久しぶりに投稿です。(移植の腎病理 IF/TAについて)

久しぶりに投稿です。
すみません、この2−3週間は一つのことに集中しなくてはならなかったので、投稿ができていませんでした。今日一段落ついたので、少しずつ再度投稿していきます。

移植腎の腎生検は理解しなくてはいけない内容であるが難しい。。
やはり、難しい理由としては腎炎の再燃以外に移植特有の拒絶という問題が生じるためである。
拒絶反応は細胞性免疫機序、抗体関連免疫機序に大別される。

萎縮尿細管や間質繊維化を呈する慢性移植腎症の中で原因の明確でないものをIF/TA(interstitial fibrosis and tubular atrophy)と呼ぶ。
つまりこの言葉は、特別な病態がないけど、慢性経過で腎機能障害が進行するというものを示している。
なので、移植後十年以上経過して、腎機能が徐々に悪くなってきたときに、この症例はIF/TAだねっていうのは容易い。

しかし、IF/TAという言葉は特別な病態がないということが前提である。いわゆる低ナトリウム血症におけるSIADHと同様である。
IF/TAには重症度分類があり、間質の繊維化によって分かれる。
Ⅰ：尿細管萎縮を伴う軽度の間質繊維化(皮質領域の<25%)
Ⅱ：尿細管萎縮を伴う軽度の間質繊維化(皮質領域の26-50%)
Ⅲ：尿細管萎縮を伴う軽度の間質繊維化(皮質領域の>50%)

移植の腎生検でもしっかりと鑑別をして、患者さんの治療の方向性を決めてあげるということは本当に重要なことだと感じる。

忘れずにいること

　「ダメ。ゼッタイ。」という、慎重投与ではなく禁忌なお薬は、腎機能が低下した方、なかでも透析患者さんにはけっこうある。しかし、絶対駄目なのに処方できてしまうのが問題だと常々おもっている。処方できない仕組みが広まらないうちは、透析医・腎臓内科医がゲートキーパーになって、他科を受診した時にも彼らに確認してから処方してもらうようにするのが最善策なのかもしれない（Aust Prescr 2016 39 21）。

　といっても腎毒性のある薬や腎機能低下時に蓄積して重篤な副作用を起こす薬は星の数ほどあり、日本腎臓病薬物療法学会がだす「腎機能低下時に最も注意が必要な薬剤投与量一覧」に取り上げられただけで206あり、さらにそのなかで添付文書上「投与禁忌」の記載があるものが60ある。

リザトリプタン
オーラノフィン
ブシラミン
ペニシラミン
メトトレキサート
コルヒチン
パリペリドン
デュロキセチン
炭酸リチウム
アマンタジン
プラミペキソール長時間作用型
ピラセタム
アセタゾラミド
タダラフィル
ジソピラミドリン酸塩徐放型
シベンゾリン
ソタロール
フェノフィブラート
べザフィブラート
レボセチリジン
リン酸二水素Na水和物＋無水和物配合錠
アセトヘキサミド
グリクロピラミド
グリベンクラミド
グリメピリド
クロルプロパミド
ナテグリニド
ブホルミン
メトホルミン
トレラグリプチン
エキセナチド
ピオグリタゾン＋メトホルミン
ピオグリタゾン＋アログリプチン
エチドロン
リセドロン
エノキサパリン
フォンダパリヌクス
ダビガトラン
アピキサバン
エドキサバン
ダナパロイド
リバロキサバン
バトロキソビン
エトレチナート
HES
塩化カリウム（スローケー®）
ホスカルネット
ソホスブビル
ソホスブビル＋レディパスビル
リバビリン
アトコバン＋プログアニ
テガフール・ギメラシル・オテラシル
フルダラビン
ブレオマイシン
ペプロマイシン
シスプラチン
タダラフィル
デスモプレシンOD錠
造影剤
ガドリニウム造影剤

　新しいお薬から古いものまでさまざまだが、知らないものもあった。たとえばアマンタジンなど、2006年禁忌になったころはけいれん、意識障害など副作用の事例が多く「1錠だけでも大変なことになる」と有名だったそうだ。しかしあまりにも有名で事例が減ったためか、パーキンソニズムやインフルエンザに対してほかの薬が使われるようになったためか、触れる機会がなかった。こうしてリストに載っていると注意喚起されるのでありがたい。

　
　ほかに余りに有名であっても載せたほうがいいとおもうのは、アルミニウム製剤だ。昔の透析液にアルミニウムが含まれていたこと、アルミニウム含有のリン吸着剤があったこと、クエン酸とアルミニウムの組み合わせはとくに吸収を高める（アルミニウムの水溶性が増し、腸管上皮のタイトジャンクションが開く；KI 1989 36 949）ことなども、忘れられてゆく。

　いまでも処方されうる薬だから、こうした古い知識を忘れないようにする機会も大事だと思う。

透析患者における中性脂肪とコレステロールの重要性〜TG/HDL-C ratio in hemodialysis patients〜

今回、血液透析患者における中性脂肪とHDLコレステロールの関連が心血管死亡に影響を与えることが報告された(CJASN 2017)。

私の知識では、低HDL-C血症は冠動脈疾患を上昇させ、高中性脂肪血症は500-1000以上であれば膵炎の併発の予防や冠動脈疾患の予防の観点で治療はするのは理にかなっているというくらいであった(Lancet 2014;384;618-626)。

今回の論文では、2007年1月から2011年12月31日までの期間で50673人の患者に対して行ったコホート研究で、スタチン介入下でTG/HDL-Cの基礎値と変化が死亡率とどのように関連があるかをみたものである。

結果は平均19ヶ月のフォローアップ期間で、12778人が亡くなり、そのうち4541人が心臓死を起こした。
TG/HDL-Cの上昇が血液透析患者の心血管疾患のいいアウトカムや生存率改善に寄与したとしている。

この論文でへーっと思ったのは、ESRD患者でTG高値が患者にとっていいアウトカムに働いているということである。これに関しては、実証した研究はなく今後の研究の必要性があるだろうと筆者も言っている。
慢性腎不全でTG高値の人はいて、それをどこまで治療するかは常に悩みどころではある。ただ、今回の論文を受けて新たな見方ができたなと思った。

トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）

　前回に赤身肉とESRDリスクにふれたが、これに関連して最近研究結果が蓄積しているのがトリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）だ。TMAOはリン脂質を腸内細菌が分解してできるトリメチルアミン（TMA）が、肝臓のフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO3）により酸化されて作られる。血中TMAO濃度が動脈硬化、心血管系疾患のリスクに相関することが人間や動物で示されている（Nature 2011 472 57、NEJM 2013 368 1575）。

　TMAOそのものは肉より魚に多く含まれる成分で、魚が海、とくに深海で生きていくのに必要な浸透圧物質だ。じっさい魚を摂取するとすぐに血中TMAO濃度はあがる（doi: 10.1002/mnfr.201600324）。だからもしTMAOが害なら、TMAOのおおい魚を摂取するのは動脈硬化にわるそうだ。しかし、赤身肉におおくふくまれるカルニチンにもTMAに似た構造があって、腸内細菌のはたらきでTMA、TMAOに代謝されることがわかった（Nat Med 2013 19 576）。TMAOが産生される過程が問題なのかもしれない。

　肉類をとってTMAOがどれくらい身体につくられるかは、そのひとの腸内細菌の種類、そしてFMO3活性などによる。TMAOができないようにする方法も考えられているが、コリンアナログの3,3-ジメチル-1-ブタノール（DMB）は腸内細菌の組成をかえてTMAO産生をおさえ、動物で動脈硬化をおさえた（Cell 2015 163 1585、図）。この論文によればDMBは赤ワイン、バルサミコ酢、グレープシードオイル、一部のエキストラバージンオリーブオイルに豊富だった（料理の参考になれば）。

　TMAOの動脈硬化に対する影響にも人種など個人差があるようだ。透析効率と予後をしらべたことで有名なHEMOスタディのコホートを分析した研究（JASN 2017 28 321）では、透析患者さんで血中TMAO濃度は高いけれど、心血管系イベントの相関は白人で直線的なのに対して、黒人では一定濃度までは危険があがるがそれ以上では下がった。アジア系ではどうだろう。これからより詳しいことがわかって治療や予防に結びつくことを期待したい。

下肢虚血について考える パート２(PAD with CKD or dailysis)

パート２を書く前に少し古い論文にはあるがCJASN2007に腎臓内科にとってのPADというまさにの論文があったので、提示しておく。これは最低限は必読なのかなと感じた。

PADの末期腎不全患者での割合は高い。米国の報告では有症状のPADは慢性腎不全stage5の患者で15%に及ぶとされ、非症候性のものを含めるとさらに多くなると言われている。

糖尿病の有無に関わらず透析患者はPADの独立因子となる。

KDIGOのガイドラインでもPADに関しては透析を開始する前には評価をするべきであるとしている。その際に身体診察(下肢動脈の拍動や皮膚の状態の把握)を行う、そして追加で画像検査やABIなどの整理検査を行う。

皮膚の状態に関しては鑑別は神経原性の足病変との鑑別であり、神経原性であれば皮膚は胼胝や亀裂が生じやすく、PADであればツルツルでテカテカしたなどの違いがある。

また、理学的検査に関しては、Ratschowの下肢挙上ストレス試験(臥位で両歌詞を屈曲させ測定が白くなるまで足関節を20−40回転させ、その後両下肢を座位にして下垂させ2分後の足背の色の変化を見る検査)は有用であると言われる。

治療に関しては一般的治療と薬物治療と侵襲的治療(外科的治療や血管内治療)に分かれる。

一般的治療は爪や皮膚ケアは重要である(当院でも透析の看護師さんがここをチェックしてくれている。)また、禁煙・運動療法も重要である。運動療法は非透析患者では１週間3回で1回30~45分、12週間が有効であったとされる。

腎臓リハビリテーショは重要な分野である。

また、創傷の適切なデブリドマンやドレッシングも傷からの感染を防ぐという意味でも重要である。

薬物療法は抗血小板薬が中心になる。シロスタゾールの経口投与(50~100mg 1日2回)は非透析患者で症状および歩行距離の改善や間歇跛行に有効であった音は報告されているが、透析患者には注意を用いて使用することが必要である。

そのほかに、透析患者ではベラプラスト(PGI2誘導体)、チクロピジンなどが有効であるという報告もされている。

そのほかに、LDLアフェレーシス治療や末梢血幹細胞移植治療などが提示はされている。

しかし、何にせよ早期発見を行い患者さんの下肢を守ることが本当に重要である。

透析患者で下肢切断をした症例では死亡率が上昇し、ADLの低下が報告されている。

足は本当に重要である。。

下肢虚血について考える パート１(PAD,ASO)

今回投稿の期間が空いてしまって申し訳なかった。しかし、その間に赤肉の投稿をしてくださり、とても勉強になった。まだ、僕はいただいたが論文を読めていないので、また読み返して見たいと感じた。

今回、下肢虚血について考えて見たいと思う。
まず、過ぎてはしまったが2月10日は何の日かご存知だろうか？
Foot(210)の日(足の日)である！
なので、下肢虚血に関して書こうと思ったわけではないが、私自身の知識の整理が一番である。

まずは、下肢虚血の基礎的なことについて触れたいと思う。
PADはPeripheral arterial diseaseの略であり末梢動脈疾患の全体を指す。

その中で閉塞疾患としてまずは大きく急性のものと慢性のものに分かれる。
・急性のものは心臓内血栓の塞栓や血栓閉塞などでしょうじる。
・慢性のものは我々が主に診療に当たるもので、ASO(arteriosclerosis obliterans)やBurger病である。
　−両者の違いはASOは５０歳以上で動脈硬化のリスクファクターの男性に好発する。Buerger病は５０歳以下の喫煙歴のある男性に好発する。

検査に関して重要になってくるものはABI(足関節上腕血圧比)である。
最近はこれに加えてSPP(皮膚灌流圧)の測定も有用であると言われている。SPPは下肢の切断部位の決定や治療効果判定に有用と言われる。30=40mmHg未満では創傷治癒の可能性は低い。
−両者の違いはABIは比較的太い血流を判断する指標で、SPPは毛細血管レベルの指標になる。

ABIについては正常値は0.91-1.39である。
0.90より低すぎると主幹動脈の閉塞や狭窄を疑う。
逆に1.4より高すぎても動脈の高度石灰化を疑う。ここで検査としてやくに立つのがTBIである。

−TBI(足趾・上腕血圧比)は、足趾と上腕の血圧比を求める検査であるが、これが有用なのはABIで評価困難な患者である(糖尿病や透析患者など)
これは、理論的には動脈壁の石灰化は足趾まで及ぶことはないとされているためである。
TBIのカットオフ値は0.6~0.7前後である。

我々は、患者さんの足の状態をしっかり把握してあげることが重要である。
PADがそこで疑われれば循環器内科と必要に応じて、血管造影CT検査を行ったりして下肢の評価をする必要がある。

我々は患者さんの足にも注目しなければならない！！

チキン？それともビーフ？

　病院の医局にいけばだいたい本棚があって、ふるい雑誌が並んでいる。背表紙が日に焼けていることもあるが、それを背にして話すとなんとなく権威的だ（テレビの取材などでみかける）。紙媒体はかさばるし、資源と輸送の手間の無駄だし、捨てるたびに気が咎めるが、何にでもいい面はある。きょう届いたJASN紙媒体にでた赤身肉とESRDリスクの論文は（JASN 2017 28 304）半年以上前にオンラインで発表されていたが、紙で遅れて来たので読み直すきっかけになった。

　45-74歳の中国系シンガポール成人コホートをフォローし、165項目の半定量的な食事質問票をもとにさまざまな蛋白源の摂取量別にESRDリスクを解析すると、赤身肉、鶏肉、魚介、卵、豆類などを調べると、赤身肉に有意に用量依存性の相関がみられた。赤身摂取量が多い群は野菜とくだものの摂取量がすくなく、運動量も少なかったが、それらを加味した多変数解析でも、もっとも多い群は少ない群よりESRDリスクが40％たかかった（CI 1.15-1.71）。

　Singapore Chinese Health Studyは生活習慣とさまざまな疾患の関係を調べるために1993年から1998年まで行われた。シンガポールは都市国家で、対象の中国系は遺伝的社会的に均質性が高く、疫学研究が行いやすかったのかもしれない。質問票の正確さについて検証が不十分などの批判的吟味は必要だが、結果には一定の説得力がある。またたんぱく摂取量があまり多くない日本で、量を減らすより質をかえるほうが有効ならば治療改善の余地があるから、スタディする価値があると思う。つづく。