ESA（erythropoiesis stimulating agent）の使い方は腎臓内科と血液内科で大きく違う。透析の有無に関わらず、慢性腎臓病患者の過剰なESAを戒めるスタディNHS（NEJM 1998 339 584）、CHOIR（NEJM 2006 355 2085）、TREAT（NEJM 2009 361 2019）などがあり、腎臓内科医は使用に関し保守的だ。CREATE（NEJM 2006 355 2071）はprimary endpointに有意差がなかったがunderpoweredだ。
さて、ESAはEpoetin-alpha（翻訳後修飾である糖鎖結合の違いでβ、δ、ωなどもあるらしい）、Darepoetin（糖鎖が二つ余計について週一回でよい）が用いられているが、先週のNEJMにpeginesatideの薬効（Hgbの上げ率）と有害事象をEPOと比較してnon-inferiorityを調べるEMERALD（NEJM 2013 368 307、透析患者）、PEARL（NEJM 2013 368 320、非透析CKD患者）スタディが載った。
Peginesatideとは、non-EPO ESAと呼ばれるように（EPOに似て非なる）合成ペプチドのダイマーがpegilatedされた薬だ。半減期が長いので月一回でよいが、合成ペプチドに若干の抗原性があるので使用例の1.2%が抗体をつくり、その半数は薬を無効化するという（製薬会社ウェブサイトより）。
それで結果は？EMERALD、PEARLともにPeginesatideはEPOに比べてnon-inferiorだった。いまのところ月に一回でよいという他にメリットがないし、新しい薬で何かと不明な部分もあろう。EPO受容体にくっついて、受容体の細胞内へのinternalizationを起きにくくするのか？など機序に不明な部分もある。現段階で高コストの使用を正当化する理由は少ないが、そのうち一般的になるかもしれない。
[2013年3月追加]Peginesatideは、アナフィラキシー副作用のため市場から自主回収された。
2013/01/31
2013/01/30
Drastic star, astral coral
米国腎臓内科は手技をほとんどしない。やるのは（短期間用の）透析カテーテル挿入、腎生検くらい。これだって教育目的でない限りはやらないし、まったく教えないフェローシップもある。じゃあ何をしているのかというと、ひたすら頭を使っている。注意深い問診と診察、それをもとに生理学と計算式を駆使してアドバイスするのが役目だ。それでよくcerebralな（大脳を使う）科などと言われる。
でも手技もすれば？と思うことはあって、たとえば腹膜透析カテーテルは数十年前までフェローが挿入していたという。腎動脈の血管造影も腎臓内科がやれば？と思わないこともない。というわけで、今日は腎動脈狭窄（renal artery stenosis, RAS）のお話。まず、drive-by shootingといって循環器内科医がカテの時に通りがけに腎動脈をシュシュっと造影して狭窄があればステントしていた時代がある。
そのうえで、本当にステントして意味あるの？という疑問に答えようとDRASTIC（NEJM 2000 342 1007）、STAR（Ann Int Med 2009 150 840）、ASTRAL（NEJM 2009 361 1953）、CORAL（データ解析中）などが組まれた。レビュー（Cleve Clin J Med 2010 77 164）によればDRASTICとSTARはサイズが小さくパワー不足で、ASTRALは大規模だが「どうしてもステントしたほうがよさそうな群は（したほうが良いので）スタディから除外」という重大なselection biasがある。CORALはどうなるか。
でも手技もすれば？と思うことはあって、たとえば腹膜透析カテーテルは数十年前までフェローが挿入していたという。腎動脈の血管造影も腎臓内科がやれば？と思わないこともない。というわけで、今日は腎動脈狭窄（renal artery stenosis, RAS）のお話。まず、drive-by shootingといって循環器内科医がカテの時に通りがけに腎動脈をシュシュっと造影して狭窄があればステントしていた時代がある。
そのうえで、本当にステントして意味あるの？という疑問に答えようとDRASTIC（NEJM 2000 342 1007）、STAR（Ann Int Med 2009 150 840）、ASTRAL（NEJM 2009 361 1953）、CORAL（データ解析中）などが組まれた。レビュー（Cleve Clin J Med 2010 77 164）によればDRASTICとSTARはサイズが小さくパワー不足で、ASTRALは大規模だが「どうしてもステントしたほうがよさそうな群は（したほうが良いので）スタディから除外」という重大なselection biasがある。CORALはどうなるか。
EVOLVE
腎臓内科医にとって最大の夢－CKDならびにESRD患者さんを心血管疾患から救うこと－をかなえるため研究は続く。私は個人的にFGF23とKlothoに希望を見出しているが、もう一つの重要なプレーヤーはPTHだ。それを抑えるcinacalcetがESRD患者の死亡率と心血管疾患を予防するかを調べた大規模スタディ、EVOLVEが昨年に出た（NEJM 2012 367 2482）。
カルシウムを保ってもリンを下げても活性化ビタミンDをあげてもPTHが下がらない、でも副甲状腺摘出をしない（妥当なcinacalcetの適応だろう）約3600のESRD症例にcinacalcetとプラセボを投与した。しかし平均21ヶ月の追跡で、primary end-point（死亡と心血管系イベント）で両者に差はなかった。それで皆がっかりした。
PTHを下げれば血管の石灰化が緩和され心疾患予防に効くはず、というのは理にかなっている。なんとかポジティブな結果を引き出そうとsub-group analysisが行われ、「よく見ると効いている」などと宣伝されている（Nephrology Times 2012 5 1）。が、薬の高コストを考えると（2014年までにはESRDの包括医療費に組み込まれるらしいし）適応は広がらなさそうだ。
カルシウムを保ってもリンを下げても活性化ビタミンDをあげてもPTHが下がらない、でも副甲状腺摘出をしない（妥当なcinacalcetの適応だろう）約3600のESRD症例にcinacalcetとプラセボを投与した。しかし平均21ヶ月の追跡で、primary end-point（死亡と心血管系イベント）で両者に差はなかった。それで皆がっかりした。
PTHを下げれば血管の石灰化が緩和され心疾患予防に効くはず、というのは理にかなっている。なんとかポジティブな結果を引き出そうとsub-group analysisが行われ、「よく見ると効いている」などと宣伝されている（Nephrology Times 2012 5 1）。が、薬の高コストを考えると（2014年までにはESRDの包括医療費に組み込まれるらしいし）適応は広がらなさそうだ。
2013/01/29
HVPD
（前回からの続き）そしてこないだ、AKIでCVVHDFの代わりにHVPD（high-volume PD）を用いるという治療選択肢にであった。以前から「PDは血行動態に優しいから実はICUのcritically-ill patientに向いているのかな？」と考えたことはあったが、クリアランスが十分でない、腹膜炎など感染症の心配、腹圧が高まり肺換気が阻害されるなどの欠点もあろう。
それで、サンパウロ大学医学部のグループが自施設の経験を振り返った（CJASN 2012 7 887）。7年で722人の患者さんがAKIで透析を受け、うち204例がHVPDされた。透析液は2000ml、dwellが30-60分、16-22サイクル/24時間で継続して行い、クリアランスは十分保たれた（weekly Kt/Vが3.5）。
UFは最大で2L/d程度だが、透析液のdextrose濃度について詳しい記載がない（2L/dはおそらく4.25%によるものだろう）。最初の24時間以内で10%がカテーテル関連合併症でPDから降り、24時間生存群の10%が腹膜炎（おもに緑膿菌と真菌）になった。この数字はけっこう多いと思う。
これからはもっとCVVH(DF)の代わりにHVPDすべきか？他のモダリティを比較するスタディではないが、合併症が多いのと、HVPDはアグレッシブな除水には向かなそうだ…。PD（ESRD）患者さんが急性疾患で低血圧になったら、CVVH(DF)に切り替えるべきか、HVPDすべきか？CKD、ESRD患者は除外されているので何ともいえないが、既存のPD器械が上記設定で回せるならトライしてもよさそうだ。
それで、サンパウロ大学医学部のグループが自施設の経験を振り返った（CJASN 2012 7 887）。7年で722人の患者さんがAKIで透析を受け、うち204例がHVPDされた。透析液は2000ml、dwellが30-60分、16-22サイクル/24時間で継続して行い、クリアランスは十分保たれた（weekly Kt/Vが3.5）。
UFは最大で2L/d程度だが、透析液のdextrose濃度について詳しい記載がない（2L/dはおそらく4.25%によるものだろう）。最初の24時間以内で10%がカテーテル関連合併症でPDから降り、24時間生存群の10%が腹膜炎（おもに緑膿菌と真菌）になった。この数字はけっこう多いと思う。
これからはもっとCVVH(DF)の代わりにHVPDすべきか？他のモダリティを比較するスタディではないが、合併症が多いのと、HVPDはアグレッシブな除水には向かなそうだ…。PD（ESRD）患者さんが急性疾患で低血圧になったら、CVVH(DF)に切り替えるべきか、HVPDすべきか？CKD、ESRD患者は除外されているので何ともいえないが、既存のPD器械が上記設定で回せるならトライしてもよさそうだ。
PD initiative
米国で腎臓内科フェローシップして曝露が少ないのが腹膜透析（PD）だ。米国はPDが少ないから（腎臓内科医のpreference）。しかし、もっとPDを増やそうという動きはある。進行するCKDの患者さんが外来に来たときには血液透析、在宅血液透析、腎移植のほかに腹膜透析も必ず説明する。
フォローアップなしで、駆け込み透析導入の場合はどうか？体液量、電解質のインバランスと尿毒症がひどければ、ICUで内頚静脈にtemp catheterを挿入して緊急透析を始めるからチョイスはない。しかし、それでもPDを選択できるという目を開く論文が二つあった。
一つはUCLAが去年発表したurgent-start PDの論文（AJKD 2012 59 400）で、PDカテーテルを挿入するや否や腹膜透析を介した。カテーテルが腹壁組織とよく癒着して安全に使えるようになるには約二週間かかるという（少なくとも私の）固定観念をくつがえす試みで、透析液のleak率はnon-urgent群に比べて高かったが多くはminorだった。
もうひとつはトロントのグループが発表した論文（CJASN 2011 6 799）で、たとえ最初は緊急に血液透析をしても、そのあと入院中にじっくりRRT（腎代替療法）のオプションを説明すると、かなりの患者さんがPDを選択したというものだ。入院期間が長く、オプション説明のための特別な看護師さんが毎日腎臓内科の回診に付いてのことだが。つづく。
フォローアップなしで、駆け込み透析導入の場合はどうか？体液量、電解質のインバランスと尿毒症がひどければ、ICUで内頚静脈にtemp catheterを挿入して緊急透析を始めるからチョイスはない。しかし、それでもPDを選択できるという目を開く論文が二つあった。
一つはUCLAが去年発表したurgent-start PDの論文（AJKD 2012 59 400）で、PDカテーテルを挿入するや否や腹膜透析を介した。カテーテルが腹壁組織とよく癒着して安全に使えるようになるには約二週間かかるという（少なくとも私の）固定観念をくつがえす試みで、透析液のleak率はnon-urgent群に比べて高かったが多くはminorだった。
もうひとつはトロントのグループが発表した論文（CJASN 2011 6 799）で、たとえ最初は緊急に血液透析をしても、そのあと入院中にじっくりRRT（腎代替療法）のオプションを説明すると、かなりの患者さんがPDを選択したというものだ。入院期間が長く、オプション説明のための特別な看護師さんが毎日腎臓内科の回診に付いてのことだが。つづく。
2013/01/25
TEMPO3:4
気になっていたTEMPO3:4トライアル（NEJM 2012 367 2407）をやっとレビューする機会があった。自分で読むタイミングがなかったので、Grand Roundで話すトピックを探していた内科レジデントに「これなんかいいんじゃない？」とお勧めし、スタディ論文といくつかの参考文献をセットにして送っておいたのだ。彼の発表は分かりやすく面白く高評価で、私も学べたし、これぞチームプレイ？
ADPKDで同定された二つの遺伝子異常PKD1もPKD2も、尿細管細胞の内腔側に一本ずつヒョロっと付いている線毛に関係しており、nephronophthisisなどと同様にciliopathiesの一つだ。Kartagener症候群で内臓逆位になるように線毛は極性決定に関係するので、難解なレビュー（NEJM 2011 364 1533）によればPKDでは尿細管細胞が縦に伸長せず横に伸長し、cystやら何やら作ってしまうらしい。
どうしてtolvaptanが試されたのか？それは、線毛の異常が尿細管細胞に起こすさまざまな変化（細胞内カルシウム濃度の低下、cAMP増加、mTORなど細胞増殖シグナル、他）の一つがV2Rだからだ。ADHが多いとcystが成長してしまうので、もともとADPKD患者さんは日ごろから水をたくさん飲むようアドバイスされていた。では、いっそV2Rをブロックしてはどうか？というのがこのスタディだ。
このスタディが2012年に腎臓内科界が最も興奮したニュースなどと騒がれる一つのわけは、それが腎のサイズ増加率を低くしたのみならず、GFR低下率も低くしたからだ（もう一つのわけは年末に発表されたからだが…）。プラセボ群との差は有意だが正直控えめだ。そのわけは①両群とも水分摂取を励行したから、②病気進行がゆっくりな（あるいは病初期の）患者群が対象だったから、などと推測されている。
[2016年7月追加]ADPKDは単一遺伝子（PKD1、PKD2）疾患ではあるものの、その異常の種類がさまざまで、おのおの病状の進行などがちがう。というのもPKD1は14000塩基以上で46個のexonを持つ巨大な遺伝子なうえに、1-33番までのexonはPKD1遺伝子のそばで6回複製されている（進化の過程でつかわれなくなったとされる偽遺伝子PKDP1-PKDP6）からだ。PKD2遺伝子にも15個のexonがある。それでいままではPKD1異常のほうがPKD2よりも進行が早いというくらいのざっくりさしか分からなかった。
しかしPKD1特異的PCRによって、フレームシフトや大きな欠損だけでなくミスセンス変異やin-frame insertion/deletion（コドンが崩れない3塩基単位の挿入欠損）のようなわかりにくいももわかるようになった（JASN 2007 18 2143、CRISPコホート）。その技術をトロントのTGESPコホートに用いて腎・生命予後を調べた研究結果がでた（JASN 2016 27 1861）。すると、protein truncatingなPKD1異常がもっとも悪く、次にPKD1 in-frame insertion/deletionで、non-truncatingなPKD1異常と変異が見つからない群はPKD2とほぼ同じだった。これらは白人中心のコホートなので、日本の研究結果も知りたいところだ。
ADPKDは画像診断で遺伝子検査は高価なうえ研究や遺伝コンサルティングでないとしないと思われるから、TEMPO3:4トライアルはもちろんPKD1、PKD2、PKD1異常の種類までランダム化していない。各遺伝子異常の進行速度は腎サイズに相関するので、腎サイズを合わせていればあるていど振り分けられるとは思うが、理論上同じ腎サイズでも進行の早い若い症例と進行の遅い高齢者がいるので、そういう目で見たほうがいいかもしれない。
ADPKDで同定された二つの遺伝子異常PKD1もPKD2も、尿細管細胞の内腔側に一本ずつヒョロっと付いている線毛に関係しており、nephronophthisisなどと同様にciliopathiesの一つだ。Kartagener症候群で内臓逆位になるように線毛は極性決定に関係するので、難解なレビュー（NEJM 2011 364 1533）によればPKDでは尿細管細胞が縦に伸長せず横に伸長し、cystやら何やら作ってしまうらしい。
どうしてtolvaptanが試されたのか？それは、線毛の異常が尿細管細胞に起こすさまざまな変化（細胞内カルシウム濃度の低下、cAMP増加、mTORなど細胞増殖シグナル、他）の一つがV2Rだからだ。ADHが多いとcystが成長してしまうので、もともとADPKD患者さんは日ごろから水をたくさん飲むようアドバイスされていた。では、いっそV2Rをブロックしてはどうか？というのがこのスタディだ。
このスタディが2012年に腎臓内科界が最も興奮したニュースなどと騒がれる一つのわけは、それが腎のサイズ増加率を低くしたのみならず、GFR低下率も低くしたからだ（もう一つのわけは年末に発表されたからだが…）。プラセボ群との差は有意だが正直控えめだ。そのわけは①両群とも水分摂取を励行したから、②病気進行がゆっくりな（あるいは病初期の）患者群が対象だったから、などと推測されている。
[2016年7月追加]ADPKDは単一遺伝子（PKD1、PKD2）疾患ではあるものの、その異常の種類がさまざまで、おのおの病状の進行などがちがう。というのもPKD1は14000塩基以上で46個のexonを持つ巨大な遺伝子なうえに、1-33番までのexonはPKD1遺伝子のそばで6回複製されている（進化の過程でつかわれなくなったとされる偽遺伝子PKDP1-PKDP6）からだ。PKD2遺伝子にも15個のexonがある。それでいままではPKD1異常のほうがPKD2よりも進行が早いというくらいのざっくりさしか分からなかった。
しかしPKD1特異的PCRによって、フレームシフトや大きな欠損だけでなくミスセンス変異やin-frame insertion/deletion（コドンが崩れない3塩基単位の挿入欠損）のようなわかりにくいももわかるようになった（JASN 2007 18 2143、CRISPコホート）。その技術をトロントのTGESPコホートに用いて腎・生命予後を調べた研究結果がでた（JASN 2016 27 1861）。すると、protein truncatingなPKD1異常がもっとも悪く、次にPKD1 in-frame insertion/deletionで、non-truncatingなPKD1異常と変異が見つからない群はPKD2とほぼ同じだった。これらは白人中心のコホートなので、日本の研究結果も知りたいところだ。
ADPKDは画像診断で遺伝子検査は高価なうえ研究や遺伝コンサルティングでないとしないと思われるから、TEMPO3:4トライアルはもちろんPKD1、PKD2、PKD1異常の種類までランダム化していない。各遺伝子異常の進行速度は腎サイズに相関するので、腎サイズを合わせていればあるていど振り分けられるとは思うが、理論上同じ腎サイズでも進行の早い若い症例と進行の遅い高齢者がいるので、そういう目で見たほうがいいかもしれない。
Spironolactone and AKI
ネフロン虚血によるATNは、基本的にさらなる虚血や腎害物質などによるダメージを避けて、クレアチニンのグラフが放物線を描くのを待つしかない。4、5と上がっていくクレアチニンに心配するprimary teamを「そのうち下がる」と支え、体液量、電解質など様々なアドバイスをするわけだが、「ATNの回復を早める治療があったら…」と毎日思う。
とそこへ、spironolactoneが回復を早めるかもしれないという動物実験のことを知った（NDT 2012 0 1）。このメキシコのグループは、aldosteroneが強力な腎の血管収縮因子であることに着目し、以前ラットでspironolactone、あるいは副腎摘出が虚血によるAKIを予防することを示した（前者はAm J Physiol Renal Physiol 2007 293 F78、後者は同雑誌 2009 297 F932）。
今回彼らは、腎虚血後3時間、6時間、9時間後に20mg/kg（ヒトにとってどらくらいか知らないが）のspironolactoneを経胃的に投与した。そして虚血後24時間後に各群の腎機能が非投与群に比べてどうか調べると、GFRは3時間、6時間後の投与群で守られた。AKIに関与するさまざまなマーカーも低かった。
一般に術前のACE阻害剤は術中低血圧になるから避けられるし、spironolactoneも低血圧、高K血症など周術期に用いるにはトラブルが余りにも多そうだ。このスタディでは高K血症については調べられなかった。だが、たとえば20mg/kgのspironolactoneがヒトではごく少量に相当しトラブルが少なそうなら、臨床応用される日が来るかもしれない。
とそこへ、spironolactoneが回復を早めるかもしれないという動物実験のことを知った（NDT 2012 0 1）。このメキシコのグループは、aldosteroneが強力な腎の血管収縮因子であることに着目し、以前ラットでspironolactone、あるいは副腎摘出が虚血によるAKIを予防することを示した（前者はAm J Physiol Renal Physiol 2007 293 F78、後者は同雑誌 2009 297 F932）。
今回彼らは、腎虚血後3時間、6時間、9時間後に20mg/kg（ヒトにとってどらくらいか知らないが）のspironolactoneを経胃的に投与した。そして虚血後24時間後に各群の腎機能が非投与群に比べてどうか調べると、GFRは3時間、6時間後の投与群で守られた。AKIに関与するさまざまなマーカーも低かった。
一般に術前のACE阻害剤は術中低血圧になるから避けられるし、spironolactoneも低血圧、高K血症など周術期に用いるにはトラブルが余りにも多そうだ。このスタディでは高K血症については調べられなかった。だが、たとえば20mg/kgのspironolactoneがヒトではごく少量に相当しトラブルが少なそうなら、臨床応用される日が来るかもしれない。
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