腎臓内科にとっての糖尿病③ ：メトホルミン製剤の使用について考える。

では、①.②で話した話題に関して、今回腎不全患者のメトホルミン投与に関しての論文が出たので紹介する（Diabetes Care 2018）。

まず、2016年4月にメトホルミンとCKDに関して、FDAが勧告をだし、

・メトホルミン投与がeGFR＜30mL/min/1.73m2の時は推奨されていない

・eGFRが、30-45　mL/min/1.73m2の時はメトホルミン開始は推奨されていない

・メトホルミン内服者が
　＞eGFR＜45mL/min/1.73m2になった場合：利益と不利益を天秤にかけて判断。
　＞eGFR＜30mL/min/1.73m2になった場合：メトホルミン内服は中止する。

という推奨になっている。

メトホルミンは1977年にPhenforminの投与が開始となり、メトホルミンは乳酸アシドーシスを危惧されながらもCKD患者さんに1944年に承認された。

まず、メトホルミンのCKDに対する研究を見ていくと
まずは、2017年度のAnnals of Internal Medicineのsystematic reviewがある。
詳細に関しては割愛はするが、moderateのCKD（eGFR30-60まで）に対するもので、メトホルミンの死亡率低下効果が示されている。この研究では、6つの研究で、うち1つは45未満のeGFRを含んでいる。

メトホルミンのCKDに対するSystematic review

上記のFDAの勧告に対してメトホルミン投与はCKD3-4の人にどうなのか？を研究したのが今回の論文である。
本題のDiabetes careの研究では、3つの研究が行われ、

1：CKDステージ1-5のメトホルミン投与量の研究：CKDステージには関係なく、メトホルミン投与量を下記のように増量していく。

2：CKDstage3A,3B,4に対する4か月のメトホルミン投与治療：下図のようなCKDstageによって決まった投与量を行い、血清メトホルミン濃度・乳酸HbA1c濃度測定

3：CKDstage3A,3B,4へのメトホルミン単回投与（500ｍｇの投与）での薬物動態（0,0.5hr,1hr,2hr,4hr,6hr,8hr,12hr,24hrでフォロー）。

ものが行われた。

1では、下図のようにCKDのステージとメトホルミンの血中濃度には関連性があった。

2では、下図のようにメトホルミン血中濃度はFDA推奨の5mg/L以下に抑えられていた。

また、血中乳酸濃度も下図のようになっており、乳酸値2.5mmol/Lを超えるものもいたが、統計学的な有意差は認められていない。

3では、メトホルミンの血中濃度にCKDstageがかわっても統計学的な有意差は認めなかった。

まとめると、CKDのstageがあがればメトホルミンの血中濃度はあがるが、量をまもればとくに乳酸アシドーシスなどの発生は高くない（CKDstage4であっても）。

推奨として
CKDstage３では1.5g/日のメトホルミン投与を行い、腎機能の推移をしっかりと行い、乳酸値が5mmol/lを超えるようであれば中止し、2.5mmol/l以上であれば注意深く観察する。

CKDstage4に関しては、今後の前向き検討を行い証明していく必要はある。

この研究自体は単施設であるので、今後多施設や人種なども加味した研究をおこなえればいいなと感じる。
ただ、メトホルミンは非常に重要な薬であり、腎不全であってもしっかりと使えるようになればいいと考える。

腎臓内科にとっての糖尿病② ： 薬物療法の介入について

今回は糖尿病の患者さんの薬物療法の介入について触れたいと思う。


糖尿病の薬は本当に日進月歩で色々と薬が開発されている。
そこのところも踏まえて書ければと思う。
今回、ADAのを中心に話すが、おおまかな流れは下図のようになっている。
・HbA1cの値によって
　-9％未満：単剤治療を考慮
　-9％以上：2剤治療を考慮
　-10％以上で血糖値が300を超える場合：3剤の治療を考慮
治療効果判定は大体3-6か月毎で評価を行う。
また、9％以上ではとくにASCVDリスクをしっかりと評価することが重要である！

ADAガイドより

また、ここで治療の第一選択薬にメトホルミンが必ず入っている。


メトホルミンが第一選択になる理由としては心血管死を減らすエビデンスがあることや安価であること、単独では低血糖をきたさず、体重増加を来さない点などが優れていると言える。
また、最近では岡山大学などからも悪性腫瘍の抑制にはたらくのではないか（制御性T細胞の増加と機能を抑制する）ことも報告されている。


各薬剤の効果に関しては下記のようになっている。




ADAガイドより

ここで、SGLT2阻害薬は最近様々なstudyで心や腎への保護効果が言われている。




各薬剤に関してまとめた表をのせる。

糖尿病ガイドより

ここでは、腎機能障害の部分に印をつけた。
ﾒﾄﾎﾙﾐﾝと主に使うものに関してつけている。


ADAガイドより

各薬剤に関しては、それぞれの特徴がある。


腎機能低下時に使用できる薬剤は極端に少なくなってくる。とくに第一選択のメトホルミンに関しても同様に使用が困難になる。


メトホルミンが腎機能低下で使用を控えた方がいい理由は乳酸アシドーシスであるが発症頻度はまれなことも有名である。
日本ではメトホルミンの最大投与量が2250ｍｇであり、乳酸アシドーシスの発症例は50例で、10例が死亡している（発症頻度は1.9例/10万人と低い）。


手術直後、肝硬変、腎機能低下、感染症などは使用を控えるべきとなっている。
また、高齢者は乳酸アシドーシスの頻度が高くなるため注意が必要である、


日本のメトホルミン使用の推奨に関しては、下記のようになる。
腎機能を推定糸球体濾過量eGFRで評価し、eGFRが30（mL/分/1.73m2）未満の場合にはメトホルミンは禁忌である。eGFRが30~45の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする。




では、乳酸アシドーシスも頻度が低いし、CKD stage5の人はダメだとして、CKDstage3や4の人はどうなの？というものを見た研究を次のブログでお話ししようと思う。

Metformin as a potential endocrine disruptor

　病院で医療行為をしているとあたかもそれが病院という閉じた系で完結しているように錯覚することがあるが、当然患者さんがいるのは家庭であり職場であり社会であり、病院もまた社会の一部で外の世界と連結していることは言うまでもない。しかし今回書くのはそれではなく、自分が処方した薬が地球環境や生態系にまで影響を及ぼしている可能性もあるということだ。そんなこと、正直考えたこともなかった。

　ウィスコンシン大学の研究結果（Chemosphere 2015 135 38；まさかこんな論文まで読むことになろうとは…マニアだ）によれば、血糖降下薬のmetforminは、性ホルモンとはまったく違う構造を持つにもかかわらずオスの魚（minnow、姫鮠・ひめはや）の生殖器官を女性化するか、またはオスのままだとしても曝露された魚は生殖力（fecundity）が低下したという。その処方があまりにも大量なので下水処理施設で代謝されきれず、河川に流れ込み湖（今回調査されたのはミシガン湖）に高濃度で溜まっているそうだ。

　Metforminは米国では2型糖尿病の第一選択薬（日本では抗DPP4などの新薬が好んで使われているが）で、安価で比較的安全（乳酸アシドーシスは主にfenforminの話で、metforminと乳酸アシドーシスの相関は私が最後にチェックしたCochrane reviewでは否定されていた；とはいえ全くおきないとは言わないし、腎機能が低下した例では依然禁忌になっているが）なので環境に与える影響が無視できないほど処方されているということか。

　FDA（food and drug administration）はヒトへの安全を管轄する部署だから、日本の環境省にあたるEPA（environmental protection agency）が何らかの規制を掛けるか対策を講じるのだろうか。翻って、病院で発生するバイオハザードと呼ばれる医療感染廃棄物はどこでどのように処理されているのだろう。注射針とか鋭利なものは固い容器に捨てられるが、そのあとどこに行くのだろう。山奥に処理場でもあるのかな。…とここまで考えると、やはり病院は社会の一部だと認識し、病院機能評価やISO14000シリーズなどにも興味が出てくる。

　[2016年6月]環境ホルモンビスフェノールA（BPA）は、ポリカーボネート樹脂にふくまれているので、多くのダイアライザのハウジング（外枠）と膜から流出しうる（実際は燃やすのでどうかわからないが）。またBPAは腎不全患者の血中にたまり心血管リスクや糖尿病悪化に関係するといわれている。

　それでBPA freeなダイアライザがでている。FB-eco®、PES-eco®、MFX（マキシフラックス）-eco®、FIX（ファインフラックス）-eco®シリーズなど。親水化にもちいられるポリビニルピロリドン（PVP）を使わないダイアライザもある。

　なお日本だけで400種類以上のダイアライザ・ヘモダイアフィルタがあるが、膜の材質は7種類だ。技師さんは材質より性能（中分子除去能でI〜V型に分類される）を気にするが、一応特徴を上げると：

ポリスルホン（PS）
　トップシェア
　生体適合性がおおい
　親水化PVPの量が多い、ビスフェノール残基をもつ
　ハイパフォーマンス膜（中分子除去、アルブミン漏出、透析液汚染に弱い）

ポリエーテルスルホン（PES）
　ビスフェノール残基がない

セルローストリアセテート（CTA）
　余計な荷電がなく生体適合性がよい
　膜の細孔構造により透析液汚染につよい
　焼却してもCO2とH2Oしかでない
　抗血栓性
　低分子除去にすぐれるが中分子は苦手
　ドライタイプ、軽量で保管や輸送にすぐれる
　改良型のATA（非対称セルローストリアセテーテト）

エチレンビニルアルコール（EVAL）
　生体適合性がよい
　親水性が高くPVPコーティングを必要としない

ポリメチルメタクリレート（PMMA）
　吸着能に優れる

ポリエーテルポリマアロイ（PEPA）
　ポリアリレートとポリエーテルスルホンのポリマーアロイ
　疎水性つよい、PVPで親水化、透析液のエンドトキシンが血液に流入しない

ポリアクリロニトリル（PAN）、AN69
　積層型（血液圧が高く透析液は血液に入らない；圧が高く破損することも）
　陰性荷電のAN69による塩基性たんぱく、とくにサイトカイン吸着
　ACEIとの反応（アナフィラキシーショック）←第VII因子の活性化でKallikrein-Kinin系が亢進しbradykininが増加するが、ACEIがあるとbradykininを分解するkininase IIが阻害される