2019/12/05

片腎患者さんの診療を考えてみる(とくにRAA系阻害薬使用に関して)。

みなさんの外来にも片腎で腎機能のフォローを行いながら経過を見ている人はいるだろうか?
先日私の外来にもそんな患者さんがいらっしゃった。片腎で高血圧の患者さんである。
みなさんは、どのように考え血圧の管理をしていくだろうか?

■片腎について
まず、片腎になる理由として先天性のものと後天的に腎臓を取らざる負えない状況(悪性腫瘍、外傷、腎移植での腎提供、生検後の出血)がある。
先天性のものに関しては透析などの腎代替療法が必要になる割合として小児期に40%、成人後は0.6%と言われている。
CAKUT(以前ブログで説明)は様々な重症度にわけられるが、腎の無形成と膀胱尿管逆流症は小児期の腎不全の原因の最多である。

■代償に関して
片腎に伴い、残った腎臓の代償がはたらく。
下図に示したように、腎臓の糸球体や尿細管のサイズにかんしては変化は乏しくネフロンの数が倍増する。また、皮質の肥大化を生じる。

片腎になったあとは1ヶ月以内に残腎の血流量が増え腎肥大が生じる。
生体腎腎移植ドナーの場合を考えてみよう。ドナーは片腎をレシピエントに提供する。
生体腎移植ドナーでは残った腎臓に代償がはたらく。先に述べたような代償機構は特に腎臓にとってリスクがないのかというと、腎臓が突然なくなる場合に残った腎への過剰濾過が生じ、糸球体硬化前の病理像を示したり、腎組織の進行性のダメージをあたえる。そのため、CKDやESRDになるリスクが高くなる(JAMA2014KI2014)。

■RAA系は重要?
胎生期において腎の血管のコントロール、適切な塩分・水分のコントロール、腎臓の発達に非常に重要(Pediatr Nephrol 2014)。 また、RAA系は障害性サイトカインや成長因子など腎ダメージの進展との関連がある。
片腎においても腎機能維持のためにRAA系は非常に重要である。

■その点でRAA系阻害薬の使用は推奨されるのか?
RAA系の使用が先天性or後天性片腎の患者さんのGFR低下に有効に働くかに関して、一部で研究はされているが、はっきりとしてはいない。しかし、腎保護効果はあると考えられている。
・子供にとってAngiotensinⅡの濃度は腎臓の発達や成熟に必要なものである。その点でもRAA系阻害薬の使用は適切である。
・女性はRAA系の活性が低下している(AngiotensinⅡ産生低下と受容体の発現低下)。このことは高血圧や心血管疾患発症をおこしにくくするという点ではいいが、片腎の女性であればRAA系の低下は残った腎臓の機能低下につながる。その点では女性でもRAA系阻害薬の仕様は理にかなっている。
・片腎で高血圧や蛋白尿がでている症例:使用が推奨される。
・腎移植レシピエントへのRAA系阻害薬の使用は推奨されている。

もちろん、RAA系阻害薬使用での副作用には留意しなければならない(下表)
低血圧にも留意する必要があるし、片腎への腎動脈狭窄もどうなのか?にも留意する必要性はある。

■個人的には、片腎へのRAA系阻害薬の使用を女性や子供、蛋白尿の症例には考慮していくべきであると感じた。また、その際には投与後の腎機能のフォローはしていく必要がある(以前の記事)。




2019/12/04

速報 ADVOCATE試験

 2017年に速報した、C5a受容体阻害薬の小分子、アバコパン(こちらも参照)。その後行われていた、ANCA関連血管炎に対する第3相試験ADVOCATE(NCT02994927)が、先月終了した。そして11月25日には、はやくも製薬企業から速報が発表された(こちらなど)!




 さっそく紹介したい・・が、最初に、このニュースリリースが論文ではないことをお断りしておく(製薬会社がみずから発表しているのだから、当然ながら記事にはよいニュースしか書かれていない)。なお、筆者はこれら製薬企業に利益の相反を持たない。

 まず、治験情報によれば、ADVOCATEは、ANCA抗体はMPOかPR3かを問わず、BVASスコア(下表も参照)で①大項目1つ以上、②小項目3つ以上、③腎項目2つ(蛋白尿・潜血尿)のいずれかがあり、eGFRが15ml/min/1.73m2以上の患者が登録された(日本でも行われた)。速報は「20カ国の331人」というが、実際の年齢やANCA抗体・国の内訳、ベースのBVASスコア・腎機能などは未公開だ。


出典はこちら


 プロトコルは、いずれの群も①RTX4週間または②シクロフォスファミド12週間→アザチオプリンが入ったうえ、介入群はアバコパン(30mg1日2回)とプレドニゾンのプラセボ、コントロールの標準治療群はプレドニゾン(60mg/dから20週で漸減)とアバコパンのプラセボを投与された。プレドニン開始量は多めだが、パルスはせず、30mg/dから年単位で漫然と使うよりも累積量は少ないだろう。

 結果であるが、「BVASスコア0」と「4週以上ステロイドOFF」で定義されたプライマリ・エンドポイントは、26週で標準治療群と非劣性(介入群72.3%、標準治療群70.1%、非劣性についてp<0.0001)、52週では、有意に優性すぐれていた(介入群64.7%、標準治療群54.9%、優性についてp=0.0066)。
 
 さらに、セカンダリ・エンドポイントのひとつであるeGFRは、26週・52週ともに介入群のほうが有意に上昇していた(26週では介入群5.8ml/min/1.73m2、標準治療群2.8ml/min/1.73m2、p=0.04;52週では介入群7.3ml/min/1.73m2、標準治療群4.0ml/min/1.73m2、p=0.02)。eGFRが15ml/min/1.73m2未満の患者が除外されているとはいえ、期待させるデータである。

 それだけでなく、ステロイドによる副作用をまとめた毒性指数(Glucocorticoid Toxicity Index、下表も参照)を両群で調べてみると、介入群で有意に低かった(増悪のみをカウントするCummulative Worsening Scoreは介入群で39.7、標準治療群で56.6、p=0.0002)。また、患者のQOLも介入群で高かった(SF-36とEuroQOL-5D-5Lが用いられた、数値は未公開)。

 ステロイドを使わないアバコパンのレジメンで、ステロイドの害を避けてしかもより有効に寛解できるなら、いいことづくめだ。あとは、アバコパン長期投与の安全性と、この試験の適応範囲を確認しておくことだろう。

 まず安全性であるが、プロトコル上、アバコパンのレジメンにはアバコパンを「何年続けたらやめる」といった期限が見当たらない(製薬会社にとってはいい話だろうが)。GTIが低く患者QOLが高いのはよいが、当然ながら副作用のない薬はないので、確認が必要だ。

 たとえば、おなじ補体阻害薬のエクリズマブで有名な、髄膜炎菌などナイセリア属への易感染性はどうか?アバコパンはmembrane attack complexの形成を阻害しないとされるが、これについてのデータは未公開だ。実際にどうだったかは来年論文が出るのを待たねばならない。

 次に適応範囲であるが、まずはスタディどおり「(GFRが15ml/min/1.73m2以上の例で)RTXまたはシクロフォスファミド後の維持として、ステロイドの代わりに、アザチオプリンと併用する」に限定されるだろう。しかしスタディでみられたGTIの低さとQOLの高さを考えると、ゆくゆくは「なんとなく(しかたなく)ステロイド」という使用を置き換える可能性もある。


 腎臓内科領域は自己免疫疾患を扱う他科に比べてステロイド依存が強い感もあるが、実際には「他の免疫抑制薬で恐ろしい感染症を起こすよりはまし」というネガティブな使用も多い。また、「ステロイドでなんとかなってる」と言いながら、じんわり確実に累積する毒性で多くの患者が命を落としているのかもしれない。

 今回の結果は、そこからやっと脱却できるチャンスにつながる可能性がある。

 なお補体阻害薬は、じつはアバコパンの他にもさまざまな創薬が試みられており、先日もその一つであるCRIg/FHがループス腎炎のMRL/lprモデルマウスでステロイドより優れた効果を示したと発表される(doi:10.1186/s12882-019-1599-0)など、ホットな領域だ。この新しいパラダイムで、これからより一層安全で有効な薬が登場することを期待したい。





2019/11/28

内シャントは透析のためならず?

医師 「そろそろシャントを作ったほうがよいと思います」
患者 「シャントを作ったらすぐに透析になっちゃうんですか?」

 日本透析学会のガイドラインは、「透析導入の少なくとも1か月以上前のAVF、AVGの作製」を推奨している(透析会誌 2013 46 1107)。日本はAVF作製から穿刺までの期間が約2週間と圧倒的に短いので、それに少し余裕を持たせた「1ヶ月以上前」となっているのだろう。

 いずれにしても、「透析をするからシャントを作る」のであり、「シャントを作るから透析になる」わけではない。それどころか、先日BMC Nephrologyにでた論文によれば、「シャントを作ることで透析導入を遅らせられるかもしれない」(doi:10.1186/s12882-019-1607-4)。

 一施設の後ろ向きスタディであり質は高くないが、カナダにある大学病院のCKD外来で内シャント(グラフト、カテーテルは含めず)を作製された146人の患者について、作製前後のeGFRを見直してみると、以下のようなeGFRのスロープが得られた。論文著者によれば、以前からこの傾向を示唆するスタディはいくつか発表されていたという。


前掲論文より


 グラフによれば、eGFR低下率は、内シャント作成後に-3.6から-2.2ml/min/1.73m2/年と、有意に抑えられた。eGFR低下に対する有効な治療の少ない現状では、注目に値する数字だ。なにせ、eGFRが12から8ml/min/1.73m2に下がる期間が、半年以上延長される計算なのだから。

 しかし、筆者も論文著者も、「シャントってすごい!」と飛びつくほどナイーブではない。交絡因子として、RAA系阻害薬の開始・中止などは考慮されているが、内シャント作製を機に患者の治療アドヒアランスが向上した可能性などは否定できない(上図も、よくみるとシャント作製前からスロープが平らになっている・・)。

 それでも、内シャントの腎保護作用を説明しうる機序がないわけではない。一つは内シャント作成時の動脈クランプや、作製後の軽度の手指虚血などによるRIPC(remote ischemic pre-conditioning、こちらも参照)効果。もう一つは、シャント血流による全身血管抵抗の低下や心拍出量の増加による腎潅流の改善だ。

 じっさい、この論文でもシャント作製後には拡張期血圧が4mmHg程度、有意にさがっていた(この現象は他でも実証されている、Am J Hypertens 2019 32 858)。また、移植後にシャントを閉じたら腎機能が低下したというスタディもある(NDT 2017 32 196)。
 
 ただし、非生理的なシャント血流はいわば諸刃の剣であり、血流量と心機能によっては高拍出量性心不全を起こす(こちらこちらも参照)。今回の論文では心不全患者が6%と少なく、シャントの血流量・タイプ(上腕・前腕など)は考慮されていない。心機能低下例の多い患者コホートに大血流シャントを作製していたら、違う結果になっていただろう。


 何であれ、透析を始めるにあたってはバスキュラーアクセスがあったほうがよく、なかでも内シャントが望ましいことは周知の事実である(こちらも参照)。今後こうした研究が進み、患者さんに「(適切な症例に適切な血流と種類の)シャントを作ったら腎臓が長持ちしますよ」と言えるようになれば、一石二鳥なのだが。



ルイス・キャロル『不思議の国のアリス』より



2019/11/25

すてきな稼業

 70歳女性。末期腎不全のため、ひだり前腕内シャントから血液透析を受けている。再循環率25%、シャント血流250ml/分、RI 0.7。シャントは数年前に造設されたが、いままでシャントPTAを受けたことはない。肘部から末梢側に向けて(流れに逆らって)造影したところ、下図のような所見であった。


末梢側が造影されない


Q:どうしますか?
 

 再循環率がたかいだけなら中枢側の病変も考えられるが、浮腫など静脈高血圧を示唆する所見はみられない。血液流量が低いことから、末梢(吻合部)の病変が示唆される。また、本例のように長い間PTAを受けていない場合、本幹が途絶し側副血行路でシャントが成立していることも多い。

 なので、本症例を動脈側から流れに沿って造影したなら、下図のように「もやもや病」のような所見だろう。


吻合部が狭窄・本幹が途絶・側副路が発達


 側副血行路は患者さんの身体が工夫した結果であるが、残念ながらこのタイプは修復が難しい。PTAをしようにも本幹は途絶して時間が経っているのでガイドワイヤーは入らないことが多い。また手術で再建しようにも、つなぎなおす本幹がない(肘シャントになってしまうだろう)。

 しかし、「意志のあるところに道ができる」というわけで、エコーで道をさがす。すると、下図のようにどうにか一本、糸のような道がみつかることもある。


(破線は元の本幹)


 ここで求められるのが、臆病と蛮勇を避ける中庸の徳を説いたアリストテレスのいう「フロネシス(実践知)」であり、日常語彙でいう「臨床判断」である。通せるのか?安全に?という考えなしに突っ込むわけには行かない。

 そのうえで、たとえ可能性が未知でもやることが正しいと信じるのなら、孟子の言うように「千万人といえどもわれ往かん(公孫丑章句 上)」である。あるいは、先日公開されたディズニー映画『アナと雪の女王2』にある、“Into the Unknown”である。

 細いところを細いワイヤーでそーっと通し(こちらも参照)、追従させた造影カテーテルで道を確認しながらすすめ、固いところは太いワイヤーに入れ替えてぐっと押す。通したら、これまたそーっとバルーンで拡げる。

 すると・・・下図のような新しい本幹ができる。これで、患者さんはその日から透析が問題なく行える。


側副路は造影されなくなる


 ディズニー映画『ピノキオ(1940年)』の“Hi-Diddle-Dee-Dee”で歌われるショービジネスのような「すてきな稼業」ではなく、『メリーポピンズ(1964年)』の“Chim-Chim-Cheree”に歌われる煙突掃除のようなシャントPTA。こんな時はまさに、「何て素敵な、この眺め」である。



(出典はこちら

2019/11/24

肉食アップデート

 2016年に薄切り肉、2017年に赤身肉、と折に触れて「肉記事」を紹介してきた本ブログ。2年ぶりに、肉をめぐる世界の状況をアップデートしたい。健康志向の流れは今も続いており、日本でも「肉バル」などが礼讃されるいっぽうで、2017年の「今年の一皿」に「鶏むね肉料理」が選ばれる(2018年には肉料理が一切登場しない)、などの現象がみられた。

 しかし、先月の米国内科学会雑誌には、「赤身肉・加工肉の摂取を制限しないことを弱く推奨する」という衝撃のガイドラインが発表され(Ann Intern Med 2019 171 756)、大変な騒ぎになっている(下図はGoogleの検索予想)。




 7カ国の(肉摂取量にもばらつきのある)14人のパネリストが結論したのは、現状ある(被験者数はおおいが質はたかくない)エビデンスが示す赤身肉・加工肉の健康への悪影響は小さく、生活習慣・個人の嗜好・食文化などを変えるほどではない、というものだった。

 ただし、肉食が避けられているのには健康志向だけではなく、動物愛護や地球環境への懸念も大きい。肉を作るには大量の牧草地や飼料が必要だし、国連食糧農業機構は14.5%の温室効果ガスが家畜・畜産由来であると警告しているからだ(なお上記推奨は、それについては加味しなかったことを明言している)。

 そこで、CO2負荷が少ないと注目を集めているのが「植物肉(plant-based meat)」だ。血の色をビーツ色素やレグヘモグロビン(マメの持つヘム分子;じつは日本の久保秀雄博士が発見した、Acta Phytochimica 1939 11 195)で再現し、流体力学を駆使した押出成形で肉に似た繊維を作る(Journal of Food Engineering 2016 169 205)など、食感は格段に肉に近づいている。

 ただし、「植物肉」が肉よりも健康によいかは分からない。

 蛋白が植物由来なことは確かだが、飽和脂肪酸は肉とほぼ同量であるし、塩分はむしろ肉より多く、"impressive amount"のリンが含まれるそうだ(成分栄養表にリンの表示義務がないため詳細は不明、こちらも参照)。工場でつくられる点では無菌的が、添加される化学物質の害を心配する消費者団体の声もある(動物由来の加工肉でも同じかもしれないが)。

 現時点では高級肉よりも高価であるが、米国ではバーガー・キングやケンタッキーなどの外食産業に取り入れられるだけでなく、ホール・フーズで肉の陳列棚に並んで置かれるなど、生活に浸透しつつある。腎臓関係の雑誌にもそのうち「植物肉とCKD」「植物肉と高リン血症」のようなレビューがでるだろう。

 日本でも、2016年に三井物産がビヨンド・ミート社株を少量取得し、米国一部店舗でインポッシブル・フーズ社のインポッシブル・バーガーを提供するウマミ・バーガーが2017年に日本一号店をオープンさせる(2019年11月現在、日本の店舗では提供していない)など、進出の予兆がみられる。五輪でベジタリアン人口が一時的に増えることも、後押しになるだろう。


 ひょっとすると「来年の一皿(特別国際賞、急上昇ワード賞など)」・・なんてことも?





2019/11/21

睡眠と腎臓

ああ眠りこそ、愛(は)しきものなれ、
極より極まで愛でぬ人なし。 
―― コールリッジ『老水夫行(1798年)』より

 2017年のノーベル医学生理学賞を受賞したMichael Young博士が、今年の米国腎臓学会で講演した。PER(period)、TIM(timeless)、DBT(double-time)といった概日リズム遺伝子は既によく知られているだろうが、何千もの飼育ボトルに入ったショウジョウバエの睡眠・活動リズムを観察して変異体をみつけた博士には、脱帽するほかない。

 なおヒトでは、PER遺伝子のほか、CRY(cryptochrome)、CLOCK(circadian locomoter output cycles kaput)、BMAL1(brain and muscle ARNT-Like 1)、REV-ERBαなどの遺伝子が概日リズムを司っている。そして、数百の遺伝子が概日リズムに従って「朝型」「昼型」「夜型」などさまざまに活動している(下の左図;概日リズム遺伝子をノックアウトすると下の右図のように規則性がなくなる)。




 腎臓もまた、概日リズムに従っている。ENaC・NHE3・NCCといったイオンチャネル、各種アクアポリン、糸球体ろ過や尿細管排泄に重要なアラキドン酸代謝産物の20-HETE(hydroxyeicosatetraenoic acid)などはいずれも概日リズム遺伝子の支配下にある(Nat Rev Nephrol 2018 14 626)。また、自律神経・ホルモン分泌など腎外の因子についても同様だ。

 その結果、眠っているあいだ①尿量が減る、②血圧がさがる(dipping)、といった「表現型」がうまれる。②についてはすでに注目され、dippingのない患者はある患者にくらべCKD進行しやすいという相関が複数報告されている(KI Report 2016 1 94)。結果、24時間血圧を管理しようという動きもみられる(こちらも参照)。

 さらに最近では、眠りの質・量とCKD進行との相関を示す報告もでてきた(KI 2016 89 1324、JASN 2017 28 3708、PLoS One 2017 12 e0175298など)。多くは大規模疫学コホートのアンケート調査解析で、エビデンスの質は高くない。しかし睡眠は腎臓だけでなく、心血管系イベント・免疫力低下・精神疾患・交通事故・学力低下などさまざまな心身の健康と相関しており、その重要さを疑う余地はないだろう。

 では、CKD外来で患者さんに見せてもらう血圧手帳の「朝の目覚め」欄が△や×で埋まっていたら、どうしたらいいか?




 「薬ください」「はい、どうぞ」の2秒で済ませれば外来時間は節約できるが、有効性や安全性は高くない(Matthew Walker著"Why We Sleep"、邦題は『睡眠こそ最強の解決策である』も参照)。生活習慣・居住環境などいわゆる「睡眠衛生」の改善や、睡眠時無呼吸など原因の検索も重要だが、時間がかかる。

 そこで、概日リズムの研究に期待が高まる。すでにCRY2遺伝子異常が家族性睡眠相前進症候群、PER3遺伝子異常が家族性睡眠相後退症候群に、それぞれ関係することが明らかになっている。これらは稀な疾患だが、今後診断や治療が進めば、より多くの人たちが安眠により心身の健康を増進できる日が来るかもしれない。



2019/11/15

Secondary IgA nephropathy (二次性IgA腎症) について少し考えてみる。

みなさんはSecondary IgA nephropathyをご存知であろうか?
恥ずかしながら、私はその概念をあまり理解していなかった。。でも、日本人にも多いIgA nephropathyなので、この知識を理解しておくことは非常に重要なので共有したいと思う。
以前に数個IgA nephropathyについては記事がある。

下記がIgA腎症の機序の図である。
Dove pressより引用


原発性とSecondary IgA nephropathyについては組織学的な違いはない
(最近のKI reportでもPrimaryとSecondaryでは、Gd-IgA1、IgG-IgA1複合体濃度の違いもなかった。)。

そのため、Secondaty IgA nephropathyは、疾患が生じた時に一緒に検査をして原発性IgA nephropathyが見つかるのではとも言われている。
しかし、特定の疾患に対しての報告も多く指摘されてきた。

関連性のある疾患として下表のようなものが指摘されている。


この中で多く報告されているのは、消化管・肝臓疾患、自己免疫疾患、IgA 血管炎である。

・疫学は、
肝移植の際に行われた腎生検データで9-25%のIgA 腎症の報告があった。
逆にIgA腎症患者の9%に肝硬変を有していたというフランスのデータが有る。

・何故起こるのか?
肝硬変患者では、IgAのクリアランス低下がIgA腎症の誘引の一つであると考えられている(下図が除去の図)。
一般的な除去に関しては、
1:循環IgAが肝小孔を通って類洞に到達し、ディッセ腔にいく
2:IgAがASGP-R(asialoglycoprotein-receptor)にくっつく
3:くっついたIgAは小胞に包まれ肝細胞内に入る
4:ライソゾームで溶かされる。
       Kidney International (2018) 94, 674–681
IgAの複合体は通過はできない。

肝硬変患者では肝細胞の減少、ASGP-Rの減少、肝小孔の減少や狭窄や門脈圧亢進症などが生じることでクリアランスができないと言われている。
また、治療で使うインターフェロンγもIgAクリアランス低下に寄与する。

・治療は?
Secondary IgA nephropathyの治療は原則は原疾患の治療と言われているが、明確には定まってはいない。
セリアック病や炎症性腸疾患に伴うものは、原疾患の改善によって尿の異常な共改善したことが報告されている。しかし、他の疾患に関しては明確には言われていない。


まずは、この概念を知っておくことは重要であり、いま色々と研究が進んでいる分野でもある。
Gd-IgA1の定量化が難しくガラクトース欠損ヒンジ配列を特異的に認識するモノクローナル抗体としてKM55がある。

色々と勉強することも多く、腎臓内科はとても楽しいと改めて認識させられる。