UMOD

　Tamm-HorsfallタンパクをRockfellerにいたTamm先生とHorsfall先生が発表したのは1952年（J Exp Med 1952 95 71）。当時の論文を読むと、インフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、New Castle Diseaseウイルスによってこのタンパクが構造を変えることが主に示されている。

　T-Hタンパクが尿路感染症予防の役割を果たしているとかいうまことしやかな噂は、ここから来たのだろうか？根拠はないが、少なくともこのタンパクの異常でおこるMCKD2（medullary cystic kidney disease 2）やHNJF1（familial juvenile hyperuricemic nephropathy 1）で尿路感染症が多いという話は聴かない。

　このタンパクは今ではuromodulinと呼ばれ、UMOD遺伝子がコードしている。その発現はループ上行脚に限定的で（J Clin Path 1969 22 334）、膜タンパクと水溶性（尿中に放出される）のが存在する。Uromodulinが何をしているかずっと謎だったが、GWASをしてUMOD遺伝子のpromoter部位にあるSNPがCKD患者で最も集積していることが分かった（Nat Genet 2010 42 376）。

　では、UMOD遺伝子のpromotorに異常があるとどうしてCKDになりやすいのだろうか？それを動物実験と腎がん患者さんの腎摘標本で調べた論文が最近でた（Nat Med 2013 19 1655）。UMODのtransgenic miceは尿細管円柱が多い（そりゃそうだ）のみならず、salt-sensitive hypertensionになった。

　活性化NKCC2の表在が増えたことと高血圧がフロセミドで相殺されたことから、高血圧の原因はNKCC2によるNa（Clも）再吸収を介したものと考えられた。NKCC2を活性化するSPAK（kidney-specific SPAK）もOSR1も発現が増えていた。

　この論文を読むと、腎前性腎不全でガラス円柱が多いのは、単に尿が濃縮されているだけでなく、腎（ループ上行脚）でuromodulinの発現が増えて体液保持を助けているのではないか？という考えが浮かぶ。実際UMODのプロモーター領域にはglucocorticoid response elementという部位があるから、UMOD遺伝子のストレスホルモンによる制御があるのかもしれない。

こういうレベルの学び

　今月の目標は、教育をチーム内で充実させることだ。それでさっそく「私達のチームは患者さんによいケアを提供することだけでなく、私達一人ひとりが成長することをも使命にしています」という意思表示をして、平日昼の3つを研修医向けミニレクチャ、1つをフェロー成長の時間に割り当てることにした。

　研修医向けミニレクチャは、ローテーターがせっかく一ヶ月まわっても「酸塩基平衡が読めない」とか抜けてしまってはいけないので、重要なテーマをリストして一つ一つはじめた。二人のフェローと私でやれば、週1回で済む（フェローの分は、私が助けてあげる）。最初は簡素でも、二ヶ月・三ヶ月とやれば質も高められるはずだ。

　フェロー成長の時間は、なんと言っても論文を読むことだ。専門内科医は（少なくとも腎臓は）論文を読むことなしには育てられないし、成長もできない。週1回論文を読むことを習慣にしている（私が以前いた尊敬すべき）病院に倣って、それを始めることにした。うちだってJASN、CJASN、KI、AJKDが毎月送られてくるのだから、読むネタには困らない。

　そこでさっそく本棚にあったCJASNを手にとってパラパラめくるとAttending Roundsというコーナーが。見るとあのMayo ClinicのFervenza先生が自験例をもとにレクチャしている（CJASN 2013 8 1979）。これはよいと読み進めると、例の「nephrotic-range proteinuriaとnephrotic syndromeは違う病態」というコメント（以前も聞いた）に始まり、primaryとsecondary FSGSの違い、FSGSの分類について解説してくれた（参照していたNEJM 2011 365 2398もよいレビューだ）。

　さらにnephrotic-range proteinuria（アルブミン3.8g/dl）とhypercalciuriaを発症した若い男性の腎生検を紹介し、糸球体がglobal glomerularsclerosisを呈しつつ電顕で足突起が保たれていることからMCD、FSGS以外の病態を考えていた。

　見直すと蛋白尿の多くはアルブミンではなかったこと、H+Eで紫・von Kossa染色で黒・偏光レンズで極性のないcalcium phosphate crystalを含有していることなどから近位尿細管障害を疑い、しかしFanconi症候群がないことからDent病を疑い、遺伝子診断で診断を確定した。

　Dent病については以前にも書いたので病態は省略するが、ここで興味深いのは尿細管の病気だと思われていたDent病も（nephrocalcinosis以外の機序で）糸球体の病気を起こすことだ。詳細は不明だが、足細胞にもCLC5はあるそうだ（PLoS ONE 2012 7 e45605）から、CLC5が異常だとTGF-βなどが作られ糸球体がしぼむのかもしれない（doi:10.5414/CN107429）。

　そのあといろんな先生からFervenza先生が質問を受け答えていたが、最後の質問は「あなたはglomerular hyperfiltrationはadaptive FSGSの原因になる（obesityなど）というが、腎提供したliving donorはどうか？」というものだった。まあ「ドナーの長期成績は（日本では知らないが少なくとも米国では）一般の人たちよりずっと良い」という答えが来るとは思ったが、そのあとでドナー以外のデータ（NEJM 1991 325 1058）を紹介しており興味深かった。

　これは片腎（片方が低形成あるいは腎摘後）の腎癌患者さんに部分腎摘をした後の長期データだ。血圧や蛋白尿だけでなく、なんと4例にはopen biopsyまでしている。これによれば、蛋白尿の程度は残腎量に逆相関し、0.9-6.7g/dl出ていた群は残腎が38±16％だった。腎臓が2個から1個になったくらいではreserveがあるが、1個から0.3個になるとさすがに影響がでるということか。

　考えてみれば、フェローシップをしていた2年間はこういうレベルの学びが毎週（しかも2回以上）あった。だから（研修医教育もよいが）専門医教育にこそ情熱を感じていまの仕事を選んだ私は、いまの環境でいまのフェロー達にこういう学びを提供せねばならない。そしてそれは、他人に何といわれようと動かない決意であるべきだと思っている。

Dipstick

　米国で腎臓内科を勉強すると、尿定性検査の意義を軽く感じるようになるかもしれない。もちろん入院中のAKIであれ外来のCKDであれ尿沈査とセットで尿定性はやる。しかし、血尿なら沈査でいくつ見えたか・形態はどうかのほうが重要（色素尿症をうたがっているときは別だが）だし、蛋白尿の半定量的な検査よりもグラムクレアチニン比を重視する。
　しかし日本に帰ってきて、尿定性検査の「簡便で、安価で、どこでもでき、半定量的」という強みも意識するようになった。血尿でも蛋白尿でも(-)→(±)→(+)→(++)→(+++)と量が増える（試験紙の色が濃くなる）につれて腎予後が悪いというスタディはいくらもある。最近では、お隣カナダでそのスクリーニングとしての有効性を示すスタディが出た（JASN 2011 22 1729）。

米国腎臓内科専門医として

　米国腎臓内科専門医試験に合格した。いままでの努力が報われて嬉しいし、米国腎臓内科専門医試験を取得した日本人の先生はまだそんなに多くないからおいしい。米国腎臓内科専門医試験を取得して、しかも日本に帰ってきた者としてできる最も重要なことはなんだろうか？それは、じつは米国医療を広めたり教えたりすることよりも、高度に専門化された職業ギルドの一員として質を高め続ける姿勢を周囲に示すことだと、私は考える。

Bardoxoloneの次はこれか？

　Bardoxoloneの大規模トライアルBEACONが中止になって、がっかりした2012-2013年。しかし、糖尿病性腎症は世界でおそらく最も多い腎臓病で、人類の敵だから、その予防・治療薬を開発すべくさまざまな研究がなされている。このあいだ勉強会に参加して、さまざまに研究されているお薬のなかにGLP-1アナログがあると知った。

　GLP-1アナログといえば最近開発がすすむsecretogoguesのひとつ（むかし勉強したのを思い出した）だが、論文によれば（doi:10.1038/ki.2013.427）、腎症の動物モデルで腎内皮細胞のGLP-1受容体が確認され、GLP-1アナログ投与が蛋白尿を抑え、その作用は拮抗薬で相殺された。

　GLP-1受容体の下流シグナルはNADPH oxidaseを阻害して抗酸化作用を示すと考えられているので、このクスリの腎保護作用も機序的にはBardoxoloneに近い。しかしGLP-1アナログはすでに糖尿病治療薬として承認され出回っているから、安全性がより確立されているかもしれない。このあとの大規模スタディで、hard end pointで結果がでることを期待したい。

無尿の尿も尿は尿

　「無尿透析患者さんの尿路感染症」という言葉は一見矛盾している。しかし、pyocystisといって（pyonephritisの姉妹語）膀胱が溶けるほどの感染で死亡にいたることは、あるそうだ。私は経験ないが、実際、報告もある（J Urol 1985 134 716）。
　では、無尿患者さんの膿尿は、すべて感染症なのだろうか？これについてはレビュー論文（KI 2006 70 2035）があって、いくつかある小スタディをまとめると、膿尿が尿路感染症かについてはPPVが11-70％（当てにならない）、NPVは90%を越えていた。
　では膿尿＋細菌尿（で培養まで陽性）だったら？症状があれば、感染と取るのがリーズナブルだ。症状がない場合、実際の臨床では治療しないこともあるが、それで膀胱が溶けたということもあるようだ（Int Urol Nephrol 2002 34 415）。
　いままで正直あまり気に留めなかった無尿患者さんの尿だが、「無尿の尿も尿は尿」なようだ。感染のフォーカスを絞れないときなど、NPVが高いので膿尿がなければ除外に使えるし、あって培養まで陽性なら注意しなければならない。

ある論文

　ある論文（JASN 2005 16 3711）を、とても興味深く読んだ。これはカリフォルニア州北部、ハワイ、アメリカ領サモア、グアム、サイパン地域（Network 17）のUSRDSデータから、Asians and Pacific islandersのサブグループについて生存率と移植率を白人と比べたものだ。わたしがとくに注目したのは、日系米国人の成績だ。

　日系人は白人に比べて（ほかのアジア系やPacific islandersに比べても）高齢で、医療保険をもち、仕事をしていた。ESRDの原因は白人に比べて圧倒的に糖尿病が多かった（61.5％）が、高血圧の有病率は白人より高かった（88.5％）。透析開始時の血液検査データは白人に比べて低アルブミン（3g/dl）、低eGFR（5.9ml/min/1.73m2）だった。

　透析の死亡率はどうか？白人より低い0.64であった（信頼区間0.57-0.72）。年齢、性別、保険の有無、仕事の有無、ESRDの原疾患、既往症、クレアチニン、アルブミン、ヘモグロビン、透析前ESAの有無、BMI、喫煙の有無を調整した後での値だ。それから移植を受ける率は同様の調整をかけても白人より有意に低かった（0.34、信頼区間は0.24 to 0.46）。

　この論文は「日本の透析診療の成績が世界で一番なのはなぜか？」という大きな質問に対しての、「日本人の遺伝子と文化習慣そのものがESRD患者さんの生存率を高めているのだろうか？」という問いを想起させる。私はこの問いに「そうだ（あるいは、それもある）」と思ってその仮説を検証すべく探していたところに、この論文に出会った。

　もちろん、この論文は後ろ向きの観察研究だから相関は言えても因果関係は言えない。もし因果関係があったとしても、日系人の患者さん達で透析間の体重増がどうだったか、透析時間は、などのデータがないので「日系人群の何がいいのか」は分からない。というわけで、確実なことはいえないが、示唆的な論文だった。