腎機能低下後の糖尿病管理。メトホルミン製剤治療継続の有用性？

今回の話題は

糖尿病で治療継続中で、徐々に腎機能が低下している患者さん。
糖尿病に関しては、コントロールはそんなに悪くない。経口血糖降下薬単剤でコントロールできている。

「腎機能低下していなければ、メトホルミンはエビデンスあるなあ。」

「でも、腎機能低下してきたな。。経口血糖降下薬としては何を使おう？？　やっぱりメトホルミン？」

メトホルミンに関してはUKPDSでSU剤やインスリン単独治療に比べて血管障害の発生頻度を減少させたという報告（正常腎機能患者）がされている（Annals of Internal medicine 2012）。

では、腎機能が低下した患者さんにも同様の効果はあるのか？

ADAガイドラインの推奨ではCKD患者さんで
eGFR＜30の患者さんには推奨なし
30＜eGFR＜45の患者さんは治療のリスクと効果を確認しながら、メトホルミンの使用を推奨している。

今回、JAMAにこの疑問に対しての論文が掲載されていた。
この論文はコホート研究で、2002年1月1日～2015年12月30日までの退役軍人のデータを用いている。
新規糖尿病診断患者で、eGFR＜60未満、新規糖尿病薬はSU剤かメトホルミンの患者さんを対象とした。

アウトカムとしては複合アウトカムでMACE(major adverse cardiovascular events)を見ている。

結果は下記のグラフのようになった。

この研究には様々なlimitationは存在するが、糖尿病治療を単剤で使用している患者さんで腎機能低下しても、ガイドラインでの推奨の数値も確認をしながら、メトホルミンの継続をすることは、患者さんのリスクを考えてみても大切なことなのかもしれない。


追加：
週1回使用のDPP4阻害薬のトレラグリプチンコハク酸塩の禁忌から「高度腎機能障害患者または透析中の末期腎不全患者」が削除され慎重投与の項目に「中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者」になった。

RAS阻害薬投与時の血清Cr上昇気にしてますか？

たくさん色々と書きたいことはあるが、今日はこの話題。

みなさんはRAS阻害薬を投与する際に

「少し腎機能が悪くなることもありますよ、でも血清クレアチニンの上昇が30％以内であれば大丈夫ですよ。」（輸出細動脈の血管拡張→GFR低下のため）

とお話して、新規に投与する患者さんの採血を投与前と投与後1-2週間で採血をする場合も多い。

ご存知のように、初回投与時に腎機能の悪化が少しあっても徐々に改善していくし、腎保護にもつながるからいいんだよ　というのがスタンスなのかもしれない。
(Key論文はONTARGET試験・TRANSCEND試験)

では、本当に腎機能が悪化しても問題はないのか？？
まず、BMJ 2017にRAS系阻害薬投与による血清Cr上昇と長期心血管リスクを検討した論文が出ている。

この論文では1997～2014年の英国プライマリ・ケア医のデータベースと病院エピソード統計を基にRAS阻害薬の服用開始した12万2363例を対象ににし、RAS系阻害薬開始後の血清Cr上昇と心腎アウトカムとの関連を調べている。

BMJ　2017より引用

上図に示すように10％未満をベースとしたときに、血清Cr悪化の度合いが強いほど死亡や心・腎アウトカムの悪化を認めた。


そして、今年CJASNでも同様の論文が出されている。

この論文ではスウェーデンの2006-2011年の期間の大規模コホートデータを用いて検討されている。最終的には31951人が研究に組み込まれて検討されている。
評価項目は死亡、心・腎アウトカムである。

CJASN 2019より引用

これも上図をみていただくとわかるが、クレアチニン上昇が10％未満の患者さんに比べて増加すればするほど死亡や心・腎アウトカムが悪化することがわかる。

では、この結果をみて我々はRAS阻害薬の処方をやめるべきなのか？

個人的な答えはNO！である。

まず、実際にCrを投与前後で測定しているのは、この研究でも18％であった。我々の臨床の経験としてもどうだろう？患者さんすべてには血液検査をやっていないと思う。リスクが高い人など絞っているのではないか？

今回の結果から、もし測定して10％以上増加する人の場合には死亡や心・腎イベントリスクが増加するということを留意しておく必要がある。