ヒスタミンを介したtransmission（HR4、IL31、TRPV1らが関与）、介さないtransmission（PAR-2などが関与）がある（Lancet 2003 361 690、Trends in Neuroscience 2010 33 550）。それが脊髄dorsal hornで脊髄神経にスイッチし、脳に伝わる。Functional MRIによればDFC、PCC、ACCなどが痒みに関係しているようだ（Br J Dermatol 2009 161 1072）。
痒み神経線維と痛み神経線維は別と考えられ、痛みはVglut2を介してシナプスが交代するのに対し痒みはVglut1/3を介する（Neuron 2010 65 886）。さらに痛み神経はBhlhb5を介して痒み神経を抑制するのでBhlhb5を抑制するとマウスが痒がる。
さて、ESRDと掻痒の関係はどうか？以前は二次性副甲状腺亢進症が悪いと考えられ、Cinacalcetが痒みを改善したというデータもあった。しかしDOPPS、ITCH National Registryなどのデータによれば痒みの程度とPTH、P、Ca、Mg、透析のefficiencyなどに相関はなかった（CJASN 2010 5 1410）。相関があったのはHep B/C（NDT 2008 23 3685）、CRP。
現在では慢性炎症が重要なリスク因子と考えられ、痒みは慢性炎症のmanifestationであるがゆえにsurvivalとも相関している（Q J Med 2010 103 837、KI 2006 69 1626）ことも示された。Depressionとも相関しているという（DOPPSデータ）。
さまざまな治療があるが、moisturising cream、capsaicinが最もよく用いられちゃんとしたデータもあるようだ。tacrolimus cream、endocannabinoids、γ-linolenic acidなども試されている。鍼はsystematic reviewが出ているし（J of Pain and Symptom Management 2010 40 117）、κ opioid agonistのnalfurafineも複数のcontrolled studyで有効性が示された（Am J Nephrol 2012 36 175）。SSRI、serotonin agonist（ondansetronの仲間）、gabapentin/pregabalin、UVBなども用いられている。
腎臓内科にいると、このような皮膚科や神経内科領域ともオーバーラップするので飽きることがない。
[2013年12月追加] κ opioid agonistのnalfurafineは、すでに日本で適応が通っている（商品名レミッチ®、2.5mcg眠前）ことが分かった。μ受容体刺激はかゆみを起こし、κ受容体刺激はかゆみを抑えるという。副作用に不眠も傾眠もあるようだ。
[2019年11月11日追加]上記のnalfurafineは、むしろ2019年現在日本でしか認可されていない。米国でも治験は行われているようだが、nalfurafineは中枢神経系にも作用する「オピオイド受容体アゴニスト」なだけに、オピオイド禍に悩む米国でのハードルは高いかもしれない。
それもあってか、当地では中枢神経系に入らず末梢組織限定のκ opioid angonist、difelikefalin（ダイフェリケファリン）が開発されている。そして、血液透析患者での第3相試験、KALM-1の結果が、11月8日にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに載った（doi:10.1056/NEJMoa1912770）。
・・だけでなく、同じ日にワシントンDCで開催されていたKidney Weekでも"High Impact Clinical Trial"の一つとして発表された。
スタディは、ダイフェリケファリン0.5mcg/kgを週3回透析後に12週間静注した群（189人）は、プラセボ群（188人）とくらべたもの。両群とも平均年齢は50歳代、透析年数は約4年、カルシウムは8mg/dl台、リンは5mg/dl台。かゆみは約3年訴え、かゆみスコアWI-NRSは平均7点（最悪のかゆみが10点）とたかいが、約4割しか抗ヒスタミン薬などの治療を受けていなかった。
結果は、12週時点でWI-NRSが有意に低下し（3点以上の低下は介入群で57％、プラセボ群で28％）、ADLへの影響も有意に低下していた。副作用でプラセボより介入群で多かったのは、下痢、嘔吐、たちくらみなどだった。
KALM-1を受けて、欧州・英国・韓国・台湾･オーストラリア・ニュージーランドを含めたKALM-2（NCT03636269）が行われているという。日本では治験されていないが、いずれ入ってくるかもしれない。あるいは、国産で第2・第3世代のκ受容体アゴニストが開発されるかもしれない。
Nalfurafineが登場して助かった患者さんもいるが、残念ながらあまり効かない患者さんもいる。どこの薬にせよ、患者さんのQOL向上につながるとよいなと思う（下図は日本昔ばなしの『河童のくれた妙薬』。同様の伝説は、日本各地にあるそうな）。
