電解質第三弾、高Ca血症。高Ca血症は、悪性疾患などで患者さんの状態が元々良くないうえ、腎不全などをきたし、じつは予後不良だ。San Diego VAのretrospective studyでは約30％が悪性腫瘍によるものだった（Endocrine Practice 2006 12 535、この患者層はほとんどスモーカーだが）。台湾のERが行ったretrospective studyでは、高Ca血症患者の死亡率が23％だった（Am J Med Sci 2006 331 119）。意外な数字だが、副腎不全や結核患者も多かったようだ。
悪性腫瘍による高Ca血症の原因は80％がHHM（PTHrPによる、とくに扁平上皮細胞由来の悪性腫瘍）、20％がosteolytic、1％以下が1,25-OH vitamin D上昇による（NEJM 2005 352 373）。PTHｒPはtype1 PTH receptorに結合しPTHと同じく骨の脱石灰化を亢進し尿中のCa排泄を阻害する（JCI 1988 81 932）が、1,25-OH vitamin Dを抑制するのがPTHと反対だ（J Bone Miner Res 2005 20 1792）。
治療はどうか？先月のCJASNにまとまったレビュー（CJASN 2012 7 1722）が出た。まずはカルシウムに毒されたTALと集合管を助ける。どちらもCaSRがあって、高Ca血症で前者ではNaClの再吸収が落ち、後者ではADHが不応になるから、補液でこれを解消する。生理食塩水が用いられるが、volume overloadと低Na血症に気を付ける必要がある。
ループ利尿剤はどうか？生理食塩水との併用は（とくに腫瘍内科領域で）慣習だが、エビデンスは乏しい（Ann Int Med 2008 149 259）。というか、あるのはfurosemide単独使用の小規模スタディだけで、これは1120mg/dという高用量でも1/3の患者しかCaが正常化せず、多くは低Mg血症を発症した。生理食塩水との併用は、だから、奨めるデータも奨めないデータもない。少なくともvolume overload例には正当化できるだろう。
Bisphosphonateはどうか？効く、量に比例して効く（Am J Med 1993 95 297）、とくに強いpamidronate、zolendronate、ibandronateは（ibandronateはFDAが適応を認可していないが）。しかし腎毒性と腎機能低下時のdose adjustmentに留意が必要で、ASCOがガイドラインを出した（CJASN 2012 7 1722、表1）。腎毒性はcollapsing FSGS（とくにpamidronateに多い）、ATN（zolendronateに多い、不可逆的で透析導入になることも）、どちらも繰り返し投与した場合に起こりやすい。
Calcitoninは？サケ（salmon）から作られるというのがユニークだが、まあ効かない、でも害もない。重症の高Ca血症でbisphosphonateと併用したら良かったというデータはある（BMJ 1986 292 1549）。[2015年5月追加]日本では即効性があるとして使われるようだが、推奨量が4単位/kgなのにたいして、日本の保険適応上限は80単位で足りないそうだ。なおBMJのスタディでは10単位を8時間ごと皮下注している。
とまあここまでは知っている話で、ここからが新しかった。Gallium Nitrate（ガリウムは周期表の第13族、アルミニウムと同じ）は破骨細胞を止めるらしく、五日間連続静注でbisphosphonateより効くかもしれないというデータがある（Cancer J 2006 12 47）。ステロイドはリンパ腫による高Ca血症に用いられ、1α-hydroxylaseを阻害して1,25-OH vitamin Dを下げるという（NEJM 1992 326 1196）。
抗PTHrP抗体（Clin Cancer Res 2005 11 4198、日本の研究）、抗RANKL抗体denosumab（Lancet 2011 377 4198）も開発された。RANKL（receptor activator of nuclear factor κB ligand）とはosteoblastがosteoclastに話しかけるシグナルの一つで、これを受けた破骨細胞は成熟し増殖し活性化する（逆のシグナルは以前ここでも紹介したosteoprotegerin）。Bisphoshonate不応の高Ca血症にdenosumabを試した報告（一例、Ann Int Med 2012 156 906）もでた。
