腹膜透析(PD)における悩ましい点 4

　今回は腹膜炎に関しての話をしようと思う。

　腹膜炎は単施設の研究で患者あたり0.06-1.66回起こすという報告がある(PDI 2011)。これは、多施設の研究(PDI 2011)での結果(0.60回/患者)よりも多いが、海外の報告では２人の患者で約１回の腹膜炎を起こすということになる。

　日本では、発症率は低く2016年の報告では0.24回/患者あたりと非常に少ないが、腹膜炎はしっかりと認識しておく必要性がある。

　腹膜透析における腹膜炎は、下記のように定義されている。

　ここで、よく疑問に思うことを掘り下げてみよう。

　１：細胞数のカウントは注液してどのくらいの時間での排液ならいいのか？？

　結論から言うと最低１〜2時間の貯留が必要になる。

　貯留時間が短い場合には、細胞数は増えない場合も多いため、好中球の割合が重要になる場合がある。また、患者の症状もしっかりと確認する必要がある。

　２：培養検査やグラム染色で起炎菌出ないと診断しちゃダメなの？？

　培養陰性の腹膜炎は20％ほどある。

　そのため、そのことは念頭に置いておく必要がある！これが、今回の文章のキーコンセプト。

　３：患者さんの排液が混濁していて、細胞数は2時間くらいして出るんですけど、治療は待ったほうがいいですか？？

　やはり数時間でも遅れると患者状態の悪化につながるリスクがある。

　そのため、排液混濁があり腹膜炎が疑われる時点で初期治療を開始する。初期治療の際にIV(静脈内投与)かIP(腹腔内投与)なのかは施設によって異なるかもしれないが、基本的には初期治療はIVで投与をして入院加療後IP管理にする場合が多いのではないか。

　下記は一つの治療例にはなる。

　４：腹膜炎の治療期間はどのくらいですか？？また、カテーテルを抜かなくちゃいけない時は？

　治療期間は起炎菌によって異なる。重症化をしやすい菌を把握しておくと理解がしやすい。黄色ブドウ球菌、腸球菌、緑膿菌は重症化しやすく治療期間も３週間である。緑膿菌は作用機序の異なる２種類の抗生剤を使用することが推奨されている。

　抜去に関しては、治療反応性が悪い場合はまずは抜去の対象と考える必要がある。下記が簡単にまとめたものになる。

　

　細かな抗生剤などの選択や菌の詳細などは割愛する。

　今回、培養陰性の腹膜炎について掘り下げる。

　培養陰性腹膜炎の定義は、先の腹膜炎の定義の中で、培養検査が陰性のものである。

まず、培養陰性の原因として咲いたは検体の採取方法や培養方法が間違っていると言うものである。英国の報告でも10%程度の施設が適切な培養方法を用いていなかったと報告している。

　

　細菌の種類によっても真菌、マイコバクテリウム、レジオネラ、カンピロバクター、ウレアプラズマ、マイコプラズマなどは培養陰性になりうる。

　抗生剤の事前投与や化学性腹膜炎(イコデキストリン(PDI 2003)などによる)も培養陰性の原因になる。

　ISPDでは20%未満に培養陰性腹膜炎の割合をするように推奨している。

　そのためには培養の採取方法・培養を行う際の遠心分離後の取り扱いなどに注意する必要がある。

　培養陰性腹膜炎で起炎菌として、非黄色ブドウ球菌のグラム陽性菌が原因として考えられる。そのため、培養して72時間たって陰性であり、患者の状態が改善していれば(G+、G-の両方の治療をしている。)、グラム陽性菌飲みにターゲットを絞る抗生剤に変更し14日間の治療が推奨されている。

PDI 2010より

　では、培養陰性腹膜炎は培養陽性腹膜炎に比べて予後はどうなのか？

　これに関しては、様々な報告がありオーストラリアの435人の報告では、培養陰性の方が抗生剤の反応性、入院のリスク低下、カテーテル抜去率の低下、死亡率の低下に寄与していた。

　同様にイランの1500人の大規模な報告では、6年と言う長期で見た場合に培養陰性腹膜炎の方が死亡率や腹膜炎離脱が低かったと言う報告がある。

　まずは、培養陰性腹膜炎を見たときには、検査方法が間違っていないかを再確認して、また予後は比較的いいことも念頭に入れておく。

腹膜透析(PD)における悩ましい点 3

　今回は腹膜透析で常に難しいなと感じる出口部感染と腹膜炎の話題に触れようと思う。今回の投稿では出口部感染とトンネル感染。

　まず、世界的にはISPDのガイドラインは2016年のものが出ている（日本語版も出ている）。

　この世界的なガイドラインは1983年に出され、その後1989年、1993年、1996年、2000年、2005年、2010年と改定されている。

　出口部感染に関しては、日常の腹膜透析の外来を行っていると遭遇する場面は非常に多い。

　出口部感染で重要なことは

　１：予防（消毒など）
　２：評価
　３：治療

　である。

　１．予防

　一番大切なのはPD管理の教育である。PD導入時の教育と教育が不十分な場合には再教育を行う必要性がある。特に手指消毒は非常に重要である(RCTでの証明はない)。

　出口部のケアに関しては、現時点では優れた洗浄剤の指摘はないが、ポピドンヨード群で出口部感染が減少したという報告もあるが、強く支持できるだけのエビデンスに至っていない。

　S. aureus(黄色ブドウ球菌)による出口部感染は頻度が多く、腹膜炎や腹膜透析の中断に繋がる。ムピロシン軟膏の塗布は多くの報告で有用性が示されている。

　２．評価

　出口部感染はカテーテル出口部や周囲の皮膚発赤の有無にかかわらず膿性の滲出物があることで診断される。

近森病院写真より引用(http://www.chikamori.com/page1011.html)

　トンネル感染は皮下トンネル部に発赤・腫脹・圧痛・硬結が認められる場合に診断される。通常は出口部感染を伴っている場合が多い。

　出口部感染は、そのため膿性滲出物の所見が重要になる。これがなくて培養だけ取ってみたら陽性だった場合は、おそらくは出口部の所にコロニー形成しており、感染とは評価し難い。

　また、出口部感染のアルゴリズムを下記に示す。

　ここで、一つ悩ましいのはカテーテル感染を疑って超音波検査を行うかであるが、超音波検査の適応としては

　・トンネル感染が疑われる場合の初期評価
　・トンネル感染の臨床所見が認められない出口部感染の初期評価（特に黄色ブドウ球菌）
　・抗菌薬投与後の出口部感染およびトンネル感染の経過フォロー目的
　・再燃性の腹膜炎のエピソードがある場合

　などが挙げられる。

　超音波が容易に利用できる場合には、一度トンネル感染の有無は見ておくのがいいと考える。

　３．治療
　　
　治療に関しては経口抗菌薬が基本となり、期間は緑膿菌によるものを除き、最低２週間の治療期間が必要である。緑膿菌に関しては最低３週間の治療期間が必要である。

　今回詳細な抗菌薬などや菌については触れないが、グラム染色を行い起因菌がグラム陽性菌か陰性菌かを確認することは、治療薬の選択で非常に重要である。

http://www.rouringi.jpn.org/gakujutu/biseibutsu03.html より引用

　また、難治性(3週間の抗生剤投与でも治療が無効)の出口部感染やトンネル感染の場合には、カテーテル抜去・異なる出口部での再挿入が推奨されていることには留意する必要がある。

　次回は、腹膜炎の話を少し触れたい。その中でも培養陰性の腹膜炎について触れようと思う。

腹膜透析に対する悩ましい点 2

　新年度も腹膜透析の話題から始めようと思う。4月はバタバタしてしまい、投稿できずに申し訳ない。
　
　前回、体液のコントロールの難しさをお話しした。

　今回は溶質のコントロールの難しさを考えてみる。

　溶質の除去として腹膜の性質を知っておく必要性がある。

　腹膜透析は透析液を腹膜に入れる。それがどのようにして溶質を除去しているのか？つまり、腹膜透析液と血管のなかの溶質がどのようにして交換をしているのか？である。

　重要な因子としては毛細血管壁、間質、中皮細胞がある。

京阪PDネットワークより引用（https://www7.kmu.ac.jp/keihanpd/pd_basic_knowledge/4-4/）

　このなかで最も重要なのが毛細血管壁である。毛細血管壁は水と大分子量の溶質の障壁として働いている。

　間質も重要であり、小分子量の溶質の30％相当の障壁になると言われている。

　最も重要な毛細血管壁の部分には3つの細孔（pore）がある。

　１．　Large pore：数は少ない。大きな分子の通過や水に寄与
　２．　Small pore：数はたくさん。小分子や水の移動に寄与
　３．　Ultrasmall pore：水の移動のみ（Aquaporin-1と呼ばれる水チャネルがある）

　腹膜の溶質除去に関わる因子としては

　・有効腹膜表面積：有効腹膜毛細血管表面積（有効灌流された毛細血管の数）
　・毛細血管：壁の透過性
　・間質透過性
　・腹膜荷電
　・腹膜透析液と中皮細胞間の拡散距離

　などがある。

　溶質で小分子（BUN、Cr）の除去の場合

　拡散（Diffusion）により除去される：そのため透析液濃度、腹膜透過性、有効腹膜表面積によって決定される。

http://www.ncvc.go.jp/cvdinfo/pamphlet/blood/pamph59.html　より引用

　溶質で大分子（タンパクなど）の除去の場合

　拡散（Diffusion）と対流（Convection）の両方の働きによるが、基本的には移動速度は分子量が大きいほど移動速度は遅い。

　小分子量物質の腹膜移送率と限外濾過量を評価する目的で腹膜平衡試験（PET：Peritoneal　Equilibration　Test）が行われる。PET検査は、

　・D/P　CrでCr（溶質・尿毒素）の透析液への除去を評価する。
　・D/D0　Glucose で血液内への再吸収を評価している。

　PET検査のやり方に関しては下記になる：



京阪PDネットワークより引用（https://www7.kmu.ac.jp/keihanpd/pd_basic_knowledge/4-4/）

　注意点として、用いる液は主には2.5％ブドウ糖液を用いる。患者さんには前日からのプライミングを依頼する。

　かなり患者にとっても時間的な制約も出る検査であり、施設によって異なるが年に1-2回程度で行う場合が多い。

　PET検査に関しては、ブドウ糖が腹膜透析から血液に早く移行する場合にはHighになり、移行が遅い場合にはlowになる。

　移行が早いと早期に浸透圧勾配がなくなり、除水ができなくなるため透析液の貯留時間は短くすべきである。下記がまとめた表になる。




京阪PDネットワークより引用（https://www7.kmu.ac.jp/keihanpd/pd_basic_knowledge/4-4/）

　溶質除去の効率としてKt/V ureaが用いられており、ISPDガイドラインでも1.7以上が推奨されている。これは、先行研究で1.6-1.7未満では死亡率が上昇したという報告があるのが一因である（PDI　2004）

　では、このKt/Vが患者の死亡率にどこまで直結するかについては、下記の２つの研究が重要であるが、結論としては小分子の除去とアウトカムの直結はなかった。
CANUSA　study（2001年　JASN：カナダ・米国での研究）

　ADEMEX　study（2002年　JASN：メキシコでの研究）

　なので、現時点ではKt/Vに関しては、適切な物質除去が行えているかのマーカーになっているのみであると報告もされている（2016　Seminar in dialysis）。

　色々と内容が飛び飛びになってわかりづらいと思うが、次回も少し腹膜透析について続けようと思う。

待てないSMART、SALT-ED 2

　さて、SMARTもSALT-EDもプラグマティック・スタディ（pragmatic trial）と銘打っているが、これはどんなものか？2016年のNEJMに"Pragmatic Trials"という論文（NEJM 2016 375 454）がでているくらいだが、じつは意外と知られていないかもしれない。かく言う私も、最近まで知らなかった。

　ただ、「リアル・ワールド」という言葉は、よく耳にするようになったのではないだろうか。プラグマティック・スタディもその流れにある。いままで、立派なRCTスタディ（プラグマティックに対して、explanatoryと呼ばれる）を組んで立派な論文に載せても、実際の患者さんに当てはめるのには多くの問題があった。

　実際に診ている患者さんは、何かしらの問題があって治験では除外されていたり、治療のセッティングが違ったりするかもしれない。これは統計用語ではvalidity（妥当性、または整合性）と呼ばれ、スタディの条件を整えるほど内的妥当性は上がるが、外的妥当性がさがってスタディ外への適応が難しくなることも多い。

　そこで、もっとリアル・ワールドに近い設定でスタディを組んだほうが、簡単にできて結論も一般に受け入れられやすいのではないか？という考え方から登場したのがプラグマティック・スタディだ。概念じたいは以前からあったが（J Chronic Dis 1967 20 637）、具体的な項目が確立してきたのは最近だ。

　その特徴は、「プラグマティックさ」の相対的な基準をまとめたPRECIS-2（BMJ 2015 350 h2147）に、①治験参加施設と患者のリクルート、②治療介入、③フォローアップ、④アウトカムに分けてまとめられている。が、抽象的でわかりにくいので、それぞれ簡単に説明していこう（統計が好きな人は、前掲NEJM論文の表1を読んでほしい）。

　まずリクルートだが、理想的にはall-inだ。そのために幾つかの工夫があって、たとえばできるだけ強制力のある（国とか、保険とか）形で地域全体、病院全体での参加を求める。SMART、SALT-EDはバンダービルト大学病院にある5つのICU、すべての患者が参加している。患者への説明や同意は、多くの場合不要だ（びっくりするかもしれないが、介入Aも介入Bもすでに医学的に認められているなら可能という）。

　介入はどうか？Explanatoryのように丁寧なランダム化は手間が多いので、これも工夫する。よくあるのは施設と期間で分ける方法で、cluster randomization、stepped-wedged cluster randomized designなど様々ある（図はBMJ 2015 350 h391より）。SMART、SALT-EDも、ICUごと、月ごとに輸液を分けている。またNHANESのような一般的なコホートと比較するのも簡単な方法だ。

　もうひとつ介入で留意すべきは、多くのプラグマティック・スタディはブラインドされないということだ。So what？とまでは言わないが、実際には、言っている（NephJCでのSMART、SALT-EDの考察でも、「生食群と生理的輸液群がブラインドされていないのは確かだが、それがいったいどんな影響をおよぼすだろうか？」と書いてある）。

　そしてフォローアップとアウトカムだが、まずフォローアップは、しないのが一番簡単だ。正式には何週後、何ヶ月後と外来に来てもらうが、引っ越したり忙しかったり面倒くさかったり、なんだかんだでフォローアップ率は下がる宿命にある。メールやウェブ上のアンケートもよいが、いっそフォローアップしなくても得られるアウトカムを設定してしまえばよい、というわけだ。

　では、どんなアウトカムを立てるのか？患者にとって重要で、調べるのが容易なもの。一番は、比較的短期の死亡率だ。電子カルテやレセプトのネットワークがあれば抽出しやすいし、そもそも病気とちがって出生と死亡は公的記録だから調べやすい。なおSMART、SALT-EDは、死亡率と透析と持続する腎障害を合わせたアウトカムを使用している。

　このような、まったく新しいスタディが、これからたくさんでてくるだろう。簡単にできて、同意も要らず、実効的に臨床や政策決定にインパクトを与える「ゲーム・チェンジャー」と歓迎すべきなのかもしれない。ただ、やっぱり鵜呑み（英語ではswallow、図はオスカー・ワイルド『幸福な王子』とツバメ）にはできないから、批判的吟味（critical appraisal）をできるようになりたい。日本も含めて世界中の医学部、研修病院、Journal Clubなどでどう教えられているか、興味深い。

　ここまで、背景を話した。最後に、SMART、SALT-EDの結果について論じたい。つづく。

高K血症と一つの腎臓の歴史

　歴史と聞くとワクワクする。

　人が生まれてから死ぬまで、それぞれの臓器は働く。もちろん臓器の一つである腎臓だって同じだ。ただ時期、状況により腎障害を受けたり、透析になったり、、、。腎臓も色々なことを経験する。・・・大変だ。

　そう考えると、同じ電解質異常を見ていても、腎臓の背景が何があるかで機序が変わってくることもある。高K血症の診断、治療なんてたくさんのレビューがいたるところにある。しかし、この記事はキラリと光る、面白い切り口で書いてある。（Clin J Am Soc Nephrol 13: 155–157, 2018. ）
　
　この記事は下記の症例提示から始まる。

　2型DMと高血圧が認められ、1ヶ月前に献腎移植を行われたESRDの55歳男性がK5.5mEq/Lで来院した。10年前に緊急透析を要する重症高K血症を伴う敗血症関連のAKIを発症した。そこから数年間は高K血症によりRASS阻害薬を使用できなくなるほどのCKDヘと増悪した。腹膜透析を行なっている間は、Kは3.6mEq/Lから4.2mEq/Lで推移した。その後患者は血液透析が開始され、透析前のK濃度は5.5mEq/Lから5.8mEq/Lであった。

　同じK5.0mEq/Lだったとしても、それぞれの時期での高K血症は起きる機序が異なるというのである。

　腎臓の歴史の区切り方として腎機能を挙げている。

１　正常
２　AKI
３　CKD GFR>15ml/min
４　CKD GFR<15ml/min
５　血液透析
６　腹膜透析
７　移植

　同じ高K血症でもこの7つのパターン、みなさまはどの程度違いが分かるだろうか。
私はよく知らない。だから勉強しなければと思う。

　常日頃感じるが、臨床医の醍醐味って、点だけではなく、点と点を結んだ線それはすなわち、因果関係や歴史を知り理解することだと思う。

　高K血症の患者さんが来院してきたら、背景は一体どんな人だろうと常に思いを巡らせたい。
　
　患者さんの歴史により興味を持つきっかけになる切り口と思った。

待てないSMART、SALT-ED 1

Q：問題です。

　樹の幹にリスが停まっており（写真）、あなたがリスを見ようと樹の周りをまわると、リスは逃げるように周る。このとき、あなたはリスの周りをまわっているか、まわっていないか？

　この話はウィリアム・ジェイムスの『プラグマティズム』にでてきて（does the man go round the squirrel or not?）、彼はそんなことを議論するのに意味はないという現実主義を唱えた。

　そんな現実的で実践的な考え方はアメリカ医療にも根付いており、「議論ばかりしているけど、結局プランは何？」とか「やってみよう、やってみて考えよう」という態度が医療者側にも患者側にも感じられるときがある。


Q：続いて質問です。

　初期輸液の細胞外液は0.9％NaClがよいか、電解質バランスの取れたものがよいか？

　Yes or Noと言われても困るかもしれない。私としては以前に投稿したように、RCTとしては2015年に豪州・NZからRCTがでて、より大規模のPLUSなどが進行中で結果待ちと思っていた。

　しかし、それを待たずに昨月米国らしい「プラグマティックな」スタディ、SALT-EDとSMARTがでた（それぞれNEJM 2018 378 819、NEJM 2018 378 829）。

　米国中心の腎臓内科コミュニティーNephJCでも取り上げられているし、おそらくMarch Madness（米国中が大学バスケットボール部のNCAAトーナメントに熱狂することを言う）よろしく日本でもいろんな病院ですでに議論たけなわなことと思う。

　そこで、遅ればせながらこのブログでも、「プラグマティック」スタディとは何か？、また「で、どうするの？」というプラグマティックな点などを中心に数回で紹介してみたい。

狼退治まであと何歩だろう

　"Who's afraid of Virginia Woolf?（ヴァージニア・ウルフなんてこわくない）"といえば元はブロードウェイの戯曲だが、Martha役をエリザベス・テイラーがつとめた映画化作品のほうが有名かもしれない（1966年、写真；左のGeorge役はリチャード・バートンで、当時彼女の夫でもあった）。わたしはこの映画を大学生の頃に観て、激しい口論にはハラハラしたが、結末から何を感じ学べばよいのかよく分からなかった。

　このタイトルはもちろん「狼なんか怖くない」のwolfとヴァージニア・ウルフをかけているわけだが、同じ狼（ラテン語でlupus）を名前に持つ数少ない疾患であるSLEもまた、映画に劣らず難解で奥が深い。それでも膠原病領域の研究が著しく進歩して、リツキシマブ、ベリムマブ（この薬を最初に聞いたのは2011年のことだ）などの応用にもつながっている。

　しかしループス腎炎のほうは、SLEのなかでも重症なためか、MMFなど若干の変化にとどまっている印象だ（こちらとこちらにもまとめています）。そんななか、ループス腎炎の動物モデルですばらしい効果が示されたという論文がJCIにでた（JCI 2018 128 1397）。これほど基礎の段階でも各方面（NKFのニューズレターなど）で注目を集めているこの研究が、狼退治の新しい治療につながればなと思う。

　論文を説明すると、ADAM（a disintegrin and metalloproteinase）17は膜結合タンパクの切断酵素（こんなふうに切る、図元はwikipedia）で、TTPにでてくるADAMTS（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs）13とは似ているが違うファミリーだ。17番はとくにTNF-αとEGFRリガンド（HB-EGFなど）を切り、炎症や組織傷害の火付け役になる。

　ただし、他にも大事なものをいろいろ切っている（アルツハイマー病に関連したβアミロイドができないようにもしている）ので、全部をブロックするわけにも行かない。そこで近年みつかったADAM17の調節因子iRhom（inactive rhomboid）2に注目して、SLEモデルマウス（Fcγ受容体IIB遺伝子ノックアウト）でiRhom2もノックアウトさせたらどうなるかを調べたのがこの研究だ。

　で、どうなったか？腎障害は、防がれた（足突起やポドシンが保たれ、KIM-1などの傷害マーカーも上昇しなかった）。その一方、dsDNAなどのマーカーは下がらず、糸球体への免疫複合体の沈着も変わらなかった。つまり、腎組織が破壊される最後のところがブロックされ、実際その指示を出す腎の組織球（マクロファージ）ではTNF-αやEGFRによるカスケードのスイッチが入っていなかった。

　ここまでは、美しい。

　ここからが、大変だ。

　腎組織球のスイッチを入れない治療があればいいんですね！ということになるが、TNF-α阻害薬もEGFR阻害薬も、効く場所としては非特異的だし、膜結合と遊離のどちらも阻害してしまう。実際スタディされているが結果はいまひとつだ。いっそ、iRhom2の阻害薬を作れば？と思うだろうし、実際その方向で研究は進んでいると思われる。ただ、他に何をどこでしているかも分からないものを阻害するのには心配もあるだろう。

　腎組織球の炎症スイッチを切る方法があれば、ループス腎炎だけでなく、さまざまな腎炎、さらにはAKIやCKDの治療にまで役立つだろう。方法論的にはあとひとつブレイクスルーがあれば越えられる気もする。それが何かわかれば、いいのだが…。