早とちりは禁物

　特記すべき既往のない70歳女性。数ヶ月の倦怠感、体重減少などあり受診した前医で腎機能障害を指摘され、腎臓内科を紹介された。

Cr　　　　　1.5mg/dl
潜血尿　　　なし
蛋白尿　　　定性陰性、定量1/gCr
総蛋白　　　9.5g/dl
アルブミン　3.5g/dl

Q：骨髄腫以外に、何を疑いますか？

　
　ポイントは、蛋白尿で非アルブミン尿がみられ（試験紙法はアルブミンしか検出できない）、血液検査で高グロブリン血症がみられる（総蛋白とアルブミンの差が開いている）ことだ。もちろん、これらをみたらまずは骨髄腫を疑ってほしい。

　しかし、非アルブミン尿と高グロブリン血症がみられる疾患はそれだけではない。

　尿細管が障害されれば、本来メガリンやキュビリンによって再吸収されるはずの低分子蛋白が漏れる。間質性腎炎や、Dent's diseaseなどはそのよい例だ。また高グロブリン血症も、モノクローナルだけでなくポリクローナルな可能性を考える必要がある。自己免疫疾患などは、そのよい例だ。

　だから、こういう場合でも骨髄腫一本の決めうちは禁物で、間質性腎炎を起こす自己免疫疾患（シェーグレン症候群など）も頭の隅にいれておきたい。M蛋白もB-J蛋白も陰性の代わりに、SS-A・Bが振り切れるほど高値で、腎生検したら間質性腎炎であった・・などということも、ときにはある（「告知」を取り消したり、わりと大変だ）。

　シェーグレン症候群なんて、目や口の乾きなどの腎外症状、低カリウム血症を伴う遠位RTAを起こす（米国腎臓学会の機関紙Kidney Newsの人気コーナー、Detective Nephronにも取り上げられた）から普通気づくと思うかもしれない。しかしそれも、「そういう眼でみれば」の話である（写真は、「後医は名医」を意味する英語のことわざ）。

We're MYRED!（MYREスタディ）

　骨髄腫のcast nephropathyに対してヨーロッパで進行していたHCO-HDのRCTのひとつ（こちらとこちらにも言及あり）、MYREの結果がJAMAにでた。もう読んだ方もおおいかもしれないが、結果はなんと？

　立場によっていろんな解釈ができるものだった！

　…そもそもMYREという名前からして、mire（「泥沼にはまる」の意味、写真）に寄せていることが私には疑問だったが。

　とにかく、どうしてこう歯切れ悪く婉曲的なのかをみてみよう。

　スタディは、以前にCKDがなく、骨髄腫で、AKIになり、腎生検でcast nephropathyが確認され、透析適応になった94人の患者（平均68歳、45％が女性）が対象だ。

　患者はランダム化され、それぞれがHCO-HD膜（Gambro社のTheralite®、2.1m2）、通常のhigh-flux膜で10日間に8回の透析を受けた。血液流量は250ml/min以上、透析液流量は500ml/min以上、1回の透析は5時間。Albが2.5g/dl以下のときにはアルブミン補充した。

　骨髄腫に対しては、両者ともボルテゾミブとステロイドのレジメンを受け、反応不良の場合サイクロフォスファミドが追加でき、6ヶ月以降は治療を選べた（腎機能が戻り65歳未満なら幹細胞移植も）。

　結果だが、プライマリ・エンドポイントである3ヶ月後の透析離脱率がHCO-HD群で41％、通常透析群で33％、群間差8％（95％CIは-12％から27％）だった。なので、まあこのスタディで華々しくHCO-HDが広がることは考えにくい。

　ただ、このように力を入れてやったスタディだし、どうして結果がでなかったのか、どういう部分は有効なのかという総括が必要だ。まずはサンプル数の少なさだ。サイズをあげれば有意差が出るかもしれない。またランダム化については、HCO-HD群の透析開始時Cr濃度が通常群よりも低かった点に疑問が残る。

　HCO-HDはfree light chainを十分に減らせたのだろうか？軽鎖濃度の減少率はHCO-HD群のほうが有意に大きい（3回透析後で70％減、対照群は30％減）。しかし、軽鎖濃度50mg/dl以下までさげた患者の割合には有意差が出ず、それぞれ43％と31％だった。

　この数字はプライマリ・エンドポイントのそれと酷似しているので、軽鎖濃度を50mg/dlまで下げれば透析離脱できるのかもしれない。しかしそのためには、すでに化学療法という軽鎖産生を抑える根治的な治療がある。HCO-HDに追加の利益があるのか？

　透析離脱について今回のスタディでは、残念ながら有意差が出なかった。ただ3ヶ月時点の寛解率（部分寛解、「とてもよい」部分寛解、完全寛解）でHCO-HD群で89％、対照群で62％と有意差がでて、17.5ヶ月のフォローアップで生存患者数にも有意差が出た（HCO-HD群で19人、対照群で13人、HR 0.76）。

　この差にHCO-HD群の何が効いているのか、あるいは交絡があるのか（アルブミン輸液が多かったとか）。興味深いところだ。

　十分な根拠がなくても用いられる治療は世の中にたくさんある（注）し、EuLITEスタディの結果もあわせ、HCO-HDも今後の動向に注目だ。

　
　[注]これに関連して、ICUブックの著者マリノ先生はAKI章の冒頭で以下のような言葉を皮肉をこめて書いてもいる。

The inability of hemodialysis to curb the mortality rate in acute renal failure has apparently escaped the notice of the "evidence-based medicine" junkies, who preach that an intervation should be discarded if it does not improve mortality.

がん患者の急性腎不全 2

がん患者にとって急性腎不全は比較的身近であり、また起こすのは避けた方がいいであろうことを前回復習することが出来たと思う。


では、ここから数回に分けて原因について考えていく。
★血液腫瘍とAKIについてまず考える。
血液腫瘍とAKIの関連では、下記の3つの概念で考える。
1：悪性腫瘍関連

2：治療関連

3：その他の原因

で考える必要がある。


これに関しては下記の図が分かりやすい。

ただ、これの他にも起こりやすいものはしっかりと認識しておく必要がある。

☆起こりやすいものとしては、

敗血症、腎障害をきたす薬物など、腫瘍崩壊症候群(特にburkitt's リンパ腫など)、循環血液量減少

などである。

分類に戻って、まず悪性腫瘍関連のものであるが、下記のものに関して説明する。
・腫瘍浸潤
−血液疾患でお越しうるものとしてはリンパ腫や急性白血病などがあげられる。
　リンパ腫の患者の報告で60％と高率で腎臓に浸潤を来していたが、ほとんどのケースは診断されていない。つまり、症状や検査所見で出ることは非常に少ない。
診断は腎生検。

・多発性骨髄腫
−これは過剰産生された単クローン性のガンマグロブリンやfree light chainがcast nephropathy(円柱腎症)、軽鎖による近位尿細管障害、様々な腎炎(軽鎖沈着症、ALアミロイドーシス)を生じたりする。

cast nephropathyは多くの軽鎖が糸球体を通過しTamm-Horsfallタンパク(uromodulin)に結合して生じる。これが生じることで、尿細管閉塞や尿細管糸球体の炎症を生じたりする。

治療において透析の話に関しては以前にここで書いた。

軽鎖による近位尿細管障害は大量の軽鎖が炎症性サイトカイン、酸化ストレス、アポトーシスや繊維化を生じさせる。

次回は、もう少し血液疾患の続きとそのほかの話題に触れていきたいと思う。

多発性骨髄腫を透析で治療できないか？本題 (Dialysis for multiple myeloma)

前回、多発性骨髄腫に対する透析で基礎の部分をお話した。
ちなみに、2016/12月号のCJASNのMoving point in nephrologyはparaprotein特集でありワクワクしてしまうので見ていただきたい。

前回もお話ししたように多発性骨髄腫の腎機能障害の原因となりうる軽鎖は(22.5-45kD)である。

まず、初めに治療的血漿交換は軽鎖を取り除けるのではないか？と考えられた。
最近の大きなRCT(104人のcast nephropathyの症例)で6ヶ月の時点での死亡や透析や腎機能改善に利点をもたらさなかった。
しかし、最近のもので大抵はボルテゾミブを投与する前に行う血漿交換をボルテゾミブと血漿交換を併用して行なったら14人中12人の腎機能が改善したと報告がある(NEJM 2011)。

ただ、現時点でのエビデンスとしては血漿交換は有用ではないというところである。

High-CutOff hemodialysis(HCO血液透析)は大きな膜孔(10nm)のヘモフィルターを用いて数週間の間、軽鎖を除くために使用される。High-Flux膜よりも2倍以上の大きさであり、大きさとしては約60000Dまで除くとされている。
なので、軽鎖はのぞかれると考えられている。試験管内の実験でも3週間のHCO-HDで90％の軽鎖が除去されたと報告されている(JASN2007)。
しかし、様々な研究で化学療法を上回るようなHCO-HDの結果は不明確であった。
また、化学療法が一定頻度で腎機能を改善させるため腎機能の改善に純粋にHCO-HDが有用であるというのは難しかった。

そこで、出たのがヨーロッパからのトライアルでEuLite trial(European Trial of Free Light chain removal by Extended Dialysis)とMYRE trial(Multiple myeloma and renal failure due to cast nephropathy)である。
MYRE trialはongoingで、透析が必要な多発性骨髄腫の急性腎不全の患者にボルテゾミブを基本とした化学療法を行い、透析を通常透析にするかHCO-HDにするかで比較したものである。これの結果は待ちたい。
EuLite trialは結果はまだpublishされてはいないが、英国でのmeetingで報告された。
90人のランダム化されたHCO-HDかHigh flux透析の比較で、HCO-HDは腎機能の改善に寄与しておらず、感染の合併症が増えたと報告している。

果たして、ここの部分はどうなるのか？今後の動向が楽しみです。
日本ではHCO-HDはやっているところもあるかもであるができないところが多いので、この結果が有用だと出ればこのような透析も選択肢になるのかもしれない。。

Too many regimens, too few grounds

　MGRSという概念が確立してだいぶになるが、骨髄腫の治療選択肢がどんどん広がっているのと対照的にMGRSの治療は遅れている。実臨床にいると、その理由はこれが血液腫瘍内科と腎臓内科のあいだに落ち込んでしまう領域で、前者はMGUSを治療しない（最近は変わってきたが）し後者はケモをオーダーしないことも関係していると思う。私も似たような経験をした（結局RTXをつかったが一応根拠はあるらしい、Leuk Lymphoma 2004 45 2047）。それでもオンコネフロロジーという言葉もうまれて、治療経験の報告論文（KI 2015 88 1135、ボルテゾミブ）やレビュー（doi: 10.2215/​CJN.03160316）なども書かれるようになった。

　ただし、本物の骨髄腫でもそうなのだが、いろんな新しい薬が認可されまくって（ボルテゾミブの兄弟ixazomibとcarflizomib；レナリドマイドの兄弟pomalidomide；非選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬のpanobinostat；抗CD38モノクローナルIgG-κ1のdaratumumab、NEJM 2015 373 1207；抗SLAMF7モノクローナル抗体のelotuzumab、NEJM 2015 373 621など）、これからもどんどん増えるだろう。覚えきれないのでthemmrf.orgを時々読むようにしようと思うが、おかげでレジメンが錯綜している。私は血液腫瘍内科ではないので深くは立ち入らないが、移植不適応の高齢者には未だにメルファランベースのレジメンが推奨されていたり、ボルテゾミブの神経障害が強調されすぎていたり、よくわからない。

　もっとわからないのがMGRSの治療だ。スタディなどない。やっと定義と分類が確立したところだ。もちろん日本ではMGUSあつかいで保険適応にならない。そもそもオプションでお願いしないと腎病理で軽鎖まで染めてくれない。偉い先生たちが腎機能異常とM蛋白をみたらどうするかを話し合うアテンディングラウンド論文が最近あった（CJASN 2016 11 1073）が、MGRSの分類とアセスメントに話が終始していた。いくらえらいといっても根拠と経験がないんじゃあ適当なことは言えない。腎臓内科は治験をするのが苦手（AJKD 2014 63 771、如実に他専門内科にくらべて低い）だが、血液腫瘍内科はトライアルが大好きなので協力して根拠のある治療で腎臓を救えたらいいなと思う。免疫抑制薬がいらなくなる骨髄移植後の腎移植とかもあるし。

Myeloma

　大学にいると、他科から第一人者を招いてボーダー領域について議論し学べるのがよい。こないだは腫瘍・血液内科からMyelomaと腎についてレクチャがあった。この分野（plasma cell dyscrasia）は範囲が広く、こないだもACKD（Advances in Chronic Kidney Disease、AJKDの姉妹版で隔月発行）が一冊丸々これを特集したほどだ。

　だから部分的に学んだことを書くが、Myelomaにも悪性の程度があって、とくにcancer stem cellというの（CD138陰性）が性質が悪い。こうなると骨髄のstroma（によるRANKLをはじめとする増殖サポート）に依存しなくてもどこでも出かけていって増殖するし、化学療法にも反応が悪い（Cancer Res 2008 68 190）。

　予後因子もさまざまあるが、新しいのはcytogeneticsとPETだった。PETは、医学部で習うwhole skeleton survey（単純X線）では見えない病変もピカピカライトアップして映し出す（Blood 2009 114 2068）。PETで早期発見しTotal Treatment 3（tandem transplantと、bortezomibもthalidomideも使えるものは全部行くケモ）で治療すると予後がとてもよい。もしかしたら治癒例もあるかもしれない（Leukemia doi:10.1038/leu.2012.160）。