僕たちのMGRS 5/6（診断）

また、前回から期間が空いてしまったが今回は診断について記載をしてみたいと思う。

さて、今までの内容は、
僕たちのMGRS：
　・MGRSをめぐる混乱の中から
　・1/6　（歴史）
　・2/6　（定義）
　・3/6　（分類）
　・4/6　（病理）
とまとめてあるので参考にしていただきたい。

今日は診断について話を進めていく。
流れとしては、
『①MGRSを疑うか？→②検査・尿検査はどうか？→③腎生検』となる。

①では、まずどのような人を疑うのか？
MGRSを疑う人：
・「非腫瘍性、もしくは前腫瘍性のモノクローナルガンマグロブリン血症があり」＋「腎障害（腎機能低下やタンパク尿）がある」

②検査について
ここでは、モノクローナルガンマグロブリン血症を診断するための検査について述べたいと思う。
＊単クローン性免疫グロブリン検査について
・血液と尿の電気泳動検査（SPEP・UPEP）：最初の検査

・免疫固定（Immunofixation）：これもSPEP/UPEPと同時に検査する。
原理：SPEP、UPEPで指摘したM蛋白がどの免疫グロブリンの増殖に由来するかを検出
通常は1種類の重鎖と軽鎖が検出される。電気泳動と抗原抗体反応を組み合わせた蛋白の同定法。

・遊離軽鎖検査（Free light chain assay）：免疫固定でもわからない軽鎖の上昇を判断
血中の重鎖と結合していない軽鎖（κ、λ）を計測する。κ/λ比の正常値は0.26-1.65で、この範囲外である場合はいずれかの軽鎖が増殖していることを示唆。重度腎障害（CKD stage5以上）の際には0.34-3.10まで上昇

これらの検査結果は、腎疾患のタイプや重症度との関係ははっきりはしていないが、診断や予後決定の上で重要である。

Nature review nephro 2019

上記のようにMGRSを疑うような人に対して腎生検施行することを考慮する。

③上記の中の腎機能障害や尿異常などに関しては下記のように考えると理解しやすい。
・とくに腎生検を推奨する場合（下記の中の一つでもあれば）：

・腎生検を中等度推奨する場合（下記の中の一つでもあれば）：

①まずはMGRSを疑うかどうか？
　　　　　　↓
②採血検査や尿検査ではどうか
　　　　　　↓
③腎生検をして病理検査を確認

という流れになる。

今日は世界腎臓デイ、みんなでお祝いしましょう！
今年のテーマは
“kidney health for everyone everywhere – from prevention to detection and equitable access to care.”
なので、しっかりと診断をして治療につなげることは非常に重要になる。

次回は最後の治療について、是非楽しみにしてください。

Critical care nephrology ～敗血症とAKI～

少し症例も提示しながらCritical care nephrologyで遭遇しやすい疾患を見ていく。

症例1

高血圧の既往が有る68歳女性が、発熱・嘔吐・混迷で救急外来に受診。

来院時バイタル：体温 39.3℃、血圧 130/59 mmHg、心拍数 98回/分、呼吸数 26回/分、SpO2 92% (室内気)

身体所見：指示に従えない、右CVA叩打痛あり

血液検査：WBC 2200/μｌ、Cr 2.3mg/dL (Base line 0.7)、尿白血球数 >50/視野以上

画像検査：非造影腹部CT検査　結石などなく大きな問題なし

ICUに入院となった。

質問：患者のAKIの原因で最も正しいのは？

A：血流量低下に伴う虚血性急性尿細管壊死がAKIの原因である

B：敗血症の定義に入らないため、AKIの原因は敗血症ではない

C：血圧が正常なため、AKIの原因は敗血症ではない

D：AKIになることで入院中の二次性の感染リスクが増加する。

E：敗血症によるStage 3のAKIであるため、準緊急の腎代替療法が適応になる前に腎代替療法をしたほうが利点が大きい。

いかがだろうか？

ここでの正解はD

少し解説も兼ねてこのAKIを紐解いていければと思う。

・まず、ICUの場面ではどのようなものが一般的にはAKIを引き起こしやすいのか？

→敗血症、心臓手術、急性肝不全、腹部コンパートメント症候群、肝腎症候群、悪性腫瘍、心腎症候群　などがあげられる。

まとめた表を下記に示す。

AJKD2020より

今回の症例では、腎盂腎炎による敗血症が病態としては疑われる。

敗血症：

敗血症に関してはSepsis-3（JAMA2016）によると

「感染症に対する制御不能な宿主反応によって引き起こされた、生命を脅かす臓器障害で、臨床的にはSOFA score 2点以上」で定義される。

（ICU外ではqSOFAで2点以上：①呼吸数が22回より多いか？②収縮期血圧が100mmHg未満か？③意識変容をみとめるか？を各1点としてみている。）

（ICUではSOFA scoreでみている。）

今回の症例ではqSOFAで呼吸数異常、意識変容があり敗血症の定義を満たすためBの選択肢は不適当である。

敗血症でAKIになることは適切な治療や介入をしない場合に、死亡や慢性腎不全に至る可能性も高い疾患である。それを、わかりやすく示したものが下記の図になる。

KI 2019より引用

では、なぜ敗血症でAKIになるか？　これについては正確にはまだわかっていない。

以前は、AKIになる理由として、循環不全になり、急性尿細管壊死（ATN)を起こすことによると考えられていた。

しかし、動物実験では腎血流量は敗血症では低下しない事がわかっている。また、敗血症性AKIで亡くなった人の剖検でもATNを起こさず比較的腎臓の組織は保たれていた。

敗血症性AKIは血圧低下がなくても生じうる。（選択肢Cが間違いであるとわかる）

敗血症性AKIの機序については、下記の機序が言われている（図参照）。
・1つ目は血管に関する機序であるが、シャントができることによって糸球体への血流量が低下する。

・もう一つは炎症に伴う機序である（①~③の順に進んでいく。）

①敗血症ではDAMPｓ/PAMPｓ(Damage associated molecular pattern/Pathogen  associated molecular pattern)が敗血症では産生され（DAMPｓ/PAMPｓは組織損傷や微生物侵入の痕跡を示す）、糸球体を通過する。

②通過したDAMPｓ/PAMPｓは尿細管上皮に有るTLR(Toll-like receptor)にくっつき、サイトカインや活性酸素（ROS)や酸化ストレスや内皮活性化を起こす。内皮活性化によって白血球や血小板の移動を生じさせ、血栓形成や血流を停滞させる。また、グリコカリックスの障害や凝固カスケードの亢進が生じる。

③尿細管上皮細胞の傍分泌(paracrine)によって、尿細管細胞のアポトーシスを避けるために細胞活動性を停止させ、最終的にはTGFフィードバック（尿細管糸球体フィードバック）を介して、輸入細動脈の収縮を起こし腎血流量を低下させる。

KI 2019より引用

はっきりとしていない部分も多い。
ただ、Septic-AKIは単純な血流低下に伴うATNではないということの認識は重要である。
（Aは異なる選択肢とわかる。）

治療に関して
適切な時期の抗生剤投与、原因コントロール、適切な体液管理は敗血症患者の予後を左右する上で重要である。
透析を早期にしたほうが良いか？に関しては、下記の研究をみていただければと思う。
ELAINでは早期に透析をしたほうがいいという結果は出たが、その他の2つの研究では早期の透析導入の優位性を示すデータはない（以前に投稿）。
なので、現状ではSeptic AKIの場合でも緊急透析導入の適応を前倒ししてまで緊急透析を導入する根拠はない。（選択肢Eは間違いとわかる）

AJKD2020より

今回は、Septic AKIの内容だけになってしまったが、少しこのような形でCritical care nephrologyを振り返れればと思う。

Critical care nephrology 腎臓が悪くなるのを知るために。

今回から少しだけ集中治療と腎臓という視点で話していこうと思う。

最近良く耳にすることも多いCritical care nephrologyについて話していく。

この概念はイタリアのClaudio RoncoとオーストラリアのRinaldo Bellomoなどが集中治療領域に高頻度におこるAKIやESRDのことを指し、Intensivist・Nephrologistが手を取り合って治療していく必要性が有る。まだまだ、歴史の浅い分野であり日本での地位が確立している病院は正直少ない印象を受ける。

彼らの著書のCritical care nephrologyは必読のものである。2019年に改定されている。

はじめは集中治療とAKIを早期に認識することについて触れたいと思う。

最近の研究で、97施設1800人の集中治療患者で患者の57％が1週間以内にAKI（ステージを問わず）に進展したという報告があった。そのなかで、39％が重症AKI（KDIGO stage 2 or３）、13.5％が腎代替療法を必要とした。

集中治療領域でAKIになることは死亡率を上げるリスクファクターとして知られている。

腎代替療法を必要とするAKIの死亡率は40-55％といわれ、集中治療領域の心筋梗塞（20％）、AKIを伴ない敗血症（15-25％）、人工呼吸器を必要とするARDS（30-40％）の死亡率（カッコ内は死亡率）より高いというのは非常に驚かされる。

しかし、AKIにだれがなるか、AKIの人で腎代替療法が必要になるかはわからない場合が多いが、その中で患者のリスク層別化をすることは重要になる。

まず、このリスクの層別化でぱっと思い浮かぶのは以前にもお話したことが有るbiomarkerである。

しかし、このbiomarkerを使用する上で注意するべき点が有る。

それは、やたらめったらと取らないことである。

ん？どういうこと？なのかというと、検査前確率が高い人に行うべき検査であるということである。

その他に用いられるリスク層別化としては下表のものになる。

少し下に解説を入れていきたい。

1：Clinical risk prediction score
　下記のスコアで5point以上であればAKIのリスクが高いと判断する。

NDT 2018より

2：Computer algorithms
　これは今後AIが発達していく世の中になるであろうし、血中biomarkerよりも6時間以上早くAKIを予測したという報告も有る。

3：Furosemide stress test
　　高用量フロセミド負荷（1mg/kgのフロセミド負荷、もしくは投与してある人には1.5mg/kgのフロセミド負荷）をして、2時間尿を測定し200ml/2hrをカットオフとして判断する（感度87％、特異度84％）。

このようなリスク層別化のツールを用いながらAKIのリスクをしっかりと想起することはわれわれにとっても大切だし、AKIになると患者さんの死亡にも寄与するため、その対抗策を講じることは非常に重要である。

今回はCritical care nephrologyの最初の部分をかたった。

腎臓内科の医師は基本的にはクレアチニンなどの数字に踊らされることはないと思うが、尿も含めて患者をトータルに見れる視点を持つことが非常に重要である。

尿中オートブルワリー症候群

　米国内科学会誌で、尿中オートブルワリー症候群（urinary auto-brewery syndrome）なる症例が初めて報告され（DOI: 10.7326/L19-0661）話題になっている（下図はネット上も含めた引用度を示すAltmetrics、日を追うごとに上がっている）。

　オートブルワリーとは、体内で真菌などが発酵・醸造してエタノールを産生してしまう稀な病態をいう。オートブルワリーがあると、飲酒をしていなくても各種エタノール検査が陽性になってしまうので、社会医学・法医学的に問題になる。

　今回の症例も、肝移植のリストに載せるどうかが争点となって見つかった。患者は肝硬変・コントロール不良の糖尿病をもつ60歳代の女性だが、断酒していると主張しているにもかかわらず尿中エタノールが陽性のため他施設でリストに載らず、論文著者の施設にやってきた。

　しかし、飲酒していれば上がるはずの血中エタノール濃度や代謝産物が陰性であり、よくみると尿中に大量のグルコース（1000mg/dl以上）と多数の出芽酵母（Candida glabrata）がみられ、尿中のオートブルワリーが疑われた。

　そこで論文著者らは患者の尿を採取し、遠心して上清と沈殿（酵母を多く含む）に分けて、それぞれを異なる温度の培養器に入れた。すると24時間後には、沈殿の検体から大量のエタノール（37℃で816mg/dl）が検出された。

　発酵を抑制するフッ化ナトリウムで抑制されたことから、エタノールは酵母の発酵で作られたと結論された。そして、移植リストに載せるかについても「再検討」されることになった（血糖や感染など課題が多いので、少なくともすぐには載らなかったのだろう）。


　法医学の世界ではすでに、死後に尿中で菌が発酵してエタノールが検出されうることが知られていたが、存命患者の症例報告は今回が初という。大量の出芽酵母と尿糖のある患者じたいはどの国でも珍しくないうえ、今後SGLT2阻害薬の使用が広がれば、こうした事例を目にする機会が増えるのかもしれない。

　なお、尿中エタノールが検査に出せない場合は、尿浸透圧ギャップが手がかりになるかもしれない。が、その際には「計算上の尿浸透圧」を求めるときに尿糖（mg/dlなら18で割る）を加えるのを、お忘れなきよう（以前の投稿では含めなかったので！）。


　

　

移植後にMMFの血中濃度気にしていますか？

腎移植後の免疫抑制剤のときの血中濃度について腎臓内科医が考えることとして、

1：タクロリムスの血中濃度の定期的な測定は重要であり必要である。

2：Mycophenolate mofetil（MMF）の血中濃度は測定する必要性は低い

と考える場面が多いと言われていた。
実際、私も今まではこのように考えて診療をおこなってきた。ただ、違う施設にきてから2の血中濃度をしっかり測定していること（タクロリムスはトラフ濃度、MMFはAUC濃度）に非常に関心をして、今回の記事を書いてみようと思った。

今回の記事に関してはTransplantation 2019の論文が非常にまとまっており、この論文を中心に記載をしようと思う。

まず、薬物の話でありPKとPDを簡単に復習をしよう。
・PK(PharmacoKinetics)：
投与された薬物がどのように吸収され、組織に分布し、代謝され排泄されるのかを解析している。

AUC24h：血中濃度時間曲線下面積：体内に取り込まれた薬の量を示す指標
Cmax：最高血中濃度


・PD(Pharmacodynamics)：
薬物の作用部位における薬物濃度と薬物効果をみている。

MMFに関しては、当初は固定量をしっかりと投与（Fix dose）すればいいと考えられていたが、PKの点において、個体差がかなり大きいことが分かってきた。人によって10倍の差があると報告もされている。
なので、MMFに関してはTDM(Therapeutic drug monitoring)を行うことが良いとされている。とくにAUC 0-12h がいいのではと言われている。

では、一般的な薬において、固定量を投与したほうが良いか？AUCを測定し投与量を決定したほうが良いかに関しては、下記の図を見るとわかりやすい。

この図では、DrugA~Cは固定量、DrugDではAUC測定し量を決定が推奨されている。

理由としては、DrugDは非常にばらつきがある（投与量によっていい効果にもなりうるし、効果がなかったり毒性などの悪い効果もでる。）
→なので、DrugDなどは、TDMを測定しAUCなどを見る意義がある。

DrugA~Cは固定量でもいい（ただ、DrugBは量を多めにする必要があるし、Cは少なめにする必要がある）

このようにばらつきが多いものはTDMを行う必要性が有る。

前置きが長くなってしまったが、今回の論文は
1　MMFを投与することとAUC 0-12h の関連性
2　MMFを投与し、AUC 0-12h を行うことでの毒性の減少に寄与するかを検証している。

この2つに関して、過去の研究を検証している。

結論から書くと、
MMFのAUC 0-12h は薬剤効果を知る上で、投与量よりも有用なマーカーになりうる。ただ、AUC 0-12h をやることのデメリットとしては採血の回数の多さと入院が必要になることである。
MMFを固定量で投与することによって、薬剤過量や過少になったり、毒性を誘発するリスクは高くなる。
なので、基本的にはMMFに関してはAUCを行いう薬剤の調製を行う必要がある。

今回のことを踏まえながら、僕の診療も少しずつ変えていければ良いなと思う。

ナトリウム異常症（低ナトリウム血症、高ナトリウム血症）の時の計算式、ADHの重要性。

みなさんの興味のあるナトリウム異常症（低ナトリウム血症、高ナトリウム血症）

今回は、AJKDのcore curriculum seriesのを紹介したいと思う。
このseriesは、無料で提供されており非常に内容もまとまっている。また、Essential readingという読んでおくべき論文も提示してあり、個人的には大好きなSeriesである。

今回ナトリウム異常症に関しての論文が出ていたので少しかいつまんで。

個人的には、まずはナトリウム異常症に必要な公式から。
下記が主なものになる。

■Plasma osmolality(血漿浸透圧), mOsm/kg H2O:
　　＝(2 × [Na+] (mEq/L)) + BUN (mg/dL)/2.8 + glucose (mg/dL)/18

■Plasma tonicity（血漿張度）, mOsm/kg H2O:　下記のどちらでも
　　 ＝Measured plasma osmolality (mOsm/kg H2O) − BUN (mg/dL)/2.8
　　 ＝(2 × [Na+] (mEq/L)) + glucose (mg/dL)/18

■Edelman formula, simplified:
　　　　 [Na+] = (eNa+ + eK+)/TBW(体液量)＊
                                  *TBW=0.6×体重

■Urine to serum electrolyte ratio: Ratio>1では、飲水制限でも悪化し、生食投与でも
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　悪化することを示唆
　　　　　＝(UNa + UK)/[Na+]


■Infusion rate, hypertonic saline solution: 1 mL/kg/h増加させるためには
　　　　＝ [Na+] 1 mEq/L/h

■Infusion rate, D5W, to relower [Na+]:高Na血症のときに低下させるには0.5mEq/hr
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　( 12mEq/day )で低下させる場合
　　　　＝2 mL/kg/h

■Free-water deficit:
　　　　＝TBW (L) × (([Na+]/140 mEq/L) − 1)
　　　　　　　　*TBW=0.6×体重

■Electrolyte-free water input（EFWI）
　　　　　＝Infusion volume × (1 - (INa + IK)/[Na+K])

■Electrolyte-free water clearance（EFWC）:
　　　　　＝Urine Volume × (1 − (UNa + UK)/[Na+K])

■Electrolyte-free water balance(EFWB)：
　　　　　＝EFWI ー EFWC

Front med 2018より引用

生体はEFWBをうまくコントロールしながらナトリウム異常を起こさせないように働いている。

やはり、ナトリウム異常症に重要なADHについて。
ADHの分泌刺激としては、ご存知のように一番は張度の変化である。
下の図の白丸（○）に記載してあるように、高張度になることによってADH分泌が生じる。
次の刺激が血管内循環血液量の減少である。
これは下の、黒丸（●）に記載してあるように血管内循環血液量の減少が刺激になる。

ちなみに、低ナトリウム血症でADHが出ている場合は、低ナトリウム血症自体多くは低張度であり、ADH刺激としては循環血液量減少が関与しているか不適切にADHが分泌している場合（SIADH）であるとわかる。

低ナトリウム血症の際にADHがでているかを判断する材料としては、Uosmになる。
1：Uosmが上昇している場合にはAVPが何らかの関連をしているんではないか？と考えることが重要である。
2：その後に、UNaを測定して循環血液量がどうかを判断する。UNa>30mEq/Lであれば、尿中にいらないNaを出している状態（利尿剤などは使用していないことが前提であるが。）なので、循環血液量減少はないと判断することができる。

なんにせよ、ナトリウム異常症はADHの概念を掴むことが非常に重要になる。

急性腎不全のマーカーについて、新規で報告されたsuPARとともにに考える。

今回、2015年にSuPARと慢性腎不全でNEJMに発表したグループからSuPARと急性腎不全という話題で論文が出た。

一つのことをしっかり続けていく重要性を実感する論文である。

急性腎不全に関しては様々なマーカーが有る。

NGAL、KIM-1、IGFBP7、TIMP-２

AKIのバイオマーカーに関しては浜松医大の安田先生の記事がとてもわかり易い。これに関しては必読するべきである。

CJASN 2015より引用

CJASN 2015より引用

上図はAKIのバイオマーカーについてまとまっている2015年の論文になる。

suPARは通常では様々な細胞(内皮細胞、足細胞、単球、リンパ球など)に僅かにしか発現していない。このsuPARの上昇が腎機能障害に関連することは様々な研究からも示されている(CJASN2018など)。


このsuPARの上昇とAKIの関連性を見たのが今回の話になる。

今回のものは、
患者：AKIとしては冠動脈造影後、心臓血管術後、集中治療患者を主に見て、
Outcom：suPARの血中濃度を用いながらprimary outcomeとして7日目の急性腎不全のリスク評価、secondary　outcomeとして90日でのAKIと死亡をみている。

追加で行ったこと：ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容体（uPAR）に対するモノクローナル抗体が造影剤AKIのトランスジェニックマウスに対する効果を検討し、ヒト腎近位尿細管（HK-2）細胞に組換えsuPARを曝露させ、細胞のエネルギーの検証と活性酸素産生を検討した。

結果としては、下記になる。
4分位群（CAG後のAKIの割合をみてもの）に関してはModel3にいくほど、多変量解析になっている。その点でModel3の結果を見ると、Primary outcomeのsuPAR増加とAKIの発症の相関は認められた。
心臓血管術後、造影剤使用後も同様の結果が得られた。

NEJMより引用

また、野生株（Wild type）とsuPAR transgenic（ヒト腎近位尿細管（HK-2）細胞に組換えsuPARを曝露）株マウスで、造影剤（iohexol）投与したものと、造影剤＋uPAR抗体を投与したものをみたものが、下表のものになる。
造影剤投与で悪化は認めるが、suPAR transgenic株では、尿細管拡張などが見られている。
造影剤＋uPAR抗体では、suPAR transgenic株の尿細管拡張所見が明らかに抑えられている。
このことから、suPARを抑えることで腎障害が改善しており、過剰発現の際には腎障害になりやすいことがわかる。

NEJMより引用

今後、このマーカーが使われる日が来て、治療でuPAR抗体を使う時が来るのだろうか。抗体製剤なので、きっと高額であろう。AKI治療で改善をする可能性も高い中で、どこまでその治療をしていくのか？
まずは、AKIからCKDに移行しやすいリスクの層別化を行い、その後治療をというのが未来の治療なのかもしれない。