これは尿細管障害ですか？？

すごく久しぶりの投稿になってしまってすみません。

この記事を書いている時は、コロナ感染も多い状況で皆さまも本当にお忙しい時期だなと思っています。何年後かに、この時の記事を見て、そんな忙しい時期もあったんだなと振り返れればなと思っています。

腎機能障害とどのように判別していますか？

多くは血清CrからのeGFRを用いて判断していると思います。CKD評価に用いられる尿Alb/Cr比も用いることはありますが、これらの評価は糸球体の障害などを反映している場合が多いとされています。

既知のように糸球体の障害だけが、決して末期腎不全の予後に関わっているわけではないです。

尿細管間質の障害や繊維化も腎不全の予後に関連していることが知られています。ただ、この部分の障害は腎生検によって確定診断される場合が多いと思います。しかし、腎生検ができない症例もいて、尿細管間質障害の判断に血清や尿中バイオマーカーが何十年もの間研究されています。

今回は、AJKD2021の論文が非常によかったので、それを踏まえてまとめたいと思います。

皆さんは、このバイオマーカーを日常臨床でどのように使用していますか？主には、疾患の診断や予後予測、治療適応の可能性の決定に用いられると思います。

尿細管バイオマーカーは２つのカテゴリーに分かれます。

・組織障害や修復を直接的に反映するバイオマーカー

　ーKIM-1(kidney injury marker-1)、EGF (Epidermal Growth Factor)、MCP-1(Monocyte Chemoattractant -1)など

・尿細管細胞に関与するものを測定するバイオマーカー

　ーα1-マイクロアルブミン(A1M)、馬尿酸、ウロモジュリンなど

このバイオマーカーに関しては、AJKD 2021/5の論文でも触れられています。

尿細管マーカーに関しては、2018年にSPRINT試験のコホートデータを用いて、978人のeGFR<60mL/min/1.73m2の参加者に対してみているものがあ理ます。この研究では、8つの尿中バイオマーカーをみていますが、厳密に血圧コントロールを行なった群でeGFR低下が認められたが、尿中バイオマーカーに関してはeGFR低下があるにも関わらず増加はしませんでした。また、これはACCORD試験のコホートデータでも同様の結果でした。

尿中マーカーに関しては一つの尿中バイオマーカーを使用しての診断意義や予後予測に関しては難しいとされています。ただ、複数のマーカーを用いることで意義が出る可能性はある可能性があるとされています。

なかなか使い分けが難しく、今後も臨床にどのように生かせるかを考えながらおこなえるようにしていきたいと思っています。

尿細管分泌 2/2

　1970年代初頭、米国カンザスにあるJJ Granthamの実験室では利尿剤がいかに尿細管の再吸収を阻害するかを調べていた。そのnegative controlにPAHを用いると、それまで再吸収していたウサギの近位尿細管が再吸収をやめ、なんと内腔側に体液を分泌し始めた。

　近位尿細管が体液分泌なんて誰も信じるわけがない、と再検を繰り返すが結果は同じ。1mmol/LのPAHを添加された尿細管はそれを39mmol/Lに濃縮し、内腔に0.1ナノリットル/min/尿細管mmの体液を分泌した。これは腎全体にして一日1リットルに相当するという（JCI 1973 52 2441）。

　近位尿細管だけではない。水と塩を再吸収するために授けられたはずの遠位ネフロンも、cAMPを添加するとNa+Cl-が豊富な体液を排泄する（Am J Physiol Renal Physiol 2001 280 1019）。これは腎臓にあるが役割は謎とされるCl-チャネル、CFTRを介しているかもしれない（Am J Physiol 1995 269 C683）。これらは何を意味するのだろうか。

　一日数リットルの尿細管分泌は、一日180リットルの糸球体ろ過に比べればごく微量だ。しかし、GFRが低下した時には尿細管分泌の相対的な役割が大きくなるのではないか？これを、糸球体を捨てた海水魚の腎臓に喩えて「ネフロンの海帰り」と呼ぶ人もいる（Am J Physiol Renal Physial 2002 282 F1）。

　GFRがほとんどないのに尿のある透析患者さんが、ない患者さんに比べて予後が良いことはCANUSA（JASN 2001 12 2158）はじめさまざまなスタディで示されているが、その差はいくら透析の効率を上げても補えない（KI 2006 69 1726）。

　Volume、EPO、リン排泄など色々言われているが、尿細管による有機溶質の排泄も理由の一つかもしれない。Uremic toxinの多くは有機溶質だが、これらはタンパク結合率が高く透析でなかなか除去できない。残存尿細管機能のある患者さんは、これらの毒素がたまりにくいのかもしれない（FSEB J 2011 25 1781）。

　CKDモデルラットの腎臓に有機陰イオンのトランスポーターOATPを過剰発現させると血圧が下がり、心肥大が緩和し、腎炎症マーカーが低減したというデータもある（JASN 2009 20 2546）。原始腎から伝わる尿細管分泌能のさらなる研究が、CKD・ESRD患者さんを救うカギになるかもしれない。

尿細管分泌 1/2

　20世紀前半にmicropunctureなどにより糸球体ろ過／尿細管再吸収を中心にネフロンの機能が解明されていった。糸球体ろ過／尿細管再吸収は進化の頂点にある驚異的に洗練されたデザインだ。それにしても世界中どこのエンジニアが、体液を浄化するのにそのすべてをいったん外に出して、必要なものを再吸収してからまた体内に戻すことで老廃物を除くなんてシステムを考えつくだろうか（Homer Smithの"From Fish to Philosopher"より）？

　そんな魅力的なシステム、糸球体ろ過／尿細管再吸収の研究が進むあいだに尿細管分泌の研究は脇におかれた。尿細管分泌の研究者は自分達を「異端者（heretics）」と呼んでいるほどだ。しかし今回はそんな彼らにスポットを当てて、腎の分泌メカニズム、そしてその今日的な意義について書いてみたい。

　毒物など身体から積極的に除去したい物質は、尿細管分泌が糸球体ろ過を補って毒物が血液が腎臓を一回通過するだけでほぼ100%除去できるようになっている。Homer Smithが1945年にPAHを用いて実験し（JCI 1945 24 388）、JJ Granthamにより有機溶質が近位尿細管で分泌され、その輸送はNa+-K+-ATPaseとリンクしていることがわかった（Physiol Rev 1976 56 248）。

　その後、有機陽イオン分泌については、OCT、MATE（陽イオン/H+ exchanger）などの輸送タンパクが見つかった。有機陰イオン分泌についてはNaDC（3Na+-R（COO-）2トランスポーター）、OAT、OATPなどが見つかった。こちらは、NaDCによってNa+-K+-ATPaseの電位差でα-ketoglutarateの勾配が生じ、それによりOATがα-ketoglutarateと有機陰イオンをexchangeしている。

　なお、抗体がDNA再構成によって無限の抗原に対応しているのと対照的に、尿細管分泌に関わるトランスポーターは特異性がものすごく広い。除去したい物質のリストなど無限だし、未知の有害物質（薬とか）もあるのに、腎臓は数種類のトランスポーターだけで除去物質を何でもかんでも認識している。この仕組みはまだ分かっていない。

　とまあ、ここまでは教科書にも載っている正統的な知識だ。さあここから、いまだ少数派にしか受け入れられていないことを書こう。その内容とは？つづく。

伝説は真であった

昨年、抗高脂血症の薬による腎障害を疑った。当時、患者さんの話を聴くとタイミングが合致するので（それに高脂血症もなかったので）、薬を止めることにしたのだ。それが、半年経って、この薬は本当に腎障害をきたすことが分かった（Ann Int Med 2012 156 560）。

　これは、あちらこちらで症例報告が出されてからカナダのオンタリオ州で組まれた大規模スタディだ。Fibrate（主にfenofibrate）とezetimibeを新規に始められた数万人の群どうしを比較すると、90日以内に入院を必要とする急性腎障害が前者で多く（0.4％ v. 0.2％）、50％以上のクレアチニン上昇も前者で多かった（9％ v. 0.3％）。

　どうしてfibrateが急性腎障害が起こるのかは分かっていないが、腎生検までした症例報告（AJKD 2004 44 504）によれば尿細管障害が中心のようだ。そのためか、尿量にさしたる変化もなく、数年間つかわれていた薬を中止しても腎機能が戻ることがある。

虚血に弱い

　尿細管にも虚血に強い場所と弱い場所がある。腎臓における場所としては、outer medullaが虚血に弱い。ここは血行が届きにくい場所だからだ。ネフロンにおける場所としては、近位尿細管が虚血に一番弱く、遠位尿細管は虚血に比較的強い。だからFENAとFEUREAで、前者が低く後者が高いような場合には、近位尿細管の障害を疑う。

　というのも、Naは近位だけでなく遠位尿細管でも再吸収されるから、たとえ近位尿細管が障害されてもまだ再吸収できるからだ。なぜ近位尿細管のほうが虚血に弱いのかは、よく知らない。たぶん、近位尿細管は浸透圧勾配を維持したり様々な溶質を大量に再吸収するためにたくさんATPをつかっているので、その分虚血に弱いのだろうと推察する。