内皮細胞障害といえばpre-eclampsiaで有名なsFlt-1（可溶性VEGFR1）、Endothelin-1、NO synthase、活性酸素、glycocalyx障害とかいろいろ聞くし、レビュー（J Diabetes Invest 2015 6 3）を読むとAGE（andvanced glycated endproducts）、TGFβ経路、VCAM障害、DAG（diacylglycerol）/PKC経路、polyol pathway経路（sorbitolの蓄積）、Angiopoietin 2 (Tek/Tie-2というチロシンキナーゼにつながる；内皮細胞のオルガネラWeibel-Palade bodiesにP-selectin、vWF、IL-8と一緒に詰まっている）などがでてくる。
それに新たにCathepsin S/PAR-2（protease-activated receptor）系が加わるかもしれない。Cathepsin Sは知らなくてもCystatin CはeGFRのことで知っているかもしれない。Cystatin CはCys-statinすなわちcysteine protease inhibitorで、Cathepsin Sは数あるcysteine cathepsinsのひとつ（ちなみにパパインもcysteine protease）。Cathepsinは通常リソソーム内にあってごみ処理をしているが、Cathepsin Sはいくつかの特別な役割がある。
たとえばマクロファージにおける抗原処理とMHCIIの抗原提示、平滑筋でAGIIに誘導され炎症・細胞死・動脈硬化を起こす。また細胞外基質のリモデリングに関与するのでTGFα・IFN-γなどのサイトカインに誘導されエラスチン、ラミニン、コラーゲンなどを分解して動脈瘤を進展させる。変わったところではBEN（Balkan Endemic Nephropathy、チュニジアでも報告がある；原因は真菌毒のOchratoxin Aが有力だ）で近位尿細管にCathepsin Sが大量発現していたという話もある。
またCathepsin Sには活性pH域が広くリソソームの外でも働くことができる特徴がある。こんな劇薬な酵素を野放しにはできないのでふだんはCystatin Cがその活性を1％に抑えているのだが、糖尿病性腎症では腎に浸潤したマクロファージで産生され、内皮細胞のPAR-2を介して内皮細胞障害を起こすのではというのが最近出た論文（JASN 2016 27 1635）だ。Cathepsin Sをマウスに注射したり、Cathepsin S inhibitor、PAR-2 inhibitor、Cathepsin Sたんぱく発現＋mRNA in situ hybridizationなどをしている。
糖尿病性腎症にマクロファージが関与しているというのは、マクロファージのケモカインであるMCP-1（ケモカイン系譜のなかではCCL2と呼ばれる）が過剰発現していることなどから知られていた。マクロファージは抗原提示やサイトカインなどで炎症を掻き立てる元なので、Cathepsin Sもその一つなのだろう。でCathepsinはどうやってPAR-2を活性化しその先にはなにがあるのか。
PARは1から4まであって、もともとthrombin受容体ファミリーとして見つかった。PARと呼ばれるのは、この受容体のN末端にactivated peptideが組み込んであり（英語では結わえ付けるを意味するtethered ligandという）、proteaseがN末端を切るとtethered ligandが露出しN末端ループと触れ合いG-proteinが活性化する仕組みだ（Front Endocrinol Lausanne 2014 5 67）。
PAR-2は通常trypsinに切断されヒトではSLIGKV、マウスではSLIGRLが露出するのだが、Cathepsin Sはnon-canonicalまたはbiased cleavageといって通常と違うところを切断し通常と違うtethered ligandで受容体を活性化する。TVFSVDEFSAを露出するという論文もあれば（J Biol Chem 2014 289 27215）KVDGTSを露出するというのもある（PLoS One 2014 9 e99702）。
Cathepsin Sによって活性化されたPAR-2がどうなるかについてはまだ分かっていない。動物では炎症、内臓知覚過敏（visceral hyperalgesia）、そう痒などが起こり、痛覚についてはGαサブユニットによるcAMP増産を介してTRPV4をupregulateすると言われている。TRPV4はosmoreceptorとしても機能するので、内皮細胞膨化などに関係しているのかもしれない。MCP-1（とその受容体CCR2）もCathepsin SもPAR-2も治療ターゲットとして研究はされている。既存薬ではpropagermanium（セロシオン®；免疫賦活作用でB型肝炎治療にもちいられる）にCCR2阻害作用があることが知られている。
