2018年4月28日土曜日

待てないSMART、SALT-ED 2

 さて、SMARTもSALT-EDもプラグマティック・スタディ(pragmatic trial)と銘打っているが、これはどんなものか?2016年のNEJMに"Pragmatic Trials"という論文(NEJM 2016 375 454)がでているくらいだが、じつは意外と知られていないかもしれない。かく言う私も、最近まで知らなかった。

 ただ、「リアル・ワールド」という言葉は、よく耳にするようになったのではないだろうか。プラグマティック・スタディもその流れにある。いままで、立派なRCTスタディ(プラグマティックに対して、explanatoryと呼ばれる)を組んで立派な論文に載せても、実際の患者さんに当てはめるのには多くの問題があった。

 実際に診ている患者さんは、何かしらの問題があって治験では除外されていたり、治療のセッティングが違ったりするかもしれない。これは統計用語ではvalidity(妥当性、または整合性)と呼ばれ、スタディの条件を整えるほど内的妥当性は上がるが、外的妥当性がさがってスタディ外への適応が難しくなることも多い。

 そこで、もっとリアル・ワールドに近い設定でスタディを組んだほうが、簡単にできて結論も一般に受け入れられやすいのではないか?という考え方から登場したのがプラグマティック・スタディだ。概念じたいは以前からあったが(J Chronic Dis 1967 20 637)、具体的な項目が確立してきたのは最近だ。

 その特徴は、「プラグマティックさ」の相対的な基準をまとめたPRECIS-2(BMJ 2015 350 h2147)に、①治験参加施設と患者のリクルート、②治療介入、③フォローアップ、④アウトカムに分けてまとめられている。が、抽象的でわかりにくいので、それぞれ簡単に説明していこう(統計が好きな人は、前掲NEJM論文の表1を読んでほしい)。

 まずリクルートだが、理想的にはall-inだ。そのために幾つかの工夫があって、たとえばできるだけ強制力のある(国とか、保険とか)形で地域全体、病院全体での参加を求める。SMART、SALT-EDはバンダービルト大学病院にある5つのICU、すべての患者が参加している。患者への説明や同意は、多くの場合不要だ(びっくりするかもしれないが、介入Aも介入Bもすでに医学的に認められているなら可能という)。

 介入はどうか?Explanatoryのように丁寧なランダム化は手間が多いので、これも工夫する。よくあるのは施設と期間で分ける方法で、cluster randomization、stepped-wedged cluster randomized designなど様々ある(図はBMJ 2015 350 h391より)。SMART、SALT-EDも、ICUごと、月ごとに輸液を分けている。またNHANESのような一般的なコホートと比較するのも簡単な方法だ。




 もうひとつ介入で留意すべきは、多くのプラグマティック・スタディはブラインドされないということだ。So what?とまでは言わないが、実際には、言っている(NephJCでのSMART、SALT-EDの考察でも、「生食群と生理的輸液群がブラインドされていないのは確かだが、それがいったいどんな影響をおよぼすだろうか?」と書いてある)。

 そしてフォローアップとアウトカムだが、まずフォローアップは、しないのが一番簡単だ。正式には何週後、何ヶ月後と外来に来てもらうが、引っ越したり忙しかったり面倒くさかったり、なんだかんだでフォローアップ率は下がる宿命にある。メールやウェブ上のアンケートもよいが、いっそフォローアップしなくても得られるアウトカムを設定してしまえばよい、というわけだ。

 では、どんなアウトカムを立てるのか?患者にとって重要で、調べるのが容易なもの。一番は、比較的短期の死亡率だ。電子カルテやレセプトのネットワークがあれば抽出しやすいし、そもそも病気とちがって出生と死亡は公的記録だから調べやすい。なおSMART、SALT-EDは、死亡率と透析と持続する腎障害を合わせたアウトカムを使用している。

 このような、まったく新しいスタディが、これからたくさんでてくるだろう。簡単にできて、同意も要らず、実効的に臨床や政策決定にインパクトを与える「ゲーム・チェンジャー」と歓迎すべきなのかもしれない。ただ、やっぱり鵜呑み(英語ではswallow、図はオスカー・ワイルド『幸福な王子』とツバメ)にはできないから、批判的吟味(critical appraisal)をできるようになりたい。日本も含めて世界中の医学部、研修病院、Journal Clubなどでどう教えられているか、興味深い。





 ここまで、背景を話した。最後に、SMART、SALT-EDの結果について論じたい。つづく。