DECS study（aka cautiously optimistic）

　心臓手術とAKIは切っても切れない関係にあって、私も腎臓内科フェローだったころは毎日外科ICUに通って心臓手術後の患者さんを診ていた（し、それについても色々書いてきた；リンクはこちらとこちらとこちら）。そして今日、DECSスタディに出会った（doi:10.1681/ASN.2014080840）。これはCPB（cardiopulmonary bypass；人工心肺）使用の心臓手術例を対象にしているが、心臓手術後のAKIは炎症が機序に関わっているという仮説でdexamethasoneの術中大量療法（1mg/kg）を行ったものだ。いままでも小さなスタディはあり、これらを合わせたメタアナリシス（Artif Organs 2014 38 101）ではステロイドの効果は否定されたが、それでもあきらめずに今回欧米の多施設が大量療法を4465人のCKD患者（eGFRが60ml/min未満）を対象に行った。結果、RRT（renal replacement therapy；透析）を必要とした患者さんと入院中に亡くなった患者さんはステロイド群でプラセボ群に比して有意に低かった。とくに差が出たのはeGFRが15ml/min未満の群であったという。RRTの適応は固まったものがない（ということは各施設の腎臓内科医、心臓外科医、外科ICU医の合議で決まったということ）ので曖昧な点は残るが、心臓手術におけるAKIはすさまじいmortality risk factorなので、それを減らせる介入手段がひとつ増えるかもしれないと思うと楽しみだ。ちなみにこういう態度を英語でcautiously optimisticという。

ドナーの健康

　移植を受けたい人と、臓器をあげたい人と、移植をしたい施設さえあれば理論上は生体臓器移植が成立するわけだが、その移植医療の質を担保し向上させる仕組みは日本にあるのだろうか。米国のUNOS（united network of organ sharing）はSRTR（scientific registry of transplant recipient）などで各施設ごとや地域ごとのパフォーマンスを公表したり、データ解析の研究を行い質の向上を目指している。国がやっているOPTN（organ procurement and transplantation network）のデータも公開・解析されている（尤も、これらのデータは雑多で、randomizationがなく、後向きなものになってしまうのは否めないが）。
　日本でUNOSにあたるのは臓器移植ネットワークにあたるのだろう。臓器移植ネットワークのウェブサイトに行ってみると、公表されているデータは件数や登録者数に留まっている印象だ。それで日本移植学会のウェブサイトに行ってみると、学会がファクトブックを毎年だしてくれており、そこには日本全体での成績が公表されていた。それによれば日本の移植成績は世界一だそうだ。これは素晴らしいことだが、おそらくまだ移植の件数が少ないので、質の高い臓器をリスクの低いレシピエントに丁寧に移植して、極め細やかにフォローできていることが要因として最も考えられる。
　世界に冠たる日本の移植医療だが、そのほとんどが生体臓器移植であるからには、ドナーの成績も世界一であってほしい。米国にいた頃は「ドナーには手術侵襲以外のいかなる健康上の悪影響もあってはならない」というルールがかなり厳しく守られている印象で、健康エリートみたいな人からしか移植ができなかった。それでか、生体腎ドナーはgeneral populationに比して同等あるいはより長生きし、末期腎不全になるリスクも変わらない（eGFRは移植前の70％程度にさがるが）。ただし血圧は少し高くなり（以前に変わらないというデータを紹介したが、メタアナリシスによればやはり上がるらしい；Ann Int Med 2006 145 185）、African AmericanとHispanicではとくにそう（NEJM 2010 363 724）というデータが出ている。日本はどうなのだろう。
　そんなことを、今日の腎臓関連ニュースレターの論文（Am J Nephrol 2015 41 231）に触れて考えた。論文自体は、生体腎移植ドナーは痛風のリスクはmatched control群と変わらなかったが、痛風を起こしたドナーはAKIやCKDを有意に多く発症していたというもの。また、ドナーで痛風を起こしやすいリスク因子はAfrican American、男性、高齢など（これらはgeneral populationのそれと同じだろうが）だった。痛風や無症候性高尿酸血症とCKDの相関はどちらが卵でどちらが鶏か分からない、みたいな話を以前に書いたが、いまは無症候性高尿酸血症も治療する流れだし、痛風は痛いし、痛風発作の高リスク群ドナーではとくに尿酸をコントロールしたほうがよさそうだ。

尿中CXCL9とCXCL10

　米国腎臓学会誌（JASN、CJASN）はexpress emailが届くので紙媒体が届く前に読むことができる。今日の論文は、CXCL9とCXCL10についてだった。CXCL9とCXCL10は移植拒絶の炎症でIFNγによって誘導されるケモカインだが、その尿中濃度を測定して拒絶との相関を調べる研究だった（doi:10.1681/ASN.2014080797）。それによれば、CXCL9は主にT-cell mediated rejection（とくにIFTA；interstitial fibrosis and tubular atrophy）に相関し、CXCL10は主にantibody-mediated rejection（糸球体とperitubular capillaryの傷害）に相関するという。CXCL10はantibody-mediated rejectionにおいて腎グラフトの予後（death-censored）に相関し、DSA（donor-specific antibody）陽性単独よりもDSA＋CXCL10のほうがantibody-mediated rejectionの相関が強まった。これらのバイオマーカーが生検に取って代わるものではないが、プロトコルバイオプシー（何もなくても定期的にやる生検）を減らすのには役立つかもしれない。

CKDの集学的治療

　総合診療科スタッフから「保存期CKDの集学的治療についてまとめたよいレビュー論文はありませんか？」と聞かれた。また別のスタッフから「CKD bundle（CKDをみたらこれだけは必ずしようという項目の束）を作りたいので協力してくれませんか？」と相談された。

　質問を受けてまずKDIGOガイドラインに言及したものの、論文となると一瞬はて？となった。しかし記憶をたどると「ああそうだ、この論文（NEJM 2010 362 56）なんかいいんじゃないか」と思い出した。わたしが腎臓内科フェローになる前、まだ内科レジデントだった頃に読んだ論文だ。

　そんなわけでこの論文をサイボウズというコミュニケーションツールで知らせ添付した。ただ私は論文をただ添付して「読んでおいて」と人任せにするのが苦手で、要約を日本語で書いてあげるのを習慣にしている（バイアスは掛かるが、読むのが手間な時もあるだろうから）。この論文のメッセージは2つ、そして隠れたメッセージがひとつある。一つ目のメッセージは「CKDを診たらこれをチェックしましょう」というbundleだ。

　①原因
　②体液量・血圧
　③蛋白尿
　④電解質・酸塩基平衡
　⑤CKD-BMD（bone and mineral disorder）
　⑥貧血・鉄代謝
　⑦血糖
　⑧尿酸
　⑨心血管疾患の予防と治療
　⑩ESRDへの備え

　フェロー時代、CKDクリニックでは漏らしがないように電子カルテにこれらの項目リストをテンプレートにしておいた（まさにCKD bundleの考え方だ）。

　二つ目は、CKD診療の臨床的意義は進行してESRDに至るのを予防することもさることながら、そこまでたどり着かずに心血管疾患で亡くなる数多くの患者さんたちの命を救うことにあるということ（下図参照）。

　そして隠れた三つ目は、CKD4期になったら腎臓内科医に紹介しましょうということだ。

ESRDと掻痒 2

　こないだ後期研修医に「病棟の看護師さんから『ESRD患者さんの掻痒にメンソールの外用剤はどうですか？』と提案されましたが、そういうことするんですか」と質問を受けた。ESRDの掻痒は以前に勉強したときの記憶では内服薬、外用薬、鍼、紫外線にいたるまであらゆる治療が試され小さなスタディでどれもそこそこの効果を上げている（こういう状況は、だいたいコントロールが困難なことがおおいことを意味する）という認識だったがメンソールは知らなかった。たしかに爽快そうで、エビデンスのあるカプサイシンより効きそうな気もするが。

　これが病棟看護師さんの口から出るということは、日本では結構トライされている診療なのかもしれない。裏を取ろうと検索してみたら、皮膚科医と外科医が書いた短いレビュー（Semin Cutan Med Surg 2011 30 99）のなかで"The addition of soothing topicals containing menthol or pramoxine can be tried."として触れられ参考文献も付いていた（J Dermatol Treat 2009 20 76）。本当は日本の文献検索ツールである医中誌などを参照したり、日本の経験ある透析医に質問してみるべきなのだろうが、まだその習慣がない。日米ハイブリッド医への道は遠い。


　[追加]米国で働いている先生からKIの最近のレビューをいただいた（KI 2015 87 685）。それにも一応メンソールは載っていた。それから活性炭も載っていたのが意外だった。

Metformin as a potential endocrine disruptor

　病院で医療行為をしているとあたかもそれが病院という閉じた系で完結しているように錯覚することがあるが、当然患者さんがいるのは家庭であり職場であり社会であり、病院もまた社会の一部で外の世界と連結していることは言うまでもない。しかし今回書くのはそれではなく、自分が処方した薬が地球環境や生態系にまで影響を及ぼしている可能性もあるということだ。そんなこと、正直考えたこともなかった。

　ウィスコンシン大学の研究結果（Chemosphere 2015 135 38；まさかこんな論文まで読むことになろうとは…マニアだ）によれば、血糖降下薬のmetforminは、性ホルモンとはまったく違う構造を持つにもかかわらずオスの魚（minnow、姫鮠・ひめはや）の生殖器官を女性化するか、またはオスのままだとしても曝露された魚は生殖力（fecundity）が低下したという。その処方があまりにも大量なので下水処理施設で代謝されきれず、河川に流れ込み湖（今回調査されたのはミシガン湖）に高濃度で溜まっているそうだ。

　Metforminは米国では2型糖尿病の第一選択薬（日本では抗DPP4などの新薬が好んで使われているが）で、安価で比較的安全（乳酸アシドーシスは主にfenforminの話で、metforminと乳酸アシドーシスの相関は私が最後にチェックしたCochrane reviewでは否定されていた；とはいえ全くおきないとは言わないし、腎機能が低下した例では依然禁忌になっているが）なので環境に与える影響が無視できないほど処方されているということか。

　FDA（food and drug administration）はヒトへの安全を管轄する部署だから、日本の環境省にあたるEPA（environmental protection agency）が何らかの規制を掛けるか対策を講じるのだろうか。翻って、病院で発生するバイオハザードと呼ばれる医療感染廃棄物はどこでどのように処理されているのだろう。注射針とか鋭利なものは固い容器に捨てられるが、そのあとどこに行くのだろう。山奥に処理場でもあるのかな。…とここまで考えると、やはり病院は社会の一部だと認識し、病院機能評価やISO14000シリーズなどにも興味が出てくる。

　[2016年6月]環境ホルモンビスフェノールA（BPA）は、ポリカーボネート樹脂にふくまれているので、多くのダイアライザのハウジング（外枠）と膜から流出しうる（実際は燃やすのでどうかわからないが）。またBPAは腎不全患者の血中にたまり心血管リスクや糖尿病悪化に関係するといわれている。

　それでBPA freeなダイアライザがでている。FB-eco®、PES-eco®、MFX（マキシフラックス）-eco®、FIX（ファインフラックス）-eco®シリーズなど。親水化にもちいられるポリビニルピロリドン（PVP）を使わないダイアライザもある。

　なお日本だけで400種類以上のダイアライザ・ヘモダイアフィルタがあるが、膜の材質は7種類だ。技師さんは材質より性能（中分子除去能でI〜V型に分類される）を気にするが、一応特徴を上げると：

ポリスルホン（PS）
　トップシェア
　生体適合性がおおい
　親水化PVPの量が多い、ビスフェノール残基をもつ
　ハイパフォーマンス膜（中分子除去、アルブミン漏出、透析液汚染に弱い）

ポリエーテルスルホン（PES）
　ビスフェノール残基がない

セルローストリアセテート（CTA）
　余計な荷電がなく生体適合性がよい
　膜の細孔構造により透析液汚染につよい
　焼却してもCO2とH2Oしかでない
　抗血栓性
　低分子除去にすぐれるが中分子は苦手
　ドライタイプ、軽量で保管や輸送にすぐれる
　改良型のATA（非対称セルローストリアセテーテト）

エチレンビニルアルコール（EVAL）
　生体適合性がよい
　親水性が高くPVPコーティングを必要としない

ポリメチルメタクリレート（PMMA）
　吸着能に優れる

ポリエーテルポリマアロイ（PEPA）
　ポリアリレートとポリエーテルスルホンのポリマーアロイ
　疎水性つよい、PVPで親水化、透析液のエンドトキシンが血液に流入しない

ポリアクリロニトリル（PAN）、AN69
　積層型（血液圧が高く透析液は血液に入らない；圧が高く破損することも）
　陰性荷電のAN69による塩基性たんぱく、とくにサイトカイン吸着
　ACEIとの反応（アナフィラキシーショック）←第VII因子の活性化でKallikrein-Kinin系が亢進しbradykininが増加するが、ACEIがあるとbradykininを分解するkininase IIが阻害される

Patiromer

　日本に帰って来て気づいたことのひとつが、日本のほうが圧倒的に多くK吸着剤が処方されていることだった。私はK吸着剤は効果が余りない、また腸管の壁に貼り付いて壊死を起こす副作用があると習って、処方することはほとんどなかった。CKD患者さんでRAAS inhibitorを増やしたいが高K血症があるときにはK制限の栄養指導をしたり利尿剤を追加したりすることが多かったし、透析患者さんで高K血症になりやすい場合は透析液のK濃度を変えることもあった。

　今日、今年はじめのNEJMにK吸着剤の有効性を示すスタディが出たと知った（NEJM 2015 372 211）。新薬はRelypsa社のpatiromerといい、Ca2+をcounterionとする非吸収性のK+吸着剤で、腸管からのK+排泄が最も行われる（内腔K+濃度の最も高い）遠位結腸で主に働くという。また、osmotic diarrheaのもとになるsorbitolの含有量が既存のsodium polystylene sulphonateにくらべ少ないそうだ。

　で、このpatiromerを1日2回内服すると、eGFRが15-60ml/min/1.73m2（ステージ3-4CKD）でRAAS inhibitorを内服している99％白人の高K血症患者さん（約半数が利尿剤も内服している）のカリウムが用量依存的に下がる。すなわち、下がりすぎたら減量する；止めると上がる。11％で便秘の副作用が出たが内服継続を忍容できたという（ただし対象患者さんの約10％が最初の4週間でloss of follow-upになっているからその分はわからないが）。1人が腸間膜静脈塞栓症で死亡したが薬との因果関係はないという。RAAS inhibitorを増やしたいが高K血症のためにできないような症例でよい適応かもしれない。

　しかし個人的にこのスタディで最も驚いたことは、対象患者さん243人のうち151人が「中等度から重症の」高K血症（5.5-6.5mEq/l）でありながら、その値でも何も起こらないなら構わないというわけか普通にフォローされていたことだ。確かに腎臓内科医になると6.5mEq/l以下の高K血症がそう怖くはなくなるが、個人的にはここまでカリウムを「高め安定」で外来フォローしたことはない（このスタディはアメリカ、EU、東欧で行われた）。

　患者の約4割はRAAS inhibitorを「maximal dose」内服していたことから、これくらいカリウムが高くなっても、そのリスクよりもRAAS inhibitionによるCKD進行予防のメリットを優先するプラクティスがなされているということなのだろうか。因みに高K血症による心電図変化がみられた患者さんはスタディから除外されているが、それは別の治療を受けたということなのか、それとも多少の心電図変化があっても病状とK値が安定していれば平然とフォローされているのか。

　次に驚いたのは、COI開示だ。このスタディ自体が薬を作ったRelypsa社のお金で行われたことは当然としても、investigator達が同社の株式を保有していたり、同社のみならずありとあらゆる製薬会社からfeeを貰っていたことだ。Akebia Therapeutics、Janssen、AstraZeneca、Otsuka、Amgen、Merck Sharp、Dohme、AbbVie、Novartis、Sandoz、Boston Scientific、Medtronic、Daiichi-Sankyo、Bayer、Johnson and Johnson、Oxygen Biotherapeutics、Pfizer、Tricida、scPharmatheuticals…、でるわでるわ。スタディに関わるとお金になるんだなと実感した。