とりあえずじゃダメな輸液

　70歳女性。10日前に発熱あり、前医で抗菌薬を処方された。以後、解熱したが咳がつづき、数日前から咳き込むたび吐くようになった。食思不振を心配した家人が「点滴を希望して」受診させた。発熱なし、血圧120/60mmHg、脈拍60/min。


Q1：とりあえず、どうしますか？

　
　外来・救急室で抗生物質くらいよく聞かれるであろう、点滴のお願い。点滴に益はあまりないが、害もあまりない（抗生物質とちがって耐性菌が増えるわけでもない）から、このようにバイタルに問題のない症例でも、お願いを叶えてしまいがちだ。

　また、血液検査をオーダしたあと看護師さんから「輸液もつなげますか？」と聞かれることもあるだろう。静脈路が必要なら採血と一緒に取ったほうが便利だし、患者さんも痛くない。

　しかし、残念ながら「とりあえずの輸液」にも害がないわけではない・・（なお、1Lの輸液が生死を分けるかもしれない話として、他にSALT-EDスタディも参照されたい）。


Q2：以下ですが、どうしますか？

Na　122mEq/l（←138mEq/l）
Cr　1.8mg/dl（←1.0mg/dl）

　Q1で低張の維持液を選択したなら、いまごろ低Na血症を増悪させているだろう。AKIを合併しており、食思不振・体液量減少にともなう腎前性を疑いたくなる。では、高張の細胞外液を輸液すればよいだろうか？


Q3：以下ですが、どうしますか？

体重　52kg（←49kg）
診察　下腿浮腫あり
BNP　1000pg/ml（←100pg/ml）

　よく診ると、もともと本例には心不全の既往があり、食べなくなったのは（ウイルス感染による）心不全増悪のため悪化した、咳のためだった。AKIも同様に、腎うっ血にともなうもの（＋RAA系阻害薬の影響）と考えられる。

　だから細胞外液を輸液することは、患者に害になると考えられる。RAA系阻害薬を中止して利尿薬を点滴するのが適切だろう。結果、咳はおさまり、体重・Crもベースに戻り、食事が摂れだし、低Na血症も改善した。


　そもそも最初からよく話を聴いて診察していれば、こうはならないのだが・・。忙しい診療では反射的に対応してしまうこともある。大切なのはフォローして考えなおすことだと、痛感する。そしてそれこそが、医師が「点滴屋さん」と違うところなのだと、信じたい。
　

救急室と酸塩基 後編

（前編からのつづき：AG開大・浸透圧ギャップの開大した著明なアシドーシス症例で、尿馬尿酸が陽性。どういうことですか？）


　馬尿酸といえば、トルエンの代謝産物だ。体内に曝露されたトルエンは、肝臓でメチル水酸化・酸化されて安息香酸となり、さらにグリシン抱合により馬尿酸になる（下図も参照）。そして、主に馬尿酸として腎から排泄される。

　体内に入った有機物質のうち、荷電していない分子は、浸透圧ギャップを上げる。しかし、代謝されて陰イオンになってしまえば、そのぶん血中からHCO3-イオンが減るので、浸透圧ギャップは閉じる。そして、そのかわりにアニオンギャップが上がる。

　だから、トルエン分子じたいは浸透圧ギャップを上げるし、代謝された馬尿酸イオン（hippurate）はアニオンギャップを上げる。

　ただし、通常は肝臓がすばやくトルエンを代謝してしまうので体内にトルエンは残らない（浸透圧ギャップはあがらない）ことが多い。また、馬尿酸イオンも腎臓がすばやく排泄してしまう（糸球体ろ過だけでなく、尿細管から能動的にも排泄される）ので、アニオンギャップも上がらない。

　しかし、摂取後短時間であった場合や、摂取が大量の場合、さらに、肝機能や腎機能が低下している場合（搬送後まもなくショック・無尿となった、など）には、体内にまだまだ代謝前のトルエンや排泄前の馬尿酸イオンが残り、両ギャップは上昇する。


Q5：尿アニオンギャップは、いくつですか？

尿Na    97mEq/l
尿K      60mEq/l
尿Cl     73mEq/l

　尿アニオンギャップは、尿Na＋K－Clで、84mEq/l。信じられない値である。そもそも尿アニオンギャップは、陽イオンであるNH4+を推定するためのもので、酸排泄に問題がなければ負の値になる。

　それがここまでプラスに振り切れているのは、尿中にNH4+がないからではなく、未知の陰イオンが溜まっているからだ（血液のアニオンギャップと同様に考えればよい）。本例では、馬尿酸イオンや安息香酸イオンと考えられる。


Q5：尿浸透圧ギャップは、いくつですか？

尿浸透圧     602mOsm/kg
尿尿素         245mg/dl
（尿糖　     陰性）

　計算から求められる尿浸透圧は、尿尿素/2.8＋（尿Na＋尿K）×2で、401mOsm/kg。よって、実測値と201mOsm/kgのギャップがある（正常値は10-100mOsm/kg）。このうち半分が陽イオンのNH4+と考えられ、のこりの半分に馬尿酸イオンや安息香酸イオンがふくまれる。よって本例では、NH4+濃度は100mEq/l程度と考えられる。

　トルエン中毒による典型的な「AG非開大」代謝性アシドーシスでは、大量のNH4+イオンが場尿酸イオンとセットで排泄されるので、ギャップが400mOsm/kg以上（尿NH4+が200mEq/l以上）に振り切れることも珍しくない。本例は、そうなる前なのだろう。

　なお、トルエンによる「AG非開大」代謝性アシドーシスは、世界中で腎臓内科のクイズや試験として頻出される、超人気トピックだ（米国腎臓学会でのクイズは、CJASN 2014 9 1132など）。本ブログでも何度か言及しているので、こちらやこちらも参照されたい。


Q6：それで、どうしますか？


　典型的なAG非開大性代謝性アシドーシスでは、馬尿酸イオンとともに大量に排泄されるNa+とK+を補うことが治療の本幹となる。そのため、輸液による体液補充も、最初は重曹が避けられるほどだ（低K血症を増悪させるため）。

　しかし、本例のようにAG開大・浸透圧ギャップ開大症例の治療となると、趣きが異なる。未代謝のトルエンが大量に溜まっており、しかも尿中排泄もできず、全身状態が不良となると、やはり透析で除去するしかない。

　さらに、意識状態悪化や痙攣重積にでもなれば（トルエンは、言うまでもなく中枢神経にも影響をおよぼす）、呼吸性アシドーシスの予防と治療に、気道確保と人工換気（強制的な過換気）も避けられないだろう。

　こうしてアシドーシスを治療しているうちに、ショックを脱して腎機能が回復して脳予後良好に回復してくれればよいが、そのように救えるタイム・ウィンドウが限られていることもある。

　Kussmaul呼吸を診断するのには1分も掛からないし、血液ガスの結果が出るのも数分。そのあと、ABCを保ちながら最短・最適に動けるか。救急室の酸塩基は、スリリングだ。

救急室と酸塩基 前編

　50歳男性、呼吸苦で救急要請。以前に過換気症候群で搬送歴あり。体温36C、血圧110/60mmHg、脈拍70/min、呼吸数28/min（SpO2 100％RA）、深く大きな呼吸。傾眠がち。検査室から、血液ガス分析の異常値が報告された：

pH          6.80
pCO2     29Torr
HCO3    4mEq/l

Q1：アシドーシスは、代謝性ですか？呼吸性ですか？

　呼吸数が多いときには、過換気症候群や呼吸不全だけでなく、代謝性アシドーシスの呼吸性代償（二次性変化）も疑う必要がある。アドルフ・クスマウル先生（1822‐1902、写真）が糖尿病性ケトアシドーシスの症例で報告したことでもお馴染み、Kussmaul呼吸だ。

（出典はこちら）

　
　本例も、著明な代謝性アシドーシスがあり、pCO2も正常範囲から下がっているので、呼吸性代償が起きていると思われる。しかし、代償が不十分なことは、あまりにも低いpHからも明らかだ。

　代償で期待されるpCO2は、ウィンターの式をつかえば14Torr（4×1.5＋8）。ΔHCO3とΔpCO2との関係から求めても、16Torr（40－20×1.2）であり、それ以上にpCO2がたまっている。このことから、呼吸性アシドーシスも合併している。


Q2：アニオン・ギャップは開大していますか？いませんか？

Na     144mEq/l
K       4.4mEq/l
Cl      104mEq/l
Alb    4.7g/dl 

　アニオン・ギャップは、Na＋ClーHCO3とすれば、36mEq/lで開大している（カリウムを含める方もいる；低アルブミン血症はないので、その補正は不要だ）。ΔAGは24、ΔHCO3は20だから、ほぼAG開大代謝性アシドーシスといってよさそうだ（こちらも参照）。

　pHが7未満でショックも心肺停止もない、意識障害を伴う、AGの著明開大・・。なにか飲んだのだろうか？患者に聞いても、答えてくれない。様子を知る付き添いの方もいない。酒臭くもない。中毒に詳しい救急スタッフもいない。狭める方法はないか。
　　

Q3：浸透圧ギャップは、開大していますか？いませんか？　

BUN    　　23mg/dl
血糖    　　197mg/dl
血清浸透圧（実測）　  366mOsm/kg

血清浸透圧の基準値は280-290mOsm/kgであるから、あきらかに実測の血清浸透圧が高い。そして、それに見合ったナトリウムやBUN、血糖上昇がないことから、血中に未測定の浸透圧物質が存在すると考えられる。

　計算してみよう。予測される血清浸透圧は、327mOsm/kg（144×2＋23/2.8＋197/18）。したがって、実測浸透圧とのあいだに、39mOsm/kgのギャップがある。

　アニオンギャップと浸透圧ギャップがどちらも開大する物質として代表的なのは、メタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなどだが・・。

Q4：これ、どういうことですか？

尿馬尿酸　　1.29g/l

　つづく。

（hippoはギリシャ語ではウマ、英語ではカバ）

フォガティー・カテーテル

　末期腎不全に対して、ひだり前腕の人工血管内シャントで血液透析を受ける70歳男性が、シャント音がないため来院。診察上シャントは閉塞しており、エコーで静脈側吻合部に血栓が付着していた。

Q1：どうしますか？


　こんなとき、筆者は狭窄を拡張させるバルーンを用いて圧排していた。しかし往々にして、圧排だけでは血栓は除去できない。

　血栓を除去するには、付着部のところから離断させるしかない。しかし、狭窄を拡張させるためのバルーンは「ツルツル」していて、血栓を「こそぎとる」力が弱い。ではどうするか？

　そんなときにおススメなのが、「血栓除去用バルーン」だ。バルーン部分は摩擦係数の高いゴムで出来ている。本来は膨らませてから引き抜く道具だが、血栓の前後で「ゴシゴシ」していると、血栓を血管壁からはがすことができる。

　ハッピーエンドだが、このように血栓除去に効果を発揮するバルーンカテーテルがあることは、その業界の方には常識であり、取り立てて書くまでもないほどだろう（筆者は最近まで知らなかったが）。そこで、二番目の質問に移りたい。

　
Q2：誰に感謝しますか？


　まあこれも、血栓除去バルーンカテーテルが「フォガティー」と呼ばれていることを考えれば自明であるが、Thomas J. Fogarty先生（1934-）がこのカテーテルを開発するに至った経緯はあまり知られていないかもしれないので、紹介しておく（参考文献：英語版Wikipedia）。

　
　フォガティー先生はオハイオ州シンシナティ生まれの米国人医師であるが、8歳で鉄道技師だった父親を亡くしてから、模型飛行機からスクーターのクラッチまで、いろいろ自分で作って売る生活をしていたという。

　少年時代はボクサーになることを目標にしていたが、中学生時代に医療機器清掃のバイトをしていた病院で器用さを買われて手術助手の役目をしたりするうち、高校時代には医師を志すようになった。

　学校の成績はよくなかったが、病院の恩師であるJack Cranley先生の助けもあって1960年にシンシナティ大学医学部を卒業。その在学中から、病院で多くの患者が下肢動脈塞栓から死亡するのを目にしていたため、侵襲の少ない血栓除去バルーンを開発していた。

　まず彼は、（おそらく自宅の）屋根裏部屋で尿道カテーテルを触りながら、その先端に5.0サイズ手術用手袋の小指部分をつけることを思いついた。これで、原理的には、バルーン内に生理食塩水を充満させ、血管径まで広げて引き抜いてくれば血栓を除去できる。

　バルーンとカテーテル（ラテックスとビニル樹脂）をくっつける接着剤が手に入らないのが問題だったが、彼は小さい時からフライ・フィッシングをしていたので、それを応用して両者を結んでくくりつけた。そして、ガラス管にゼリーをつめたモデルを用いた試行錯誤により、バルーンの血栓除去力と強度を工夫した。

　彼はさっそくこれを企業に売り込んだが、最初の数年はまったく相手にされなった。しかし恩師のCranley先生は彼を励まし続け、シンシナティ大学で研修中はそこで外科医に自作のデバイスを使ってもらっていた。

　1962年からはオレゴン大学に移ったが、そこの胸部外科部長のAl Starr先生が知り合いのエンジニア、Lowell Edwardsに実用化を持ちかけてくれた。1969年に特許を登録し、Lowellの会社で製造販売がスタートする。その会社こそが、Edwards Life Science社である。

　
　この話には、成功の秘訣がたくさん詰まっている気がする。こうして日本語で書いておくことで、どこかで誰かがイノベーションを起こすきっかけになれば、うれしい。そんなわけで、フォガティー先生、ありがとうございます。

（出典はこちら）

速報 MInTacトライアル

　「EU離脱につづいて、ステロイドに依存した診療からも離脱しよう！」・・というわけではないだろうが、英国で微小変化型ネフローゼの成人患者を対象に、タクロリムス単剤による初期治療をステロイド単剤と比較したMInTacトライアルの結果が、CJASNにでた（doi:10.2215/CJN.06180519、下図はASNの1月18日付ニューズレター）！

　微小変化型ネフローゼはMCD（minimal change disease）、日本ではMCNS（minimal change nephrotic syndrome）と言われるが、どこでも初期治療の第一選択はステロイドだ。多くは1ヶ月以内で尿蛋白消失のみられるステロイド感受性ネフローゼ症候群（steroid-sensitive nephrotic syndrome、SSNS）で、「よかったですね」と笑顔で退院できることも多い。

　しかし、フォローしているうちに頻回再発・ステロイド依存（frequent remitting/steroid dependent、FR/SD）になることも、とくに成人では珍しくない。

　FR/SDのMCDに対して、KDIGOではシクロフォスファミド（2-2.5mg/kg/dを8週：2C）、カルシニューリン阻害薬（シクロスポリンは3-5mg/kg/d、タクロリムスは0.05-0.1mg/kg/d、いずれも分2：2C）、それらが用いられないならMMF（1-2g/dを分2：2D）が推奨されている。日本はMMF・タクロリムスに保険適応がない代わりに、ミゾリビン・リツキシマブに保険適応がある。

　こうした第二選択薬を用いたとしても、ステロイドが切れない患者は多く、積算投与による害が問題になる。そこで「最初からステロイドなしで行ったらどうですか？」と行われたのが、MInTacトライアルだ。

　スタディは英国の6施設でおこなわれ、対象は腎生検で確認されたMCD患者52人（男女はほぼ同数、平均年齢は約40歳、白人は約2/3）。蛋白尿は平均で約7g/gCr（2-15に分布）、アルブミン値は平均で1.6g/dl（0.7-2.9に分布）だった。

　このうち、ステロイド群にはプレドニゾロン1mg/kg/d（60mg/dまで）を開始し、寛解の1週間後から4-6週かけて半減。さらに6週以内で漸減終了となった。いっぽうのタクロリムス群には0.05mg/kg/d（分2）を開始し、トラフ値9-12ng/mlで調節され、寛解の12週後から8週以内で漸減終了となった。なお、寛解は蛋白尿0.05g/gCr未満で定義された。

　結果であるが、プライマリアウトカムである開始後8週での寛解率に、有意差はなかった。といっても数字としてはタクロリムス群のほうが低く、統計上は非劣性も示せなかった。寛解にまつわる各種アウトカムは、下表を参照されたい。

　これだと、がっかりされた読者もおられるかもしれない。ただ、タクロリムスの寛解率は26週までにじわじわと改善している。それでなのかは分からないが、その後の再発のない割合はむしろステロイド群を上回った（こちらも統計上の有意差はない、下表も参照）。

　副作用についてだが、まず、ステロイド群はPPIとカルシウム・ビタミンD製剤を予防内服していた。また、両群とも結核リスクが高いと判断された患者はINH・ビタミンB6の内服、DVT予防に低分子量ヘパリンの皮下注（アルブミン2g/dl未満）ないしアスピリンの内服（2-3g/dl）を受けていた。
　
　そのうえで、報告された有害事象はステロイド群で18件、タクロリムス群で20件あった。重篤とされたのは前者で4件（憩室潰瘍、原因不明の重症頭痛、外傷性橈骨骨折、下気道感染）、後者で3件（高血圧緊急症、下痢と皮疹、下気道感染）あった。
　
　
　スタディのサイズは小さい（といっても、この疾患では大した規模だ）し、プライマリアウトカムの8週寛解率で非劣性が示せなかった。しかし、26週寛解率や再発フリーの割合、有害事象では遜色ない成績といえるだろう。ガイドラインに載っていいスタディだ。

　それに、何といってもMInTacは、ステロイドの推奨が最も強い腎疾患のひとつである微小変化型ネフローゼに対して、「他の選択肢もあっていいんじゃないですか？」と問題提起して、実際に行動に移した。トライアル主導の先生方と患者様方の勇気をたたえたい。


　ステロイドが治療に用いられ始めてから約90年。次の2020年代には、「ステロイドが有効な疾患」が「ステロイドだけが有効な疾患」ではないことが、さまざまな疾患で証明されていくことを期待したい。

　
　

カリウムなんか怖くない？

　スピロノラクトンはRALES（NEJM 1999 341 709）でHFrEF、PATHWAY-2（Lancet 2015 386 2059）で難治性高血圧、エプレレノンはEPHESUS（NEJM 2003 348 1309）で心不全合併の心筋梗塞、EMPHASIS-HF（NEJM 2011 364 11）でNYHA2度のHFrEFにおいて、それぞれ有効性が示されるなど、エビデンスの集まる、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）。

　さらに、特許のほぼ切れたACE阻害薬・ARBにつづく「第三のRAA系阻害薬」として、MRAの新薬開発が進む。昨年は非ステロイド系MRAのエサキセレノンが上市され、フィネレノンも海外で治験中だ（FIDELIO-DKDはNCT02540993、FIGARO-DKDはNCT02545049）。

　しかし、MRAもRAA系阻害薬である以上は、高カリウム血症と腎障害が問題になりえる（下表は、添付文書を元に筆者が作成）。

　このうち、高カリウム血症について、新規カリウム吸着薬Patiromer（こちらも参照）の会社（こちらも参照）が「うちの薬をつかったら解決するのでは？」と考えて組まれたのが、AMBERスタディ。その第二相が昨年でていた（Lancet 2019 394 1540）ので、遅ればせながら報告する。

　AMBERは欧州・英国・南アフリカ・米国など10カ国の他施設スタディだ。対象は、eGFRが25-45ml/min/1.73m2（平均35-36）で、カリウム濃度が4.3-5.1mEq/lの難治性高血圧患者が約300人（半数が女性、99％が白人）。うち約50％がβ遮断薬、約70％がカルシウム拮抗薬、ほぼ全例が利尿薬とACE阻害薬ないしARBを内服していた。重曹については、本文には記載がなかった。

　スタディはこうした患者をパティロマー群とプラセボ群にランダム化し、スピロノラクトンが血圧・カリウム値・腎機能によって0-25-50mg/dに調節された（eGFRが4週以上にわたり30％以上ひくければ中止する、など）。また、パティロマー（またはプラセボ）はカリウム値によって0-6包/dに調節され（1包は8.4g）、平均使用量は1包/dであった。

　プライマリ・エンドポイントは介入12週間後の「スピロノラクトン継続率」で、パティロマー群で有意に高く（86％ v. 66％、p＜0.0001）、50mg/d内服できていた割合も高かった（69％ v. 51％、有意差の記載はなし）。予想されるように、プラセボ群では5.5mEq/l以上の高カリウム血症が多く（約60％ v. 約30％、有意差の記載はなし）、スピロノラクトン中止理由の約2/3を占めていた。


　エンドポイントや有意差がやや商業的な感は否めないが、ともかくこれで、オオカミならぬ「カリウムなんか怖くない」、だろうか（下図は1933年のディズニー映画『三匹のこぶた』で、レンガの家を作る1匹を残りの2匹が笑う歌、"Who's Afraid of the Big Bad Wolf"）？

（出典はこちら）

　そうであってほしいが、いくつか懸念される点をあげておく。たとえば、カリウム吸着薬による消化器症状や消化管穿孔（こちらも参照）は大丈夫か？AMBERでは（新規吸着薬なだけあってか）下痢に有意差がなく、消化管穿孔の報告もなかったようだが、より長期の使用では注意が必要だろう。

　次に、RAA系阻害薬を重ねることによる腎機能障害は吸着薬で解決しないのでは？AMBERでは、どういうわけか12週時点でのeGFR低下はプラセボ群のほうが多かった（2.1 v. 1.4ml/min/1.73m2、有意差の記載はなし）。「ACEI/ARBとMRAの併用」は「（NEPHRON-Dスタディなどで腎機能障害が問題になった）ACEIとARBの併用」などと違う、というのならよいが（これについては論文でも考察されていなかった）。

　最後に、吸着薬を使ってでもMRAを加えたほうがよいのか？という根本的な疑問。じつはAMBERでは、MRAの継続率の高いパティロマー群と、継続率の低いプラセボ群で、12週時点の血圧に有意差はなかった。冒頭の各種スタディからは、「同じ血圧でも、MRAを加えたほうが心予後や生命予後が良さそう」とも類推されるが・・。


　新規カリウム吸着薬は日本でも治験中だし、そのうち認可されることだろう。またMRAも、フィネレノンなど今後も新たに認可されるかもしれない。新薬がふえるのは結構だが、どのように治療に取り入れるか。こうしたスタディを他山の石として、今から慎重に考えておきたい。

　
　

（こちらより改変）

人を指差すときは 3

　読者のなかには、昨年10月の投稿を覚えておられる方もいるかもしれない。浮腫の鑑別診断で、教科書的なもの（心・肝・腎・甲状腺・低栄養・DVT・還流障害・・）を除外して残るのは、全身ないし局所の血管透過性亢進くらいだというお話だった。

　このカテゴリーは腎臓内科以外の科（とくにリウマチ内科）で主に扱う疾患なことが多く、腎臓内科外来にきても紹介することが多い。それでも、できれば「〇〇と考えたのですが、いかがでしょうか・・？」くらいは言いたい。

　そんなわけで、この疾患を紹介する。以前の日本腎臓学会誌にも「稀な疾患ではあるが、特に浮腫性疾患を数多く診療する腎臓内科では鑑別疾患の一つとして常に念頭におくことが正確な診断・治療に重要であると考え」報告され（日腎会誌 2001 43 44）、最近筆者も経験したものだ。


　ずばり、好酸球性血管浮腫（angioedema with eosinophilia）。


　反復的に（episodic）起こるものはGleich症候群とも呼ばれ、基礎に血液の異常（CD3-CD4+のT細胞など、Haematologica 2015 100 300）があると考えられている。こちらは、日本にはあまり多くないようだ。

　いっぽう、日本では反復しない（non-episodic）タイプが多い。典型的には20-30歳代の女性で蕁麻疹や両下肢・上肢の浮腫が出現し、血液検査で著明な好中球増多（1万/mm3以上、白血球分画としても60％以上）がみられる。

　ただし、実際には男性なこともあるし、蕁麻疹や掻痒を伴わないこともある。浮腫を「関節痛」と訴えることもある。好酸球増多も、病初期であればマイルド（2000/mm3未満、白血球分画としても20％未満）なこともあり、注意が必要だ。

　遺伝性血管浮腫などの関連疾患も除外したうえ、診断がついたら治療は経口ステロイドが第一選択で、反応は良好だ。もっとも、ステロイドなしで自然軽快することもあるという。周辺疾患もふくめた詳細は、こちらもご参照されたい。

　

　ご存知の方も多いかもしれないが、筆者は正直これを知らなかった。腎臓専門医試験には出ないだろうが、「腎の中の蛙（写真は、セサミ・ストリートに登場するKermit）」にならぬよう、浮腫の鑑別疾患として念頭におこうと思った。

（出典はこちら）