参考になる。

あたらしい造影剤をもとめて

　もしあなたがCTを撮ってこんな写真がみえたら、びっくりするかもしれない（Vasc Specialist Int 2015 31 67、以下の文章もこれを参考にしています）。

　大動脈の中に気泡が！？

　これは、CO2を大動脈に注射した写真。CO2は酸素の28倍溶けやすいので、血管内に注射してもすぐに血中に溶け込む（といっても、CO2として溶存するのはわずかで、多くHCO3-になる）。それで、すくなくとも静脈内と横隔膜より下の動脈であれば、塞栓が問題になることはないそうだ。

　この原理を利用して、CO2血管造影が、とくに腎障害や造影剤アレルギーで血管造影が必要な場合にわが国ふくめ世界で試みられているようだ。造影剤を極力減らすうごきは以前にもあって、たとえばシャントPTAも最近は造影剤を薄めたりエコーガイド下でしたりする。

　CO2造影は、CO2がさらさらしているので細いカテーテルでよい、さらさらしているので流れにそって細いところも流れやすい、ガスで浮き上がるのでたとえば臥位で腹部大動脈から流せば腹腔動脈など上向きの分枝を流れやすい、などの利点がある。

　いっぽう、腸管ガスがあるとじゃまになる、DSA（degital subtraction analysis）で流れたところが透明にうつることもあり体動があるとよい写真が撮れにくい、などの弱点もある。いまのところ、神経毒性と不整脈のおそれがあるため脳血管や冠動脈にはもちいられない。浮くのが便利と書いたが、裏を返せば、CO2が頭や脊髄に流れるおそれがあるのでうつぶせや頭を高くするのは禁忌だ。

　心配なのは、空気が混入していても見た目には分からないので空気塞栓のおそれがあることだ。それを防ぐために、シリンジを引っ張っても抜けない（写真はCO2-Angioset®）、チュービングシステムをCO2で充填する、などの工夫がなされている。

　また、知らないうちにCO2ボンベから過量のCO2が入ってしまうのも恐ろしい。そのために活栓などで工夫している（写真はAngiAssist®）。CO2は空気よりは重いが、ガス漏れすればカテ室で酸欠になるかもしれない。放射能にせよCO2にせよ、「空気のような存在」はよほど気をつけないと事故の危険があり、「空気混入報知器」みたいなものも同時に開発してほしい。

　しかし無害な液体造影剤がなかなかみつからない（MRIのほうはガドリニウムに替わるものも開発されていたと思う）のだから、CO2血管造影が確立してきているのは、造影剤がつかえない人たちにとって朗報と思う。今後、これがヨード造影剤にかわる第1選択になるかどうかはわからない。十分に安全対策した特別なシステムと施設で経験豊富なスタッフがやれる体制がとれるかどうかと思う。

　
　

Caution

　造影剤腎症の診断に尿生化学を使うことはわたしはほとんどなかったが、KSAP（今年から始まった米国腎臓内科専門医試験対策＋CMEのオンライン問題集）で「造影剤腎症ではしばしばFENaが低い」と書いてあり、UpToDateにも書いてあった。造影剤後の腎障害でFENaが低いのを見て「輸液しなきゃ」という人たちがたくさんいて注意喚起しなければならないということなんだろうなと思った。

Gd

　透析患者、腎不全患者にGadolinium造影剤（MRIの造影剤、CTのではない）はNSF（nephrogenic systemic fibrosis、身体が石のようになって動けなくなる恐ろしい病気）のため「禁忌」で、もはやそこにsecond thoughtの余地はないと思っていた。

　しかし何事も無批判に信じるのはよくない。現に「どうしても造影剤が要る時」というのはある。だから専門家としてどれくらいリスクがあって、リスクを下げるのにどんなことが出来るかを知っておく必要がある。

　ガドリニウム（Gd）はあまり水溶性がなく、きわめて毒性が強いので、chelate剤と共に用いる。ChelateされたGdはほぼ100％腎臓から排泄されるので、腎不全・透析患者でGdが身体にたまる心配がある（GFRが20-40ml/minで半減期が10時間、ESRDで半減期が34時間）。

　キレート剤の種類によって幾つかの製品があるが、FDAは米国で主に用いられている五種類の造影剤（Magnevist: gadpentetate, MultiHance: gadobenate, Omniscan: gadodiamide, OptiMARK: gadoversetamide, ProHANCE: gadoteridol）の全てでNSFが報告されているとして、全製品にblack-box warningを付している。

　しかし米国のNSF症例の80％はOmniscan、残りのほとんどはMagnivistのよるものだった。VA患者のカルテを2000年から2007年までリビューしてProHANCEを注射された患者さん約140人のうち、NSFを発症した人は一例もいなかったというデータもある（CJASN 2008 3 747）。いま働いているスタッフは「NSFはOmniscanで特に起こるのであり、ProHANCEではほぼ起こらないのだ」という。

　さて絶対にMRIの造影剤を使わなければならない時、どうするか。直後に透析（そして翌日も出来れば透析）することが勧められている。Gdのdializabilityについて調べた論文によれば（Radiat Med 2006 24 445）、meanの半減期が1.9時間という。これは日本の論文で、Omniscanを使っており、結論は「Gdは透析可能なので透析患者にも安全に用いることができる」となっている。