がん患者の急性腎不全 6

今回は前回の続きで、抗がん剤とAKIについての実践的な内容について触れたいと思う。
少しでも知識の片隅に置いてもらえたらうれしいと感じる。


まとめるとNEJMの下記の表と図がとてもみやすい。（NEJM　2017）

上記を文章にまとめてみる。
★細胞障害性抗がん剤では
・シスプラチン：直接的に尿細管障害を生じ、ATNを生じる。また、Salt wastingを生じ低ナトリウム血症になったり、マグネシウム排泄が亢進し、低マグネシウム血症もきたす。低クロール環境が毒性の増悪を生じるため、投与前に生食投与を行い尿量を維持する事は重要である。1/3が治療後数日でAKIになる。また、反復投与で悪化しやすい。


・カルボプラチン・オキサプラチン：シスプラチンと同様の白金製剤ではあるが、尿細管障害は生じる頻度は低い。


・イフォスファミド：シクロフォスファミドと同様なアルキル化剤。30％程度にAKIを生じる。近医尿細管障害を生じ、尿糖・低カリウム血症・低リン血症・近医尿細管アシドーシスを生じる。重度な症例ではFanconi症候群を呈する。CKDがある症例やシスプラチン投与歴がある症例、腎に悪性腫瘍の進展がある症例はAKIのリスクになりうる。


・メソトレキセート：代謝阻害薬の薬である。白血病・肉腫・リンパ腫の治療に使用。高容量（1g/m2）は尿細管内の結晶を形成し閉塞を生じ、また直接的に尿細管障害を生じAKIを引き起こす。


・ペトレキセド：代謝阻害薬で、尿細管障害を生じATNを生じAKIを生じる。重度の場合ではFanconi症候群を生じる。


下記は骨粗鬆症の予防で使用されものであるが、
・パミドロネート：FSGSを生じやすい。
・ゾレドロネーと：ATNを生じやすい。
は覚えておく必要はある・


★分子標的薬
・VEGF阻害薬：大腸ガンや腎細胞癌などの治療薬として使用される。高血圧、タンパク尿、AKIとの関連性が示されている。また、TMAやFSGSの報告もありVEGF阻害薬のAKI機序としては最多である。

・BRAF阻害薬：容量依存性のAKIを生じる。尿細管間質障害を生じる。80％の症例が薬剤の中止で改善するが、はっきりとした機序までは不明確である。

・ALK阻害薬：クリゾチニブ(ザーコリ)はATNやAINを生じAKIを生じうる。

★免疫治療薬
パート５のカテゴリには入れてはいなかったが、インターフェロンやインターロイキン２はAKIにおいては重要なので、把握しておく必要がある。
両者ともAKIを生じ、
−インターフェロンは、高容量のタンパク尿を生じ、微小変化群やFSGSといった腎炎所見をもたらしたことがわかっている。機序としてはインターフェロンがpodocyteにくっつき正常細胞の増生を変化させたと考えられている。薬剤の中止によりAKIの多くはよくなるが、collapsing FSGSなどは効果が乏しいと言われている。

★免疫チェックポイント阻害薬
これはAKIに関しては急性間質性腎炎を生じることが報告されている。また、AKIの程度も中等度から重度になることも多い。ステロイド治療や薬剤の中止により徐々に改善する。

今回は2回にわたって抗がん剤と腎機能障害に関して振り返ってみた。
うまくまとめきれていなく、読みづらい部分も多いと思うが、少しでも臨床の参考になればと思う。

骨粗鬆症の管理に関してのupdate

少しブログの認知度も広がってきたなら非常にうれしい。しかし、その分責任感もより生まれると感じる。記事は気軽に読んでいただければと思う。


今回は骨粗鬆症に対してのお話である。


骨粗鬆症のガイドラインに関してはAAFPの2008年度のが出されており、今回ACPより骨粗鬆症や低骨量のUpdateがでている。
以前に骨粗鬆症に関しては記事を書いている。（A、B）


骨粗鬆症に関してはとても重要である。
一つは頻度：米国でも50歳以上の50％以上が骨粗鬆症のリスクがあると言われている。
一つはコスト：2025年までに253億ドル（日本円で2.5兆円）のヘルスケアシステムでインパクトがある。


骨粗鬆症に関しては検査のgold　standardはDXA（Dualenergy　x-ray absorptiometry）で、若年者と比較してSD（Standard Deviation：標準偏差）として表され、Tスコアで表される。
　・例：Tスコアで－2：若年者と比較して－2SDということ
この検査で-2.5SD以上であれば骨粗鬆症のリスクを考慮する（閉経後の女性・50歳以上の人）
→しかし、DXAでの低骨塩量は骨折の予測にはつながらないと言われ、50％未満しか予測できないと考えられている。


Zスコアもある。Zスコアは同年齢・性別と比較して骨密度のSDの変動がどうかをみている。
　・例：Zスコアで－2：同年齢の人と比較して－2SDということ
－2以内であれば、年齢相応と考える。
→これの単独で骨粗鬆症のリスクを考えず、FRAX（fracture risk assessment tool）も併用し骨折リスクの予想を行う。


治療に伴っての利点：
・ビスフォスフォネート、デノスマブ、テリパラチド、ラロキシフェン：脊椎骨折の減少
・アレンドロネート、リゼドロネート、ゾレドロネート、デノスマブ、テリパラチド：非脊椎骨折の減少

・アレンドロネート、リゼドロネート、ゾレドロネート、デノスマブ：臀部骨折の減少

治療にともなっての不利益：

ビスフォスフォネート：上部消化管の中等度症状、非典型的な転子下骨折、顎骨壊死

ラロキシフェン：心血管障害（重度）、血栓塞栓現象（肺塞栓）、脳血管死、顔面高潮

イバンドロネート：筋肉痛、下肢痛や下肢けいれん

ゾレドロネート：心房細動、関節炎、頭痛、低カルシウム血症、ブドウ膜炎、インフルエンザ様症状

デノスマブ：中等度上部消化器症状、発疹

テリパラチド：上部消化器症状、頭痛、高カルシウム血症、高カルシウム尿症

推奨：
1：骨粗鬆症がある女性で椎体や臀部の骨折リスクがある人：アレンドロネート、リゼドロネート、ゾレドロネート、デノスマブなどでの薬物治療が推奨（強い推奨：強いエビデンス）


2：骨粗鬆症女性に対して5年間の薬物的治療の推奨（弱い推奨：弱いエビデンス）

3：骨粗鬆症が臨床的に分かっている男性で脊椎骨折のリスク減少にビスフォスフォネートの使用（弱い推奨：弱いエビデンス）

4：骨粗鬆症治療をしている女性に5年間のうちに骨粗鬆症の評価（弱い推奨：弱いエビデンス）

5：閉経の女性にエストロゲン製剤、エストロゲン＋プロゲステロン製剤、ラロキシフェンの使用（推奨度高い、中等度エビデンス）

6：65歳～骨折リスクの高い女性に対しての利益や不利益や金銭面などを患者と相談して治療を行うかは決定する（弱い推奨：弱いエビデンス）


今回は一般の人に対してのガイドラインのUPDATEをおこなった。
また、腎障害の人に対してもUPDATEできればと思う。

腎不全の人に対しての骨粗鬆症予防の利益や悪影響(Benefits and Harms of Osteoporosis Medications in Patients With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis)

骨粗鬆症に関しては、ガイドラインが日本でも作成されている(2015年　ガイドライン)。

その中にCKD(慢性腎不全)と骨粗鬆症の項目が数ページある。

CKDは糖尿病と並ぶ骨粗鬆症のリスクであり、原因に関しては様々なものが言われており

・続発性副甲状腺機能亢進症、・ビタミンD欠乏、・低カルシウム血症・高リン血症、・酸化ストレス増大、・栄養障害

など多岐にわたる。

特に我々が悩むのは、CKDの骨粗鬆症患者への治療である。

上記ガイドラインの133ページはまとめた表があり、一度参照することをお勧めする。

今回、この話題を取り上げたのは、Annals of internal medicineにsystematic review and meta-analysisの論文が出たからである。

この論文では、CKD患者への骨粗鬆症薬の利益と悪影響を見ている。

骨粗鬆症薬は

・ビスフォスフォネート、

・テリパラチド(遺伝子組み換えヒトPTH製剤：フォルテオ)、

・ラロキシフェン(選択的エストロゲン受容体作動薬：エビスタやビビアント)、

・デノスマブ(RANKL阻害薬：プラリア)

を見ている。

2006年12月から2016年12月までのPubmedやCochraneのデータベースを用いている。

13の試験で見ており(n=9850)、６つは腎移植後の患者、３つはCKD stage3-5や透析を受けていた患者、４つは閉経後のCKD女性を見た研究である。

結果は

・ビスフォスフォネート：腎移植後の患者に対して中等度のエビデンスを持って骨密度の低下を遅くしたが、骨折や安全性ははっきりしていない。また、他の腎移植後以外の群でも効果は不明確であった。

・テリパラチド：骨密度や骨折のリスク低下は不明確であり、逆に安全性に疑問があるという結果が出た。

・ラロキシフェン：椎体骨折の予防にはつながるかもしれないが、骨密度の改善には寄与しない可能性が高い。

・デノスマブ：骨密度や骨折のリスク低下は不明確であり、逆に安全性に疑問があるという結果が出た。

今回の論文では、結局は骨粗鬆症薬のCKD患者に対する骨折リスクや骨密度や安全性は明確にはなっていないということがわかった。

今回の論文ではCKDにおける骨粗鬆症薬のエビデンスを明確にすることはできてはいないが、このような試みの積み重ねが次のエビデンスを作っていく。

自分も本当に頑張らねばと感じた論文であった。

Chronic kidney disease and bone fracture(CKDと骨折)

腎臓が悪い人は骨折をしやすいことは耳にしたことがあると思う。透析患者における大腿骨の近位部骨折は様々な報告がされエビデンスが蓄積されている(Osteoporos Int 2014)し、透析患者では骨容量が低下していることもわかっている(Clin nephro 2016)。

ある症例を見てみよう。
慢性腎不全(CKD stage4)で入院中の患者で退院間近であった。
夜にトイレに行こうと思った際にふらついてしまって、転倒してしまい臀部と大腿骨を売ってしまった。色々と精査をしてみると大腿骨頸部の骨折が認められた。

その際に慢性腎不全患者では骨に関してはどうなのか？ということが疑問になり今回書いてみる。

まず、CKDと骨粗しょう症の関連性はある(NDT 2009)。
原因として、一つはCKD-MBD(mineral bone disease)に伴いカルシウムやリンやPTH、VitD欠乏などの変動が生じるためであるが、はっきりとした原因に関してはわかってはいない(Clin Exp Nephrol 2016)。
骨折に関しては骨粗しょう症の他に慢性腎不全の増悪に伴う脆弱性の出現があり、それに伴う転倒リスクが増大するためと考えられている。


面白いなと思ったのが、日本の報告で尿毒素物質自体が骨質の劣化を起こし、骨粗しょう症を起こしているのではないかと言う報告である(Bone 2013)。
尿毒症性骨粗しょう症と言う名もあるようで、これは今後の研究が進んでいく分野であると感じた(KI Suppl 2011)。

やはり骨折は患者のQOLが落ちるので、我々がしっかりと機序を認知して、今回は書かなかったが予防をすることが重要であると感じた。

Osteoporosis and CKD

　CKD、ESRDの骨粗鬆症はどうするんですか？と言われるとちょっと戸惑う。CKD、ESRDの骨病変はCKD-MBDのカテゴリー、osteitis fibrosa cystica、osteomalacia、adynamic bone disease、mixed renal bone diseaseなどの病気を考えて、骨粗鬆症は骨密度Tスコア−2.5以下を原因にかかわらず総称した症候群的なものだと思っていたからだ。

　KDIGOの2009年のCKD-MBDガイドラインでは、原則1−3期のCKDではCKD-MBDよりもpostmenopausalなど腎以外による骨粗鬆症がメインで治療もそれに準じてやればいいが、CKD4−5期になると疾患の中心はCKD-MBDになるのでTスコアが低くても骨粗鬆症というよりも「CKD-MBD with low bone mineral density」と考えるのがよいとある。

　CKD-MBDが骨折リスクに相関していることは間違いないが、基本的にpost-menopausal womenや高齢者をもとに作られたTスコアやFRAXは進行CKD患者には当てはまらない（underestimateになる）。だからガイドラインはこの患者層に対するルーチンの骨密度測定を推奨していない。

　とはいえ骨折リスクは高いわけで、どうするか。このトピックを掘り下げた論文があって（AJKD 2014 64 290）、ほんとうは骨ターンオーバーに関わる各種バイオマーカー、テトラサイクリンlabeling試験、骨生検などで疾患の種類によって治療するのがよいとある。ただ選択肢は限られている。

　Bisphosphonateは、経口は吸収率1％だが、うち50％が腎排泄で、蓄積して腎毒性を示したという報告は実はないが、静注は100％身体に入るので、とくにzolendronateは尿細管障害を起こす（私はcollapsing FSGSを起こすと習ったが）。それで経口でも静注でもeGFR 30-35ml/min（C-G式）以下に警告・禁忌がついている。有効性を示したデータが少ないということもある。

　ただしzolendronateの腎毒性は点滴速度などにもよるとされ、同様に静注のibandronateでは報告がなく、post hoc analysisでeGFR 15-30ml/min（やはりC-G式）患者においてalendronateとresidronateが骨折予防効果があったという報告があるそうだ。経口薬はFDAはavoid、日本は慎重投与だから使えないことはない。他の患者群と同様に長期投与でrare subtrochanteric fractureが起こるのに注意で、CKDではさらにadynamic bone diseaseに使うと逆効果だ。

　他の選択肢として注目されているのがRANKL阻害薬のdenosumab（高Ca血症の治療薬だと思っていた）。これは100％ humanized monoclonal抗体（IgG2）なので網内系で分解され腎機能には関係ないはずである。ただし注意することが2つ、気になることが一つある。一つはこの薬がピタリと骨ターンオーバーを止めることである。だからやっぱりadynamic diseaseには使えない。もう一つは、どういうわけか進行CKDで重症で遷延する低Ca血症が報告されていることだ。

　厚生省のブルーシートによれば2012年4月から8月の間に（腎機能に関係なく）32件、うち死亡が2件。同じ年のAJKDにもカナダでの透析患者で低Ca血症（経口・静注・透析液からのCa補充とVitamin D補充でも20−30日遷延）が報告された（AJKD 2012 60 626）。ビタミンD濃度が載っていない（日本は25−OHは測れないし、カナダはルーチンでは測らないらしい）ので低ビタミンD血症があったかは不明だ。

　前掲のレビュー著者はビタミンDをしっかり事前に補充しておけば防げるかもしれないというが、あくまで楽観的な意見だ（その数段落後で「データが蓄積するまでは慎重に」と言い直している）。翌年にはオーストラリアからも報告があって（Am J Nephrol 2015 41 129）、ほとんどが透析患者だが保存期（4〜5期）、また移植後の患者もいたが、彼らの25−OH Vit D濃度はほとんどが正常だった（mean 69ng/ml）。

　気になることの一つは、RANKLと対になる骨ホルモンで血管石灰化に関連すると言われるOPGを上げることだ（OPGについてはレジデント時代に講演を聞いた覚えがある；あれから5年経って、OPGと動脈石灰化や心血管イベントとの相関にはmixed resultsがでているそうだが）。

　ついでにdenosumabは低リン血症、低Mg血症も起こし、これもよく経験する（添付文書によれば1％以上）。それから、この薬とセットで内服するデノタス（デノ足す）®はおそらく日本の処方箋でだせる唯一の天然型ビタミンD（cholecalciferol）だ。これを期にあまり腎臓内科に関係ない人は気を止めないリンやMgに注意が払われ、25−OHビタミンDが注目されあわよくば測定したり処方できるようになればいいなと思う。

　[2016年6月追加]25-OHビタミンDにはD2（ergocalciferol）とD3（cholecalciferol）がある。前者はしいたけなどに含まれ植物性、後者は魚油や肝油にふくまれ動物性と呼んだりする。工業的にD2は酵母由来のergosterolを、D3はウールに覆われた動物の皮脂腺からでるlanolinという蝋からとれる7-dehydrocholesterolをUVB照射して作る（なお動物が毛づくろいするのは皮脂に含まれるビタミンDを口から摂るためと言われる）。どちらもサプリメントになっているが、アメリカでも処方薬になっているのはD2だけだ（とNEJM 2007 357 266は言うがUpToDate®にはOTCと書いてある）。

　しかし最近、D3が肝臓で25位を水酸化されたcaicifediol（検査で測る25OH Vitamin Dと一緒）の徐放剤、Rayaldee®がCKD3-4期の二次性副甲状腺機能亢進症をともなうビタミンD欠乏症の治療薬としてFDAに認可された。社長は「CKDにおけるいままでのVitamin D補充療法はFDA認可されていないし安全性も効果も確認されていない」というが、たしかにKDIGOガイドラインに補充レジメンは書いてあるがFDA的にはoff-labelなうえD3は市販薬だ。