2019/06/13

僕たちのMGRS 3/6(分類)

 今回はMGRSの分類について話していく。MGRSの定義に関しては2章を参考にしていただきたい。また、今後各疾患に関しても一つ一つ記事にして、リンクをつけていく予定である。

 MGRSの分類に関しては、下記に注目して分類してみる。


①どこにMIgが沈着するのか?
②MIg沈着以外の例外はあるのか?


①どこにMIgが沈着するのか?

 →主に糸球体、尿細管間質、血管に沈着する。

 下記に沈着部位によって疾患を羅列し、沈着物を記載する。

・糸球体に沈着するもの、疾患を示す。

形のそろった繊維状物 (Organized Fibrillar)が沈着する、免疫グロブリンによるアミロイドーシス(AL, AH, AHL)

 形のそろった繊維状物 (Organized Fibrillar)が沈着する、Fibrillary GN

 形のそろった微小管物 (Organized Microtubule)が沈着する、イムノタクトイド腎症

 形のそろった微小管物 (Organized Microtubule)が沈着する、クリオグロブリン腎炎 (Type1 and Type2)

 形のそろわない沈着物 (Nonorganized)が沈着する、MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease)

 形のそろわない沈着物 (Nonorganized)が沈着する、PGNMID (Proliferative GN with Monoclonal Immunoglobulin Deposit)

・尿細管間質に沈着するもの、疾患を示す。


 形のそろった封入物または結晶 (Organized Inclusion or Crystalline depositits)が沈着する、LCPT (Light Chain Proximal tubulopathy)

 形のそろった封入物または結晶 (Organized Inclusion or Crystalline depositits)が沈着する、CSH (Crystal Storing Histiocytosis)

 形のそろわない沈着物 (Nonorganized)が沈着する、MIDD

・血管に沈着するもの、疾患を示す。


 形のそろった微小管物 (Organized Microtubule)が沈着する、クリオグロブリン腎炎 (Type1 and Type2)

 形のそろわない沈着物 (Nonorganized)が沈着する、MIDD

 形のそろった封入物または結晶 (Organized Inclusion or Crystalline depositits)が沈着する、(クリオ)クリスタログロブリン腎症

 形のそろった繊維状物 (Organized Fibrillar)が沈着する、免疫グロブリンによるアミロイドーシス)


イムノタクトイド腎症、PGNMIDなどは糸球体のみの病変を起こす。
LCPTは近位尿細管に病変を起こす。
クリオグロブリン腎炎は糸球体に病変を生じるが、血管病変も起こしうる。
アミロイドーシスとMIDDは糸球体、尿細管間質、血管のどの部分にも病変を起こしうる。
Nat Rev 2018より引用


②MIg沈着以外の例外はあるか?

・ MIg沈着なしの病変を示す。

 C3腎症+Monoclonal Gammopathy

    TMA (Thrombotic MicroAngiopathy)


下表は上記の①と②をまとめたものになる。 


この分類では、MIgが沈着するか否かで分けてあり、MIgが沈着する場合には沈着物が何かで分けている。
Port J Nephrol 2018より引用


分類に関しては実際に病理像をみながらでないとイメージをしづらいかもしれない。

それに関しては次回説明する。 つづく。


☆おまけ:

上記の表で形の揃っていない(Non organized)MIg沈着物のところに「Miscellaneous」があるのはお気づきだろうか?
このサブカテゴリーは、典型的なMGRSに関連はない腎疾患が含まれている。

このカテゴリーに含まれるものが

・抗GBMモノクローナル抗体(monoclonal gammopathyに伴う2次性)
  -この場合通常の採血で抗GBM抗体検出が困難で、通常の抗GBM関連腎障害に比して
  移植後の疾患再発率が高い(KI 2016)

・抗PLA2Rモノクローナル抗体

・IgA腎症を伴うHSP (Henoch Schonlein Purpura)


これらの疾患は馴染みのある疾患であるが、自己抗体がモノクローナルであればMGRSの一部に入るということは非常に興味深い。






2019/06/11

先生、水を引いてください(透析で)!

この言葉は腎臓内科医ならば、よくコンサルトを受ける言葉の一つだろう。

この言葉を聞くコンサルトの場面として多いのは、何らかの影響でAKIになり、乏尿+輸液で体液過剰になるパターンだと思う。
ここでいつも困るのが、透析で水を引くのだが、コンサルト側としては尿も出ないし水をなるべくならたくさん引いてほしいと願っているが、我々としてはどこまでそれをしていいのかと悩んでしまう。


皆さんはその部分に対して明確な答えがあるのだろうか?


そもそも、水を引く(除水)量に関しては、量が少ない場合は組織浮腫から臓器障害をきたし、量が過剰になれば血行動態的に障害を受けるとされるため、適切な除水が求められる。


今回、JAMAからその疑問を多少解決する論文が出たので紹介する。また、Crit Careの論文も紹介する。

JAMAの論文では、
2005-2008年にオーストラリアとニュージーランドの35のICUで行われたRENAL trialのSecond analysisで行われている。
透析のmodarityに関しては、CRRTである。

詳細に関しては、各自で読んでもらいたいがNET Ultrafiltration(NUF) >1.75ml/kg/hr、1.01-1.75mg/kg/hr、<1.01mg/kg/hrで比較している。

結論としては、>1.75ml/kg/hrの除水が他のものに比べると生存率が最も低かった


調整(Adjusted)したもので、>1.75ml/kg/hrは他のに比して有意差を認めている。
JAMAより引用


しかし、この論文は観察研究であり様々な交絡因子が取り除かれていないこと、人種や治療中の血圧低下の有無、併存疾患の有無が測定できていないこと、CRRT開始前の体液量がはっきりとわかっていないことはLimitationであり、今後のRCTでの再評価が必要となる部分であろう。



もう一つ少し前になるが、Crit careでも似たような論文がある。

この論文も観察研究ではあるが、
透析開始前に体重の5%以上の体液貯留があるものを対象とし、NUFを>25ml/kg/day、20-25ml/kg/day、<20ml/kg/dayで比較している。
除水の方法は、前の論文と異なりこちらではCRRT以外にIHDでの透析も含まれている。

これも詳細は割愛するが、
結論としてはNUF>25ml/kg/dayが1年死亡率が最も低かった


上のグラフは死亡率を各徐水量によって比較している。
Crit Car2018より引用


これも観察研究であり、単施設であるといったLimitationはある。



これらから言える一つの推奨としては 、25 〜 42ml/kg/day(1.04 ~ 1.75ml/kg/hr)の除水量で患者の状態と相談して決定するのが一つなのではと考える(もちろん研究の透析方法も統一している訳ではないので注意)。ただ、あまりにも除水をしなさすぎるというのも患者の生命予後の点でも良くないなと痛感した。

これらは、一つの推奨ではあり、今後RCTなどが行われていくことで色々なことが判明していくと思われる。



2019/06/07

AVG閉塞のPTAという道

 読者のなかには、2年前に書かれたこちらの投稿をおぼえておられる方もおられるかもしれない。今回は、AVG閉塞をPTAで治療する様子を紹介したい。

 AVG閉塞を治療するときには、以下の3つを成し遂げなければならない。

1.ひろげる
2.血栓をなくす
3.合併症をおこさない

 まず1.であるが、こちらは閉塞していない場合のPTAと同じで、文字通り「経皮的に(percutanous)内腔側から(transluminal)血管形成(angioplasty)」を行う。とくに静脈側流出路に狭窄がある場合はよく拡張しておかないと、せっかく再開通させても人工血管内の血栓が狭窄部で詰まり、さらに血栓ができる・・という繰り返しになってしまう。

 つづいて2.であるが、こちらは血栓に居なくなるか消えてもらわなければならない。しかし本来バルーンはひろげる道具であり、血栓のあるところでひろげても圧排されるだけで動いてくれないことも多い。

 それで、拡張用のカテーテルバルーンを少しふくらませてからインフレーターのトリガーを抜いて拡張圧ゼロにして血栓を引きずってきたり、血栓除去用のFogarty embolectomy catheter(現場では単に「フォガティー」とも)を出したり、シース・イントロデューサーのポートから吸引したり、ウロキナーゼなどの血栓溶解薬を使ったりする。


 なお筆者はトロンボーン経験者なので、スライドの中を掃除する下記のような道具があればなあ・・といつも思う(写真は、ヤマハ フレキシブルクリーナー SL FCLSL4)。




 そして最後に3.。「平時」のAVG閉塞PTAは、「ヘアカット(こちらも参照)」に一手間加えた「ヘアカラー」くらいで済む。しかし、困難症例では「レスキュー」の様相を呈することもあり、二次災害にも気をつけなければならない(写真は2012年公開の映画『BRAVEHEARTS 海猿』より)。


(出典はこちら


 そんなとき、閉塞が解除できないのならそこでやめるしかない。むしろ危険なのは、頑張った末に静脈側が詰まったまま、静脈側の血管が破れ(血管造影ができないのでガイドワイヤーが迷入するおそれがあるし、狭窄がきつい場合はどうしても破るリスクが高くなる)、動脈側は開いているというケースだ。止血のため、緊急手術が必要なこともある。

 そして最後に、AVG閉塞は緊急に入ることも多く、手技・放射線使用時間も長い。だから、患者さんだけではなく、PTAチーム(看護師、臨床工学技師、放射線科技師、医師ら)の心身も守らなければならない。
 


 こうしたことを踏まえて毎回臨むのであるが、「開眼したか?」と思い上がるたびに「まだまだ・・!」と思い知らされるなど、またまだ道遠い筆者である(写真は1954年公開の映画『道』より)。






2019/06/03

僕たちのMGRS 2/6(定義)

 前章に続き、今回はMGRS(Monoclonal Gammopathy of Renal Significance)の定義について書いていく。

 まず、IKMGによる(Nat rev 2019)定義そのものを載せると、下記のようになっている。


MGRS applies specifically to
  • ① any B cell or plasma cell clonal lymphoproliferation with both of the following characteristics:
  • ② One or more kidney lesions that are related to the produced monoclonal immunoglobulin
  • ③ The underlying B cell or plasma cell clone does not cause tumour complications or meet any current haematological criteria for specific therapy

つまり、


①すべてのB・形質細胞のクローン増殖の中で 
②MIgによる腎病変が一つ以上あるが 
③その他の合併症が見られず血液内科的には治療を必要としないもの


 分かりやすくベン図にまとめると、MGRSは下図の黄色の部分ということになる。




しかし、これだけでは抽象的すぎるので具体的な疾患を例にみてみよう。

 まず、MGUSなどでMIgによる腎病変のないものはどうか?・・・これは、青の部分で、ほぼ従来のMGUSに近い。

 骨髄腫でCRABを認めるが、腎障害(R)がないものはどうだろう?・・・これは、迷わずピンクの部分だろう。

 しかし、CRABのRがあったら、どうか?・・・赤の部分になる。なかでも円柱腎症(cast nephropathy)は、「骨髄腫を定義する(myeloma-defining)」ものなので、これがあったらもはやMGUSでもMGRSでもない。

 さらにひねって、くすぶり型多発性骨髄腫(Smouldering multiple myeloma、SMM)、くすぶり型マクログロブリン血症(Smouldering Waldenstrom macroglobulinemia、SWM)、活動性の低いCLLなど、血液内科的には経過観察となるものはどうか?・・・これらはピンクの円には入らないが、MIgによる腎病変があれば黄色になる。

 どうであろうか、着いてきてくださっているであろうか(じつは筆者もここまでの理解には相当苦労した)?

 では、肝腎の黄色部分のところにはどんな腎病変が含まれるのだろうか?つづく。



2019/05/30

慢性腎不全に対する高血圧治療 (ACE-I、ARBは使用すべきなのか?)

 今回は降圧薬について少し具体的にふれていく。

・ACE-I /ARB

 この薬に関してはCKD患者の高血圧治療において主力の薬である。

 既知のようにACE-IはAngiotensin Ⅰ→Angiotensin Ⅱへの変換を阻害し、ARBはAngiotensin Ⅱ受容体阻害としてはたらく。Angiotensin Ⅱは血管収縮作用がある。

 最終的にはAldosteron分泌を減らし末梢血管抵抗の減少をもたらし、収縮期血圧低下に効果がある。

 また、腎臓にとってAngiotensin Ⅱの阻害が糸球体輸出細動脈の拡張をもたらし糸球体内圧を低下させ、腎臓に保護的に働いている。

 これらの薬は、

 ・蛋白尿を伴うCKD患者(AJKD 2007)
 ・HFrEF(Heart Failure with reduction Ejection Fraction)、急性心筋梗塞患者(NEJM 2003)

 に対して確立している治療であり重要な薬となっている。

 腎臓の話題を中心に進めるが、下記のことは疑問に多く生じるのではないか。

 ・最新の状況としてはどのくらい推奨されているか?
 ・ACE-IとARBの両者を一緒に使うのはどうなのか?
 ・末期腎不全の患者には使用していいのか?
 ・最新の状況としてどれくらい推奨されているのか?

 JNC8(Joint National Committee 8):腎予後改善の点で全てのCKD患者における高血圧治療で第一選択、もしくは第二選択以降の追加薬剤としてACE-IやARBの使用を推奨(JAMA 2014)。

 AHA/ACC(American Heart Association and American College of Cardiology):CKD stage3以降、もしくはCKD stage Ⅰ・Ⅱでアルブミン尿が300mg/day以上 or 300mg/g Cre以上の場合には使用が推奨されている(JACC 2018:下図)。


JACC 2018より引用


 両者の適応でCKD stageⅠ、Ⅱの時の蛋白尿の部分での推奨の違いがあるが、これはエビデンスが様々あり、不確実な部分も多いため異なっている。

 ・ACE-IとARBの両者を一緒に使うのはどうなのか?

 一時期これは話題になったが、現在は高血圧治療においての推奨はされていない。この根拠としては、Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes Trial(NEJM 2014)の結果がある。この研究では糖尿病性腎症患者に対しての両薬剤の併用により副作用リスク(高カリウム血症、AKI)の増加が認められ早期に中断された。ここに関しては、今後の研究も待たれるところである。

・末期腎不全の患者には使用していいのか?

 末期腎不全患者に対するACE-IやARBの投与はメタアナリシスの結果で、左心室の拡張を減少させたことが示されている。しかし、統計学的に心血管・非心血管死亡を明確に減らしたということは言えてはない(CJASN 2010)。

 血液透析患者に対して薬剤の使用をする際に、ACE-Iは透析で抜ける薬が多いことは知っておく必要があり、透析後に内服・週3回内服で中等度高血圧の改善に寄与している報告も多い。コンプライアンスの点で、ACE-Iを透析が終了し医療従事者が目の前で見ているときに内服をするというのも一つの選択肢ではある。下図はNKF Guideleineの表。ARBと比較してACE-Iの透析性を理解することができる。


NKF Guidelineより引用

 
 今回はACE-I/ARBに関してお話しした。

 次回以降に他の降圧薬についても触れていってみる。続く。


2019/05/27

僕たちのMGRS 1/6(歴史)

 骨髄腫は形質細胞が癌化してクローン増殖したものだ。そして、形質細胞はB細胞から分化した、抗体を大量に産生・分泌する細胞だ。




 だから、骨髄腫は同じ種類の抗体分子を作る(図はIgG)。IgAなら二量体、IgMなら五量体だが、IgMは過粘稠症候群を起こすためWaldenstromマクログロブリン血症という別名がついていることはご存知の通りだ。




 異常タンパクは、上図のように重鎖と軽鎖がそろっている場合はMタンパクと呼ばれ、軽鎖だけで尿中にみられるとベンス・ジョーンズ(BJ)タンパクと呼ばれる。血液や尿の電気泳動で、同じ分子量のところに集中してピークを作るのも、ご存知の通りだ。本稿ではこれらをまとめてモノクローナル免疫グロブリン(monolonal immunogloblin、MIg)と呼ぶ。



 
 なお、骨髄腫患者の尿中に異常タンパクを発見し発表したのは英国のBence Jones博士だが、これが免疫グロブリン軽鎖だとわかるまでには100年以上かかった。1956年、ニューヨーク記念病院(現在のスローン・ケタリング研究所)にいたLeonard Korngold博士と助手の Rose Lapiri女史の功績だ(Cancer 1956 9 262、κ鎖とλ鎖の由来である)。

 では、MIgがみられる患者はみな骨髄腫なのかというと、そんなことはない。まず、免疫グロブリンを作るのは形質細胞だけではないから、Waldenstromマクログロブリン血症・リンパ腫・CLLなどでも見られうる。

 さらに、血液腫瘍がみつからない患者も多数いる。当初これらは「良性(benign monoclonal gammopathy)」と呼ばれていたが、1978年、メイヨーのRobert Kyle博士はそうした241例を5年間フォローし、11%が骨髄腫などに進展したことを報告した(Am J Med 1978 64 814)。逆に言えば、残りは進展しなかった(57%はMIgの増加すらみられなかった)。

 がんはみつからない、前がん病変なのだろうが、多くは進展しない・・・そんな、良性とも悪性とも言いにくいこうした概念は、MGUS(monoclonal gammopathy of undetermined significance)、つまり「意義不明(これが正式な訳語のようだ)」と呼ばれることになった。定義は(IgM、軽鎖についてはBlood 2018 131 163も参照):

1. Mタンパク 3g/dl未満
2. 骨髄中の形質細胞クローンの割合が10%未満
3. CRABが見られない
 (C:高カルシウム、R:腎障害、A:貧血、B:骨病変)
4. その他のB細胞系腫瘍の増殖がみられない

 しかし、MIgをつくっているクローナルな細胞の意義は「不明」でも、MIgがあるだけで(だれがどこで産生しているかを問わず)意義が「大有り」の臓器がある。

 それが、よりによって腎臓なのである!



上段左からビリー・ザ・キッド、二コール・キッドマン、ハローキティ
下段左からジョン・F・ケネディ、王様と私、キッド・ロック



 MGRSは、提唱者が「MGRS:MGUSはもはやundeterminedでもinsignificantでもない」と題している(Blood 2012 130 4292)ように、こうしたモノクローナルな免疫グロブリン(MIg)の持つ腎毒性を強調した概念だ。

 ここでのポイントは、だれがどこで産生しているかを問わず、MIg自体に腎毒性があるということだ。根拠となったのは1991年、テネシー大学のAlan Solomon博士らによる実験だ(NEJM 1991 324 1845)。それによれば、ヒトBJタンパクをマウスに注射しただけでアミロイドーシスや尿細管沈着など、多彩な腎病変が再現された。

 では、どうやって腎毒性のあるMIgを減らす(除く)か?

 たとえば、MIgによる腎病変が上記CRABを伴う骨髄腫によるものなら、血液内科に相談して化学療法なり骨髄移植なりしてもらえばよい。しかし、腫瘍が姿をみせない場合(こうした悪い子達のことを、dangerous small B-cell clonesと呼ぶ)、コンサルトされた同僚もおいそれとは治療できない。

 そうなると、仕方がないので腎臓内科で腎炎に用いるような免疫抑制薬などを試すが、MGRSによる腎炎はそうでない(ポリクローナルで自己免疫的機序の)ものにくらべて成績がわるく、なかには後述するPGNMIDのように移植後に再発するようなものもある。
 
 そこで、(化学療法や骨髄移植などの)治療資源を「各政府の機関が割り振れるように(本当にそう書いてある、Nat Rev Nephrol 2019 15 45)」、MGUSから独立させてできたのが、MGRSなのである。つづく。



2019/05/26

APSN/KSN CME 2019 2/2


5. 膜性腎症アップデート2019


 スライドのタイトルは"bane of nephrologists"、「ベイン」とはジレンマや悩みを意味する(破滅という意味もあるそうだが)。確かに診断、治療ともに「こうすればいい」と決まっていない部分が多いので、悩ましいのが膜性腎症だ。

 まず診断では、抗PLA2R抗体と抗THSD7A抗体があれば腎生検しなくてもよいのかという悩みが(検査できる地域では)ある。実際、血中の抗PLA2R抗体陽性なら腎生検もせず、悪性腫瘍検索も年齢相応でよいというアルゴリズムも提案されている(JASN 2017 28 421、図)。




 メタアナリシスは抗PLA抗体陽性が原発性膜性腎症の感度75%、特異度99%という(Plos One 2014 9 e104936)。しかし、既存データにセレクションバイアスが多く、鵜呑みには出来ないのが現状だ。

 治療のジレンマも「治療(免疫抑制)するか、しないか」「何で免疫抑制するか」「再発したらどうするか」など数多い。

 膜性腎症はよく「1/3病(自然寛解、不変、進行が同程度)」と呼ばれ、進行リスクの層別化が鍵になる(Nat Rev Nephrol 2013 9 443)。しかし、たとえ進行高リスクでも、高齢で悪性腫瘍による可能性を否定できない場合は免疫抑制のリスク(易感染性や腫瘍増殖)も考慮しなければならない。

 免疫抑制の種類は、ポンティチェリ・レジメンは隔世の感で、世界的にはCNI(ポンティチェリと比較されているのはタクロリムス、Nephrology 2016 21 139)、RTX(シクロスポリンと比較したMENTORトライアルが進行中;2017年のASNではRTXの優位性を示す中間報告がなされた)のどちらかを選択する施設が多いようだ。
 
 そして再発については、再発時に何を選択するかの道しるべはないが、再発リスクの評価には抗PLA2R抗体価の推移(陽性例にかぎられるが)が有効なようだ(抗体価がさがっていると再発しにくいデータはKI 2013 83 940、さがっていないと再発しやすいデータはCJASN 2011 6 1285)。


6. CKDのPEW


 世界中で蔓延しており、20-50%とも言われる。血液検査でBMIが25を切ると死亡率と負の相関がある(Mayo Clin Proc 2013 88 479)というのは、いわゆる「肥満パラドクス」を裏付けるものであるが、ではどうすればよいか、答えは出ていない。

 食事ではタンパクをとってリンを取らない工夫をする(ケト酸の使用も考慮)、運動は機能とQOLを上げるが大規模で死亡率低下を示したデータまではない、薬物療法もミオスタチン阻害薬(FASEB J 2011 25 1653)は実験段階、同化ステロイドは機能向上にはつながらず心血管系リスク上昇が懸念され、食欲刺激薬(megastrol、dronabinol、cyproheptadine、melatonin、ghrelinなど)も効果はさまざまだ。

 尿毒素を除けば食欲が改善するのでは?と期待したいが、まだ確実な方法がない(こちらも参照)。


7. HD中の低血圧予防についての進歩


 このトークも前項とおなじで、とてもコモンな問題だが"one fits all solution"はない(写真)。定義が単なる血圧低下(収縮期20mmHg以上)ではなく「症状があり何らかの看護介入を必要とするもの」なことは知っておいてよいかもしれない。




8. ADPKDに対する新規治療


 新規治療といいつつも、お話はトルバプタンだった。ADPKD患者の割合は日本なら新規透析患者全体の2%程度で一定しているが、「それは数としては年々増えているということだ」という指摘にハッとした。

 また、根治療法がないことと、透析開始年齢が62歳(全体だと68歳、いずれも日本のデータ)なことを考えると、数年(eGFR 60ml/min/1.73m2群で6年、45で4年、30で2年)透析を遅らせることに大きな意義があるという主張も頷けた。

 REPRISEトライアルのサブ解析では55歳以上で有意差がなかったこと、TEMPOでドロップアウトが30%だったことなどから、とくに海外からは価格に見合った効果があるのかという質問がつきもののトルバプタン。しかしレクチャ翌日、ADPKDが専門の米国医師と個人的に話すと、やはり「とにかく今は他にないから」という結論だった。

 現時点で次の候補はソマトスタチンアナログだが、Octreotide-LARはeGFR15-40の群で腎容積増大を遅らせた(ALADIN2、PLoS Med 2019 16 e1002777)ものの、Lanreotideは効果ないばかりか腹部症状と肝のう胞感染リスクが上昇していた(JAMA 2018 320 2010)など、道は遠い。



 おそらく演者や座長でなければ、日本からしかも全8レクチャに参加したのは筆者だけと思われる。ノートは全部とったが、分かりやすさ・興味・体力などの問題で、質と量にばらつきがあることをご了承されたい。理解の助け、話題提供など、何かの役に立てば幸いである。


(写真は日本でも韓国でもみかける、サギの仲間。ソウル大公園で筆者撮影)