FGF23が心肥大を起こす機序が発表されて、はや13年。また、FGF23に対するモノクローナル抗体ブロスマブのX-linked hypophosphatemic ricketsに対する効果が発表されて、はや6年。いま私たちはFGF23についてどれくらい知っているのだろうか。
◇FGF23の作用
心肥大を起こす機序については、FGF23がFGFR4という心筋細胞の受容体を利用してカルシニューリン/NFATシグナリングを活性化することがわかり、FGFR4をノックアウトするとCKDモデルのラットに心肥大が起らないことが分かった（Cell Metabolism 2015 22 1020）。
FGF23のモノクローナル抗体をCKDラットに注射すると、FGF23のリン利尿作用まで抑制してしまうため、激しい石灰化と高リン血症が起きて死亡率が増悪する（JCI 2012 122 2543）。しかしFGFR4をターゲットにすれば、選択的に心肥大を抑制できるかもしれない。
FGF23は心肥大だけでなく炎症も惹起することが分かっている。たとえば、肝細胞のFGFR4を介してIL-6やCRPの産生を（KI 2016 90 985）、マクロファージのFGFR1を介してTNFαの産生を（FEBS Letters 2016 590 53）高める。
また貧血とも関連することがCRICコホートの解析で分かっている（CJASN 2017 12 1795）。相関はカルシウム、リン、腎機能、炎症などと独立して有意にみられた。鉄欠乏との関連については、後述する。
FGF23産生元である骨への影響を直接調べることは困難であったが、FGFR1を介して骨前駆細胞（osteoprogenitor cells）の前骨芽細胞（pre-osteoblasts）への分化を抑制することが昨年示された（JCI Insight 2023 8 e156850）。
◇FGF23の調節
CKDにおいては、FGF23（またはその受容体）を直接ブロックする選択肢がまだないので、間接的にアプローチするしかない。
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| （出典はJASN 2010 21 1427） |
CaSRアゴニストについては、シナカルセトが血液透析患者においてFGF23濃度を低下させ、心血管系イベント・心不全・心血管系死亡の低下と相関していた（Circulation 2015 132 27）ほか、エテルカルセチドも血液透析患者においてアルファカルシドールに比較してFGF23と左室重量の低下に相関していた（Circ Res 2021 128 1616）。
リンについては、メタアナリシスでリン吸着薬がおおむねFGF23を低下させることが示された（Ann Palliat Med 2022 1264）が、heterogeneityが大きい。たとえば、炭酸タンランは厳格なリン制限を併用しなければCKD3-4期のFGF23を下げることができない（CJASN 2013 8 1009、IMPROVE-CKDスタディを思い出した方もいるかもしれない）。
また、鉄含有リン吸着薬は非含有リン吸着薬よりもFGF23を低下させやすい。
近年、鉄欠乏・炎症・HIFなど、CKD-MBDによらないFGF23の亢進要素が明らかになっている。リン吸着と鉄補充の一石二鳥が狙えるため、鉄含有リン吸着薬、とくにクエン酸第II鉄は2019年にパイロットスタディ（JASN 2019 30 1495）が話題になったほか、日本でも多数の試験が行われている。
◇FGF23の切断
おおくのホルモンがそうであるように、FGF23は251アミノ残基からなるペプチドであり、決定的に重要なことに、生理活性を持つインタクトFGF23（iFGF23）は179-180アミノ残基で切断される。そして、切断されたC末端のFGF23（cFGF23）は生理活性を持たず、多量にあるとiFGF23の作用を阻害する。
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| （出典はE & BP 2008 6 68） |
鉄欠乏・炎症・HIFなど、CKD以外のFGF23亢進においては、転写発現と同時に切断も亢進するため、生理活性のあるiFGF23のレベルは低く保たれる。しかし、CKDにおいては切断があまり行われない。
その理由は・・現在解明中のようだ（Cells 2023 12 609）。転写量が多すぎて切断が間に合わないだけなのかもしれない。FGF23の切断ができないためiFGF23が亢進する遺伝疾患、autosomal dominant hypophosphatemic rickets（ADHR）が、参考になるかもしれない。
CKD-MBD・鉄欠乏・炎症・HIFはいずれもCKD患者に併存しているため複雑であるが、せっかく同定されたのだから、FGF23（iFGF23、cFGF23）が診療にもっと活かされて、患者の役に立つ日がくるといいなと思う。まずは鉄含有リン吸着薬だろうが、個人的にはFGFR4に対する分子標的治療にも期待している。
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| （出典はFEBS Letters 2019 593 1879） |
