症例から考える電解質異常

 今回は症例から酸塩基平衡異常と電解質異常について考えてみる。

症例：

50歳男性、経口血糖降下薬使用中で、COVID-19による呼吸不全で救急搬送。挿管管理が必要と判断され、救急外来で施行。胸部CT所見上は、両側肺野の陰影を認めARDS(急性呼吸急迫症候群)の所見が有り、集中治療室に入院。ノルエピネフリンとバソプレッシンを血圧維持に使用、鎮静目的でプロポフォールを使用した。

入院3日目に腎臓内科医が急性腎不全と代謝性アシドーシスにてコンサルト。

入院3日目データ (入院初日)

Alb 4.0g/dL (4.2)、Na 133 mEq/L (134)、K 3.8mEq/L(3.7)、Cl 97mEq/L(97)、HCO3 17mmol/L (23)、BUN 31 mg/dl (14)、Cr 1.7mg/dl (0.8)、血糖 133mg/dl (123)

コンサルトを受けて、何が異常と考えるか？

まずは、代謝性アシドーシスの悪化と新規の急性腎不全があることを異常と捉える。そして、おそらくは循環不全もあるので、その影響？と考える。

続いて何を検査するか？

＊血液ガス検査を行う。

pH 7.14、pCO2 39mmHg、pO2 80mmHg、HCO3 17mmol/L

では、この血液ガス異常の解釈は？

① pH 7.14でありアシデミアの状態と判断。アシデミアの原因として、HCO3 16mmol/Lであり、代謝性アシドーシスによって起こされている。

② アニオンギャップはどうか？ アニオンギャップ= Na- (Cl + HCO3)

なので、AG = 133 - (97 +17) →19

AG開大と判断する。

③ 代謝性アシドーシスに対しての呼吸性代償はしっかり働いているか？

予想pC02 = [(1.5 × HCO3) +8] ±2 なので、予想pCO2は30~34となり実測が39であり、呼吸性アシドーシスの併存があることがわかる。

④補正HCO3の計算(ΔAG/ΔHCO3でも可)。隠れた酸塩基平衡異常がないか？

補正HCO3 =実測 HCO3 + ΔAG

補正HCO3 = 17 + 7 →24であり、他の隠れた電解質異常はなし。

この症例の電解質異常はAG開大性代謝性アシドーシス+呼吸性アルカローシスとなる。

この症例のAG開大の原因は？

AG開大性代謝性アシドーシスの鑑別にGOLDMARK (LANCET 2008)がある。

Glycols (ethylene, propylene)
Oxoproline
Lactic acidosis
D-lactic acidosis
Methanol
Aspirin
Renal Failure – sulfate, phosphate
Ketoacidosis
Propofol Infusion Syndrome

この症例の場合の鑑別は？

・腎不全

・プロポフォール注入症候群(PRIS)

・糖尿病ケトアシドーシス

この症例では、血糖131mg/dLであり急性腎不全に加え、硫酸塩やリン酸塩の蓄積はなかった。βヒドロキシ酪酸: 2.9mmol/L。そのため、PRISが原因？と考えられた。

また、呼吸性アシドーシスに関してはCOVID19感染による影響が考慮された。

では、PRISとは何か？(参考資料はこちらがわかりやすい)

PRISは稀ではあるが、高容量のプロポフォールの使用によって引き起こされるものになる。48時間以上4mg/kg/hr以上の使用はリスクとなる。症状としては、徐脈や横紋筋融解症、代謝性アシドーシス、腎不全を引き起こし、死亡に至る。ATPが低下し、ピルビン酸が増加し、乳酸が増加する。

この症例では、乳酸の増加はなくPRISに関しては？？となってしまった。

入院4日目：プロポフォールは中止

Na 148 mEq/L 、K 4.6mEq/L、Cl 108mEq/L、HCO3 16mmol/L 、BUN 33 mg/dl 、Cr 0.99mg/dl、血糖 210mg/dl 

pH 7.17、pCO2 39.2mmHg、pO2 69mmHg、HCO3 16mmol/L

Anion-Gap: 24、βヒドロキシ酪酸: 6.9mmol/L

入院3日目から4日目で変化したことは？

・AGがさらに開大した。

・プロポフォール中止し、重炭酸製剤投与にかかわらず重炭酸濃度減少

・血糖上昇

・βヒドロキシ酪酸が増加 (2.9→6.9)

この時点での鑑別：

βヒドロキシ酪酸が増加、血糖も上昇していることからケトアシドーシスを考える。

頭の中では・・・

アニオンギャップはβヒドロキシ酪酸によって開大が考えられる。プロポフォールは24時間以上中止したが、改善乏しい。患者さんはもともと糖尿病の管理でSGLT2内服していたが、入院と同時にOFFにしてしまっていた。この症例の場合は正常血糖糖尿病性ケトアシドーシスではないか？インスリン治療も開始してみよう。

インスリン投与後：

Na 153 mEq/L 、K 4.1mEq/L、Cl 111mEq/L、HCO3 26mmol/L 、BUN 43 mg/dl 、Cr 1.0mg/dl、血糖 176mg/dl 

pH 7.43、pCO2 40mmHg、pO2 108mmHg、HCO3 26mmol/L

Anion-Gap: 14、βヒドロキシ酪酸: 0.9mmol/L

となった。

この症例の最終診断は、Euglycemic DKA (EDKA)

EDKAとは？

1973年にMunroらが211症例の正常血糖のケトアシドーシスが報告された。最近の報告だと、2017年に報告がある。EDKAの定義としては、血糖が250mg/dL未満で、アニオンギャップ開大性代謝性アシドーシスがあり、ケトン血症、ケトン尿になる。EDKAの原因は、SGLT2阻害薬の使用、来院前のインスリン接種、食事摂取制限、嘔吐などがある。SGLT2使用患者のCOVID19罹患患者のEDKAの５症例も報告されている。

あまり、個人的にはEDKAの概念を知らなかった。とても勉強になった。

今回のように、血糖が正常でもケトアシドーシスをきたしている例もあるということは、是非知ってもらいたいと思う。

SGLT2阻害薬の注意点

 　腎臓内科医師が使う薬剤で最も近年注目を浴びているのが, SGLT2阻害薬である. 当初はDMの治療薬として登場したが, 血糖降下作用以外の心血管イベント予防や腎イベント予防などが次々と明らかになり徐々に適応が拡大してきている.

　ただ「First,  do no harm」という言葉があるように, 常に薬剤の良い部分だけでなく注意する部分にも目を向ける必要がある.

　SGLT2阻害薬の副作用の代表として腎機能障害が有名であるが, いくつかの要因が加わることで生じるDKA（糖尿病性ケトアシドーシス）も忘れてはならない. 今回は参考にしやすい文献があったので簡単にご紹介する.

　SGLT2阻害薬内服中の患者がDKAを呈した場合, 1/3の患者の血糖値は正常と言われている. これをEuglycemic DKA（血糖正常DKA）と呼ぶ. ただ残り2/3はもちろん通常のDKAであり血糖値も上昇している.

　これまではDKA/HHSといえば血糖値も上昇していることが当然だったので, まずこの疾患のことを知る必要がある. なぜなら, 血糖上昇が軽度（<250mg/dl）であるため, 多飲や多尿も軽度であり重篤感が一見認められず見逃されることがあるからである. 

　頻度は観察研究で, 2型DM患者の場合, 1.3-8.8イベント/1000人・年であり1型の場合, 7.3イベント/1000人と1型DMの患者の方が発症しやすい. 特にSGLT2阻害薬を新規に開始してから180日以内に発症することが多いと言われている.

　ここからはQ and A形式で解説する.

　Q　SGLT2阻害薬とケトアシドーシスの関係は？

　実はSGLT2阻害薬は複数の臓器に作用している. 言葉で全てを表現するのは難しいため, 本文中の図.1を引用する. SGLT2阻害薬自体にケトン体産生を亢進する作用があり血中ケトンが高値となる. 最終的には, 肝臓からの血糖産生より高血糖が, 腎臓からの血糖排出によりEuglycemicとなるので両者を天秤にかけた時の傾きで最終的に血糖が高いか正常かが決まる. 

　図1：ケトアシドーシスの状況でのSGLT2阻害薬の働き

　Q　注意すべき背景因子は？

　複数ある. 特に, 過剰なアルコール摂取や違法薬物使用者, 食事の偏り（低炭水化物食, ケトン食）, 妊娠（現在妊娠を試みている or 妊婦）, DKAの既往あり, インスリンへのコンプライアンス不良, インスリン持続ポンプの使用　などが挙げられている.

　

　Q　どんなイベントで発症するのか？

　嘔吐, 脱水, 急性の感染, 手術のための入院や緊急入院, インスリンの効果不良　などいわゆるシックデイの状況が生まれることが発症しやすい要因である.

　Q　診断は？

　SGLT2阻害薬を内服している状況で, 血中ケトン上昇とアシドーシスを認めることで診断される. また, 1/3が血糖値が正常であることに注意が必要である. ここでケトン体測定が血中ケトンとされているのは, 尿ケトンと比較して測定できるケトン体の種類が異なるためである. 

　血清ケトン体：3分画であるβヒドロキシ酪酸, アセト酢酸とアセトンを検出

　尿中ケトン定性：ケトン体3分画のうちアセト酢酸とアセトンは陽性と出るが, βヒドロキシ酪酸は陰性

　 DKAの際は尿中のβヒドロキシ酪酸の割合が増加する為, 尿ケトン体測定では陰性とでうるためである. 他のアセト酢酸とアセトンは尿中ケトン陽性となるが割合が低下しているため, DKAでもしばしば尿ケトンは陰性だが血中ケトンは陽性となる） 

　Q　治療は？　

　STICH protocolで対応する. 一部強引に頭文字を取った語呂であり, Stop sglT2 inhibitor：SGLT2阻害薬を中止, Inject bolus insulin：インスリン投与, Consume 30g 炭水化物：適度な炭水化物の摂取（インスリンと併せて, ケトン体産生を抑制するため）, Hydrate：補液と呼ばれており, 薬剤を中止する以外は普段のDKA/HHSの対応と何ら変わりない.

　Q　予防は？

　SGLT2阻害薬を内服しているとある一定の確率で起きうることを医療者も患者も認識しておくことが重要であり, 患者毎のリスク因子, また新規イベントがあった時に受診するように促す.　

　SGLT2阻害薬はとても期待されている薬であり慢性腎臓病, 糖尿病, 慢性心不全の今後の管理に大きな影響を与えると考えられている. 注目されている薬だからこそ, 様々な側面を理解して適応のある患者さんには使用していきたいと思う。

CANVASとCREDENCE

　Canagliflozinの治験CANVASと、続編CANVAS-Rスタディの結果がNEJMにでた（DOI:10.1056/NEJMoa1611925）。昨年書いたEMPA-REGと似た結果で、心血管系イベントが有意に下がったといっても、心不全がRR 0.78（信頼区間0.67-0.91）なほかは信頼区間が1.0をまたいでしまう。血圧がさがり体重がへるのもEMPA-REGと同様だ。

　気になることが3点ある。1点目はサブ解析の結果だ。人種ごとに結果を見ると白人の心血管系イベントRRは0.84（0.73-0.96）で有意、黒人はRR 0.45だが信頼区間は0.19-1.03でギリギリ1をまたぐ。そしてアジア系はRR 1.08（信頼区間0.72-1.64）で、なんとプラセボと変わらない。がっかりだ。

　このスタディは30カ国でおこなわれたのでアジア系は全体の13.4％とそんなに少なくはない。有意差が出なかったというのは信頼できるデータかもしれない。そのうち「CANVAS-J」みたいな日本のデータがでるだろうが（パンフレットの表紙はこんな感じか？写真）、この結果と余りに違わないか検証する必要がある。

　2点目は腎予後だ。アルブミン尿の進展、eGFRの低下、透析や腎による死亡はいずれも介入群で数字上はめざましく低い（CIが余裕で1.0未満）。しかしアブストラクトにもあるように、これらの結果は彼らが事前に計画した仮説検証モデルによれば統計学的に有意とはいえなかった。それで結論はpossible benefitと言っている。まして、人種差があるかもわからない。

　SGLT2阻害薬のクラスはどれも腎症予防効果があるように言われているし、その期待に水を差すつもりはない。武器は多いほうがいい。適応のあるひとに期待して使うことも、間違っていないと思う。ただ結果が「possible effect（効くかもしれない）」なことは知っておきたい。

　ここでやめておいても「効く（らしい）！」で（特に日本では）売れるだろうに、「結局ちがった…」というリスクを負ってでも、この会社と研究者は白黒つけに腎予後のCREDENCE（信用という意味）スタディを走らせている。金儲けだけじゃなくて、ほんとうに結果を追求したいのならplausibleなだけでなくapplaudableと思う。

　だからこそ突き詰めてほしいのが3点目、副作用についてだ。以前にFDAが警告していたが、やはり介入群で有意に足切断例がおおかった。ほとんどは趾レベルだが、気持ちが悪いし、いつか足元をすくわれそうだ（写真は絵にかいた穴）。糖尿病患者さんにとって末梢動脈疾患と足壊疽は大問題であり、この仕組みがわかって新しい治療になるかもしれないから研究を期待したい。

　また、日本ではまだあまり知られていないようだから書いておくが、SGLT2阻害薬には血糖正常DKA（eDKA）の副作用がある。すい臓のα細胞にSGLT2があるのでグルカゴン産生に傾く。私も書いたが、代謝のお話だし、詳しくは日本の先生方がお書きになったこちらの論文を参照してほしい。こちらはここまで分かっているし、足壊疽も調べたら何か分かるはず。



[2019年4月18日追記]上に紹介したCREDENCEの結果が、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに今日でた（DOI: 10.1056/NEJMoa1811744、無料で読める）！

　eGFRが30-90ml/min/1.73m2（30-60の患者が60％、中央値は56）でアルブミン尿（300-5000mg/gCr、中央値は927）のあるDKD患者（HgbA1cは6.5-12％、ドイツのみ6.5-10％、中央値は8.3）を対象にして、カナグリフロジン100mg/日とプラセボを比較したこの試験は、アウトカムに早期から明確な差が出て2.6年で「うれしい」中断となった。

　プライマリ・アウトカムは①末期腎不全（30日以上の透析、腎移植、30日以上のeGFR15未満）、②Cr増加（ランダム化前・時から2倍以上が30日以上）、③腎・心疾患死亡を合わせたものだった。これが介入群で43.2/1000人・年、プラセボ群で61.2/1000人・年だった。
もちろん介入群で有意に低い。

　つまり、こういうことだ。

　絶対リスク減少（ARR）は61.2/1000と43.2/1000の差で、1.8％/人・年。1000人を2.5年治療すると、1000×0.018×2.5で45のアウトカム・イベントを予防できることになる。これを言い換えたものがNNT（number needed to treat、何人に治療すればイベントをひとつ回避できるか）というが、CREDENCEで計算されたCanagliflozinのNNTは：

　「22（95％信頼区間15-38）」だった。

　アトルバスタチン10mgを加えた時の心血管イベント/死亡予防効果をしらべたASCOT-LLA（Lancet 2003 361 1149）では、3.3年間治療して得られるNNTが98だったというから、かなりよい数字といえよう（下表は、Oxfordの関係者が独自にエビデンスを鑑定するサイトBandolierから）。

　では、誰に何がどう良かったのか？

　まず「誰に」であるが、サブ解析ではeGFRは60未満の群（数字上は30-44よりは45-59のほうがいっそう有意）、アルブミン尿は1000mg/gCr以上の群で有意差がみられた。スタディが5000mg/gCr以上を除外したのは効果がでないことを怖れたからと思われるが、1000mg/gCrではむしろ有意差が出なかったので、蛋白尿がある程度あったほうが効果が期待できるのかもしれない。

　また特筆すべきは、CANVASでは信頼区間が1にかかってしまったアジア系（コホート全体の19％：アジアからは中国が参加している）が今回ハザード比0.66で、95％信頼区間も0.46-0.95だったことだろう。

　つぎに「何が」についてであるが、個々のアウトカムはいずれも介入群で低かった。ただし細かく見ると、ハザード比の95％信頼区間が0.99未満だったのはCr上昇とeGFR15未満で、透析・移植と心血管死亡はそれぞれ0.55-1.00、0.61-1.00であった。公平に言ってフォロー期間が短く実数が少なかった可能性を最も疑う。

　最後に「どう」であるが、これが解明されるのはもう少し先になりそうだ。糸球体ろ過圧から尿細管代謝まで、論文の引用文献11-17にさまざまな推察が載っているので、アクセスのある方は読んでみるとよいだろう。

11：Circulation 2014 129 587
12：Physiol Rev 1990 70 665
13：JCI 1987 80 670
14：Curr Hypertens Rep 2019 21 12
15：Eur J Endocrinol 2018 178 R113
16：Cell Rep 2018 25 677 (e4)
17：ACKD 2018 25 244

　それでは、副作用についてはどうか？

　上にも書いた足切断や骨折のリスクには有意差がなかった。DKAはやはり有意に高かったが、使い方を分かってきたせいか11件/2200人だった（サプリメントによれば1件が血糖250mg/dl未満のいわゆる「eDKA」であった）。

　尿路・性器感染症についてはサプリメントに書かれているが、尿路のほうは有意差がなく、性器真菌感染症は男性で28件/1439人、女性で22件/761人と有意に高かった。


　腎臓内科のフィールドで、しかもDKDという本丸で、ここまで強いエビデンスが出たのは本当に久しぶりだと思う。約束どおり、investigatorの皆さまに拍手を送りたい。近位尿細管などいままで未解明だった領域に臨床応用が進む第一歩。今後もこの調子で行けば、きっとキセキは起きる。

[2019年5月24日追記]上記CREDENCEの結果はメルボルン開催のWorld Congress of Nephrology（WCN）でPIのVlado Perkovic先生から発表されたが、そのとき会場の聴衆が本当にスタンディング・オベーションしていたことが分かった。

　スタンディング・オベーションは、プライマリ・アウトカムを紹介する時、あえてP値のない2本のグラフをスライドにして、そのあとからP値が「0.00001」だと発表したときに起こったそうだ。いわれてみれば、驚異的な値だ。

　もう読者は推察されているだろうが、これもKSN2019で得た情報だ。APSN/KSN CMEで、APSN会長でもある（WCNにもいらっしゃった）南学正臣先生が、酸化ストレスと低酸素のAKIやDKDへの影響についてのレクチャのなかで紹介してくださった。

　もちろんレクチャはスタンディング・オベーションだけでなく、「何が良かったか？」「これからは？」など一歩も二歩も踏み込んだもの（写真は、バルドキソロン国内第三相試験、AYAMEの紹介）だったが、それについては稿を改めて紹介する予定だ。

近位尿細管はいま

　ネフロンで治療のターゲットになってきたのは主に遠位だ。そこが最終的なファインチューニングを行うので調節するのにちょうどよいからと思われる。いっぽう、再吸収のほとんどを担当し、腎臓でもっともエネルギーを消費するところでもある近位尿細管は調節するには難しい。近位尿細管で脱炭酸酵素を阻害するアセタゾラミドも利尿薬として使い勝手のよい薬ではない（代謝性アルカローシスで利尿薬を切れないときの最後の手など）。

　しかし、近位尿細管というフロンティアも研究でさまざまな標的分子がみつかっているからこれから薬ができるかもしれない。たとえば最近Kidney NewsのDetective NephronにeDKAが取り上げられた（エピソード18）SGLT2阻害薬は近位尿細管がターゲットだ。近位尿細管は尿酸の再吸収もおこなっているから、昔からあるベンズブロマロンにかわるあたらしい再吸収阻害薬なんかも開発されるかもしれない。

　という流れで読むと興味深い論文が、JASNにでていた（doi;10.1681/ASN.2016080930）近位尿細管でのHCO3-吸収はreclamationと呼ばれ、再吸収と呼ばれない。HCO3は、直接再吸収するのではなく、内腔の脱炭酸酵素によってHCO3がCO2になって細胞内に入り、それが細胞内の脱炭酸酵素CA2によってHCO3になり、NBCe1から身体に入る（いっしょにできるH+は尿に排泄されアンモニアやリン酸にバッファーされる、図は論文から）。

　論文では、上記の過程と別に、ろ過されたHCO3の15％程度は新しく見つかったNa/HCO3共輸送体であるMCDL-NBCn2を介して直接尿細管細胞に再吸収されているかもしれないという仮説を、数学的には証明した（図、論文から）。Na/HCO3共輸送体は何種類もあるから闇雲にブロックするわけにもいかないだろうが、近位尿細管の生理学が新たにわかることで新しい治療につながることを期待したい。

　[2017年6月追加]本文で予言した、URATに働きかける新しい尿酸降下薬は、実在する。Lesinurad（商品名Zurampic®）がそれで、URAT1の阻害薬だ。第3相試験で、Febuxostatとの併用群（400mg/d）がFebuxostat単独より尿酸値をさげ、痛風結節を縮小した（DOI:10.1002/art.40159）。200mg/dでは尿酸値の追加効果に有意差がなかった。やはり、近位尿細管はフロンティアだ。

FDA warning!

　糖尿病薬市場を席巻する勢いで各社が雨後の竹の子のように開発し宣伝する（ので同じような説明を何度も何度もお弁当を食わされて聞かされる羽目になり辟易している）SGLT2阻害薬だが、残念なお知らせが届いた。FDAが5月15日にcanagliflozin、dapagliflozin、empagliflozinでDKAとケトアシドーシスの報告が相次いでいるという警告を出し、引き続き調査を行っていくからうえの三剤に限らずすべてのSGLT2阻害剤を処方する（内服する）際には慎重に、と発表した。

　その4日後、昨日のお薬屋さんの説明会もSGLT2阻害薬についてだったのに、そんなこと一言も言ってくれなかった。ただ「長期処方が可能になりますので是非ご検討ください」としか言われなかった。私が毎日受け取る米国腎臓内科学会のニュースレターのトップニュースだったから初めて知った…。ここまでくると、お薬屋さんが怖い。売れさえすればいいのか？各担当者ごとにノルマとかがあるから仕方ないのか？患者さんのためには「効く」というよい情報も「危険」という悪い情報も包み隠さず教えてくれるのがフェアプレーじゃないのか？調査中だからまだなんとも分からない、濡れ衣だったということもありえる訳だし。

　[追加]この報告は、SGLT2阻害剤内服によってつくられるグルカゴン過剰状態（先日書いた）と符合するかもしれない。グルカゴン過剰はDKAにcontributory（if not essential）で、この環境下では肝細胞でアシルCoAがcarnitine palmityl transferase reactionsによってどんどんミトコンドリア内に入り、β酸化によりどんどんアセチルCoAができ、これがTCA回路に入りきれずに、アセト酢酸（ケトン体）に代謝される。

　[2016年6月追加]CanagliflozinのCANVASトライアルで投与群には脚、趾の切断が有意に多いという途中経過の安全報告が出たと5月18日にFDAが発表し、調査中だ。またその数週間後にFDAがCanagliflozin、DapagliflozinにAKIの注意喚起をつけた。Empagliflozinはアメリカで処方が少ないのためか報告が少なくラベルはつかなかった。