Journal clubで、Gordon syndrome（FHH、familial hyperkalemic hypertension）の原因遺伝子を新たに二つ突き止めたという論文が紹介された（Nature 2012 482 98）。オーストラリアのGordon医師がまとめて発表（Aust Ann Med 1970 19 287）したのでこの名がある（レビューはHypertension 1986 8 93）。原因は遠位尿細管のNCCT（Na-Cl co-transporter）が過剰に働くためと考えられている。
しかしNCCT自体への遺伝子異常はみつかっていない。この病気をずっと研究しているのはYale大学遺伝学教室のLifton先生と言って、彼のグループはlinkage analysisをしてWNK1を同定し（Science 2001 293 1107）、さらにWNK1のparalogを探してWNK4を同定した。正常なWNK4は遠位尿細管のNCCT、集合管でのK排泄、集合管でのCl再吸収を抑制する。
しかしWNK1、WNK4の変異は症例の13％にしか見つからない。それで、他の遺伝子異常を探すべく彼のグループはexome sequenceを始めた。これはタンパク質をエンコードしている部分のDNA、約9000万塩基をsequenceして変異を見つける作業だ。これによって見つかったのがKLHL3とCUL3だ。
KLHL3は、index caseの24/52（46％）に見つかり、うち16例はheterozygous（つまり常染色体優性遺伝）、8例はhomozygous（常染色体劣性遺伝）だった。異常なKLHL3タンパクが半分作られるだけでphenotypeがでるのだ。こういうのを"negative dominant"という。KLHLは遠位尿細管と集合管にみられ、正常であればNCCTを細胞のapical surfaceに動かす働きがある（Nat Genetics 2012 44 456）。
一方、CUL3はindex caseの33％（17/52）に見つかり、どれも異常はskipping exon 9であった。こちらで注目すべきなのは8例がde novo変異であったこと（親兄弟に同じ変異が見つからない）と、CUL3変異例はいずれも発症が若く、高血圧も重度だったことだ。つまり自然選択を受けるので代々受け継がれている家系は少なく、従ってde novoが多いのかもしれない。
CUL3もKLHL3も、CRL（Culin-RING E3 ubiquitin ligase）と呼ばれるubiquitin ligaseの一部だ。それで、CRLがNCCTをubiquitin化する→（不明）→NCCTが細胞のapical surfaceに動かす、という機序が想定されるが、まだそこまでは分かっていない。でも、遺伝子変異を見つけて発表されたのが2月、正常なKLHL3の働き（NCCTへの作用）がわかって発表されたのが4月だから、わりとすぐ突き止められるかもしれない。
