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2020/05/15

3つの腎臓

 先週のニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスンに載った「3つの腎臓(NEJM 2020 382 1843)」には、驚かれた方も多いだろう。


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 低位の左腎は右腎と癒合しているが、それぞれの腎臓は独立した尿管をもち膀胱に接続している(明記はされていないが、おそらく腎動脈・静脈も独立しているのだろう)。このような多数腎(supernumerary kidneys)の存在は以前から知られていた(下図はJ Anat Physiol 1911 45 117)が、極めて稀で、報告例は100未満ともいう。


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 機序は不明だが、尿管芽や周囲の間葉細胞の分離や移動の異常ではないかと推察されている(Clin Nucl Med 1999 24 264)。四つ葉のクローバーも、踏まれるなどで原基が分裂し4個になることが主因という(こちらも参照)が、当たらずとも遠からずといったところだろうか。




 では、上記患者さんは、四つ葉のクローバーを見つけた人のように幸運なのだろうか?まずリスクについては、結石や感染が心配されるものの、大抵は無症候性だ(上記NEJM症例も、これと無関係な腰痛の精査で偶然見つかった)。

 一方の腎機能であるが、ネフロン数が1個分多いという報告は見つからなかった(レノグラムで各腎臓ごとの腎機能割合を測ったものはあるが)。上記NEJM症例はブラジルの38歳男性で、Crは0.9mg/dlとある。人種や体格にもよるがeGFRは100-120ml/min/1.73m2と、そこまで高くはないようだ。

 また、極めて稀なこともあり、多数腎の一つを移植したという報告も見つからなかった。いつかは、摘出しやすく機能に問題ない多数腎グラフトの移植が報告されることも、あるかもしれない(写真は、1人の「利他的ドナー」からドミノ式に始まった腎移植のドナーとレシピエント60人;こちらも参照)。



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2019/09/12

高齢化時代のCKD

 クレアチニンのわずかな上昇による死亡率上昇のリスクを、患者・医療者・社会に注意喚起する便利な数字、eGFR。しかし、ドイツの数学者、レオポルト・クロネッカー(1823-1891)が「自然数は神の作ったものだが、他は人間の作ったものだ」と言ったように、10数年用いられたこの数字もまた、時と共に変わっていくのだろうか?


(出典はこちら


 そう考えさせられたのは、eGFRを修正すべきというヨーロッパからの意見論文がJASNの電子版に発表されたからだ(doi:10.1681/ASN.2019030238)。

 著者らの主張は「高齢者で、蛋白尿などもなく、eGFRだけでCKD3A期になった人は、自然の老化でネフロン数を減らしただけであり、CKDではない」というもので、それ自体は新しいものではない(こちらも参照)。

 筆者からみて新しい点は、2つある。ひとつは、世界中の疫学研究を見直して「65歳以上ではeGFRが45ml/min以下にならないと死亡率が上昇しない」という結論に至ったことだ(一覧表だけで10ページにわたり、日本からは茨城県のデータが引用されている)。

 もうひとつは、小児科の成長曲線にも似た、「老化曲線」による解釈を提案していることだ(図は前掲論文より)。




 たとえば、75歳の白人男性(体表面積1.9m2)でクレアチニンが1.1mg/dlであった場合、eGFRは58ml/min/1.73m2となる。しかし、上図では黄緑色のマルでプロットされ、深緑色で示された標準偏差内におさまっている。こうした場合は、CKD3A期ではなく「老化」とみなそうというわけだ。

 これに対し、大西洋の向こう側(米国)では何と言っているか?

 2つのエディトリアルが載っているが、いずれも一番の論点は「CKDの意義は生命予後だけではない」だ。

 "Renalism"の命名者でもあるスタンフォードのChertow先生は、心血管系イベントリスクが高い(それを示した自身の論文は、NEJM 2004 351 1296)この群を、引き続き「CKD」と名付けて注意喚起すべきだと主張する(doi:10.1681/ASN.2019070743)。

 また、新規アシドーシス治療薬ヴェヴェリマーを開発するTricida社(こちらも参照)の相談役でもあるテキサスのWesson先生は、この群にもみられる代謝性アシドーシスを見落とさないことが重要と主張する(doi:10.1681/ASN.2019070749)。

 これらについて論文著者は「病気(CKDのDは、diseaseのD)と呼ばれることによる社会的な不利益もある」「不必要な精査・不安をいたずらに増やす」などとも指摘しており、どちらにもそれぞれ説得力がある。
 
 今後、太平洋の向こうにある(高齢化のいっそう進んだ)わが国でもこういった議論がなされれば、CKDのヒートマップが骨粗しょう症の検査結果のように「老化曲線」を反映したものになる・・・なんてことも、あるかもしれない。






2018/06/16

新たな視点 CKDステージのインプット方法

 普段当たり前に目の前に見ていることを別の視点から据えてみると思わぬ発見がある。特に文字を図に置き換えると、視界がさっと明るくなることがある。

 米国の腎臓内科関係のブログで有名なRenal Fellow Networkというものがある。色々と勉強になる記事が多いのだが、そんな記事の中で偶然見つけたものがこちら
 
 CKDのマネジメントの一般論を示しているが、特に注目はGFR clock というものだ。皆、一度はこの患者さんのCKD stageは何だっけ?と思って、教科書やインターネットで検索したことがあると思う。




 知っている人にとっては当たり前かもしれないが、GFRの数値を時計に当てはめて見事に視覚化することで直ちに理解することが可能になっている。

 GFRと時計という組み合わせ。とてもエレガントであり感動する。これを見た時に、BMJ 2002 325 85-90を思い出した。




 もしかしたら、この図からアイデアを持ってきたのかもしれない。

 「GFRの変化を時計になぞらえて、刻一刻と腎機能は悪化していく。だから、腎機能障害が進むほど、細かくみる(ステージを細かく分ける)必要があるのだよ。」と語りかけてくるようである。

 今回のような、当たり前のことに考えを巡らすということはとても大事だ。






 
 

2018/01/31

あなたのネフロンを数えましょう 4

 このシリーズ初回に紹介した論文(NEJM 2017 376 2349)では、生体腎ドナーのSNGFRを測ってみると、年代ごとに差がなかった(図は表2より作成;70歳以上についてはセレクション・バイアスだろうと言っている)。




 SNGFRを保ちながら少しずつネフロンが減って、全体のGFRが下がっていくのは、老化であって病気ではないということだろうか?CKDのヒート・マップが広まり始めた頃、「高齢者で、蛋白尿などもなく、eGFRだけでCKD3A期になった人を、CKDと呼ぶべきなのか?」という議論があった。SNGFRの概念は、この問題をより明確にしてくれるかもしれない。

 また、上図で70-75歳のSNGFRが際だって高いのはエラーだというが、高齢者・後期高齢者のネフロン数、SNGFRがどのように推移するのかはまだ調べられていないのかもしれない。ネフロンエンダウメントというと子宮内・妊娠中のイベント、出生体重など出産前後の話が多いが、老年医学についても、剖検症例などから学べることがあるかもしれない。

・ ・ ・

 ここまで、ネフロン数、ネフロンエンダウメント、SNGFRなどについて基本的なことを概述してきた。今回の切り口に含まれなかった、出生前後にネフロン数をさげるイベント・機序・遺伝子などについて、また、ネフロンを増やす試み(再生医学が発達すれば自分のiPS細胞からつくったネフロンを移植することも可能になるかもしれない)などについて詳しく知りたい方は、成書など参照されたい。機会があれば触れられると思う。

 ネフロンにも命(写真はカワセミ)にも限りがある。かけがえのない日々を大切に送りたいものだ。



2018/01/30

あなたのネフロンを数えましょう 3

 前回、「ネフロンの数が減っても、一個一個のネフロンが何割増かで働けば、GFRは保たれるのではないか?」という話をした。ここでいう一個一個のネフロンの働きを、シングル・ネフロン・GFR(SNGFR)という。

 SNGFRは、理論上は輸入細動脈、輸出細動脈の圧(静水圧差ΔP、浸透圧πcap)や糸球体のろ過係数Kfなどでスターリンの法則に基づいて以下のように決められる。

SNGFR = Kf x (ΔP - πcap)

 これはこれで、血圧が下がっても輸入細動脈を締める(ΔPをあげる)ことでGFRを維持する、など糸球体を一個取り出してその調節機能を研究するときには役立つ式だ。

 しかし、あなたのネフロン何十万個それぞれのSNGFRがどんなかを一個一個測るのは今のところ現実には無理だ。そこで、GFRをネフロン数で割った平均のSNGFRが代用される。

 SNGFR = GFR / ネフロン数

 本稿の冒頭であげた問題提起にあるように、実際ネフロン数の小さい(と思われる、低出生体重の)動物モデルでは、SNGFRが高くなっているので全体のGFRはかわらない(Hypertens 2003 41 457など)。

 しかし、このようにSNGFRを増やして代償した動物たちを観察すると、高血圧だったり、尿たんぱくが出ていたり、困ったことも起きていた。それで現在では、SNGFRが高くなる→腎臓の負担が増える→ネフロンがさらに(糸球体硬化などで)失われる→さらにSNGFRが高くなる、という悪循環が考えられている(図はBrenner9版22章より)。




 あなたのネフロンを数えましょうの初回に紹介した論文(NEJM 2017 376 2349)も、その流れに符合するものだ。続く(写真はOfficially missing youを2012年にアレンジしてカバーした韓国のGeeksとSoyou)。



2018/01/26

戌年にあたり

 今年は戌(いぬ)年だ。巳(み)年にはヘビの話をしたから、今年も何か干支にちなんだ話をしよう。アステカ文明ではイヌはXolotlという神の化身で、これは稲妻と死の象徴であり、夜に地下世界を見回り太陽を守護するそうだ。

 そして、水を意味する言葉はAlt。この二つをあわせたAxolotl(アホロートル)は「水のイヌ」ということになるが、これはメキシコサンショウウオのことだ。日本ではこの一種のアルビノが「ウーパールーパー(写真はぬいぐるみ)」と呼ばれていたこともある。




 さて、アホロートルには腹膜とつながった(糸球体のない)「オープン」ネフロンと、糸球体とつながった「クローズド」ネフロンの二種類がある。それで、蛋白尿が腎障害を起こすかどうかの実験に用いられたことがある(Kidney Int 2002 62 51)。この話は、Oxfordの腎臓の教科書(137章)に載っているので興味ある方は参照されたい。

 アホロートルの腹腔内に子牛のアルブミンを注射すれば、オープンネフロンの尿細管だけが蛋白尿に曝され、クローズドネフロンは曝されない。そうして各尿細管の炎症マーカーや組織障害などを比較したところ、蛋白尿に曝されたほうがTGF-βが高く、組織の線維化も進んでいた。

 異種のたんぱくなら抗原性などもあるかもしれないが、この実験は「蛋白尿じたいが腎臓にわるいのか、蛋白尿を出させるようなプロセス(糸球体の異常など)がわるいのか」という議論に一石を投じることになった。現在では、たんぱく質が近位尿細管でCCL2(以前にふれた)やCCL5などを分泌させ炎症を惹起し、補体活性化などさまざまな機序で尿細管障害を起こすと考えられている。

 その一方、以前にふれたBardoxoloneのように蛋白尿が悪化しても炎症を抑えれば腎障害を抑えられるという仮説で試されている薬もある。この薬は現在、Alport症候群での治験CARDINALが第3相に入り、米国腎臓内科界をざわつかせている。

 たとえば「バルドキソロンは不死鳥か?」というコメント(doi: 10.1681/ASN.2017121317)、「Alport症候群でバルドキソロンによってGFRをあげるべきなのか?」というコメント(doi: 10.1681/ASN.2017101062)などが、JASNに載ったばかりだ。

 また日本でも、糖尿病性腎症を対象にして失敗した米国BEACONトライアルを改良したというTSUBAKIトライアルがひそかに進行中で、こちらも日本腎臓内科界をざわつかせている。

 そんなわけで2018年は、腎臓病の進行を抑えるとはどういうことなのか?何をすればいいのか?というその方法論が根本から問い直される年になるかもしれない(写真はイヌの概念を問い直すaibo)。






2017/09/20

秋の読書 2017

 NKF(米国腎臓財団)といえば、AJKD誌、Journal of Renal Nutrition誌などをだしていて、日本からの投稿も多い。また、姉妹誌のACKDは生涯教育向けにひとつのテーマを掘り下げたレビューがまとめられ、ASN(米国腎臓学会)におけるNephSAPのような学習資源だ。どちらも隔月でとどく。

 そのNKFは、名前が示すように腎臓病患者の支援団体という性格も強い。それでか、数ヶ月前にニューレターでVanessa Grubbs著“Hundreds of interlaced fingers”という本(写真)が紹介されていた。NephJC(主宰するTopf先生のことはこちらにも触れた)でもSummer Book Club特集されて話題だが、まだ日本語に訳されてはいないようだから読んでみた。




 著者は人種間の医療格差をライフワークにする米国の黒人女性医師で、ある委員会で出会った運命の男性ロバートが透析を受けていた(患者として会ったわけではない)。彼女は、彼の生体腎移植ドナーとなり、彼と結婚し、もとは内科医だったが、意を決して30代後半で子供を育てながら腎臓内科フェローシップの研修を受け、腎臓内科医になる。

 その物語のなかに、透析についての歴史や説明、ブラッドアクセスについての説明、CKDとその治療についての説明、蛋白尿と精査についての説明、移植についての説明、終末期医療についての説明などが織り込まれている。分かりやすい言葉で、彼女独自(一般内科医、腎臓内科医、ドナー、患者家族)の視点で。もちろん、有色人種としての視点と女性としての視点も強調されている。

 たとえば表題の「何百もの組み合わさった指」は足突起のことで、そもそも腎臓生理学に興味のなかった彼女が、腎病理のレクチャを受けた時にその美しさに思わず感動して受けたイメージだ。母親のタコが、いくつもの赤ちゃんタコをその足で抱きしめているような。その指と指は組み合わさって、きつく握られている。

 表紙写真のように、その組み合わさった指は彼女と夫の特別な絆をも象徴している。

 美しく丸みを帯びた輪郭。難解で複雑。一度にたくさんの仕事をしている。周りを助けようと必死で自分の調子が悪くなっても声を上げない。これらの腎臓の特徴から腎臓は「まるで女性みたい」と思い、腎臓をitではなくherと呼ぶのも、彼女独特の視点で、はっとさせられる。

 同時に、よくここまで書いたなと思うほど勇気ある著作だ。透析患者に対して透析機械数が圧倒的に足りなかった頃にシアトルの病院で誰を選ぶかを決めた、いわゆる「神の委員会」はよく知られているだろう。ほかにも人種間の医療格差について彼女の思いと主張がたくさん書かれている。夫のそばにいる、またこのテーマをライフワークとしているだけに切実だ。

 透析をどう始めるか、どう終えるかについてのお話も真に迫る。

「腎臓内科医は水分量でもeGFRでも、推定する計算式はたくさん持っているのに、患者の予後については何も知らない」「それゆえ、透析するかは『患者と家族の判断を尊重する』といいつつ、その実は自分が責任を取りたくない」という趣旨の記述と、いまの移植腎が働くなったら(自分と息子を残しても)透析はしないと言い切る夫をまえに無力な自分とのジレンマ。

 ほかにも、この本を読まなければ知ることのなかった視点がたくさん得られ、有益な読書だった。論文もいいが、こういう「文系」なテキストも、やっぱり別の部分が養われ成長するのを助けるから読みたいし、機会があればこうして紹介してゆきたい。




2017/01/14

妊娠している人の腎機能障害(AKI in pregnancy) パート1

今回は妊娠している人の腎機能障害に関して触れて見たいと思う。
妊娠している人の腎機能障害は総合病院で勤めていると絶対にコンサルトされる内容であるし、しっかりと知識の整理ができていることが重要である。

・妊娠時のGFRやタンパク尿などに関して
妊娠中は一般的にはGFRが増加し、血清Crの減少を呈する。平均して0.4-0.8mg/dlの低下を認めると言われる(Adv chronic kid 2007)。
そのため、Crが1mg/dlは非妊娠者では正常値であるが、妊娠者では腎機能障害があると考えるのが重要である!

GFRの推算でMDRD式やCockroft-Gaultの式などがあるが、これは妊娠者の腎機能を評価するのは不適切の可能性が高い。MDRD式では、GFRの過小評価になり、Cockroft-GaultではGFRを過大評価すると言われている(Am J Perit 2007)。そのため、妊娠中のGFRのGold standardとしては24時間蓄尿のクレアチニンクリアランスになる。

タンパク尿に関しては尿のタンパク/クレアチニンが評価に用いられる。蓄尿のタンパクの方が正確であるが、ある研究(AJKD 2003)では正確性に差はなく、簡便であるため、これが用いられる。
妊娠患者でのタンパク尿の測定の意義は2つあり、1つは妊娠中のタンパク尿の推移の把握をし、腎炎などが妊娠時にないかの把握である。2つめは子癇前症(preeclampsia)の診断のためである。preeclampsiaは定義は妊娠20週以降に、新規の高血圧(140/90を超える)、タンパク尿(24時間で300mg以上)を認めるものである。
preeclampsiaの診断に尿のタンパク/クレアチニンを用いることは24時間蓄尿に比べてどうなのかという議論はある。
これに関しては、あるメタアナリシスで24時間蓄尿に比べタンパク/クレアチニンを用いた場合のpreeclampsiaの診断感度は90%で特異度は78%となっている(Clin chem 2005)。
タンパク尿が250-400mg/dayの時は診断しづらいという報告もある。

今回は、妊娠における腎機能の話とタンパク尿の話をパート1として話した。
次回以降に腎機能障害についてお話ししていこうと思う。


2013/03/29

ネフロンの大冒険 2/3

 高張の海水に住む海水魚たちは、放っておけば水が抜けて塩が入ってくる。しかし彼らは、海水を飲んで溶質イオンを排泄することで干物になるのを防いでいる。海水からイオンを抜いて「蒸留水」を手に入れるなんて、現代の海水から淡水を作る技術に引けを取らない生物の大発明だ(Am J Physiol Renal Physiol 2004 286 F811)。

 溶質イオンの排泄だが、Na+とCl-は主に鰓で排泄され、腎臓は残りのCa2+、Mg2+、SO42-などの二価イオンを主に排泄している。これだけなら糸球体など必要ない、尿細管分泌で十分だ。それで、海水魚には糸球体があってもほとんど機能していない(5%以下)。腎が受けた血漿の0.08%しか糸球体ろ過されていないという実験もある。

 0.08%なんて、どうやって調べたか?答えはイヌリンクリアランス/PAHクリアランス。ろ過されるが尿細管で再吸収も分泌もされないイヌリンはGFR、ろ過と分泌によって一度の腎通過でほぼ100%除去されるPAHはRPFに相当するから。この二つ、実はこの文脈で魚について調べられたのが最初なのだ。

 さらに、いくつかの魚では糸球体がない(たとえば、アンコウ)!要らないから、取っ払ってしまったのだ。糸球体がない魚がいることは以前から知られており、糸球体ろ過と尿細管分泌の論争においてHeidenhain(Hermann's Handbuch d. Physiol 1883 5 279)、Johns HopkinsにいたE. K. Marshall(Am J Physiol 1930 94 1)ら所謂"secretist"達を産む元にもなった(異端者扱いされた彼らの業績については、後に述べる)。

 せっかく糸球体を獲得した淡水魚が海に戻って糸球体を捨てている間に、陸上の脊椎動物たちはどうしたのだろう。そもそも淡水魚が水排泄に重宝していた糸球体を、乾燥した陸上でどう活かそうというのか?つづく。