腎臓内科にとっての糖尿病③ ：メトホルミン製剤の使用について考える。

では、①.②で話した話題に関して、今回腎不全患者のメトホルミン投与に関しての論文が出たので紹介する（Diabetes Care 2018）。

まず、2016年4月にメトホルミンとCKDに関して、FDAが勧告をだし、

・メトホルミン投与がeGFR＜30mL/min/1.73m2の時は推奨されていない

・eGFRが、30-45　mL/min/1.73m2の時はメトホルミン開始は推奨されていない

・メトホルミン内服者が
　＞eGFR＜45mL/min/1.73m2になった場合：利益と不利益を天秤にかけて判断。
　＞eGFR＜30mL/min/1.73m2になった場合：メトホルミン内服は中止する。

という推奨になっている。

メトホルミンは1977年にPhenforminの投与が開始となり、メトホルミンは乳酸アシドーシスを危惧されながらもCKD患者さんに1944年に承認された。

まず、メトホルミンのCKDに対する研究を見ていくと
まずは、2017年度のAnnals of Internal Medicineのsystematic reviewがある。
詳細に関しては割愛はするが、moderateのCKD（eGFR30-60まで）に対するもので、メトホルミンの死亡率低下効果が示されている。この研究では、6つの研究で、うち1つは45未満のeGFRを含んでいる。

メトホルミンのCKDに対するSystematic review

上記のFDAの勧告に対してメトホルミン投与はCKD3-4の人にどうなのか？を研究したのが今回の論文である。
本題のDiabetes careの研究では、3つの研究が行われ、

1：CKDステージ1-5のメトホルミン投与量の研究：CKDステージには関係なく、メトホルミン投与量を下記のように増量していく。

2：CKDstage3A,3B,4に対する4か月のメトホルミン投与治療：下図のようなCKDstageによって決まった投与量を行い、血清メトホルミン濃度・乳酸HbA1c濃度測定

3：CKDstage3A,3B,4へのメトホルミン単回投与（500ｍｇの投与）での薬物動態（0,0.5hr,1hr,2hr,4hr,6hr,8hr,12hr,24hrでフォロー）。

ものが行われた。

1では、下図のようにCKDのステージとメトホルミンの血中濃度には関連性があった。

2では、下図のようにメトホルミン血中濃度はFDA推奨の5mg/L以下に抑えられていた。

また、血中乳酸濃度も下図のようになっており、乳酸値2.5mmol/Lを超えるものもいたが、統計学的な有意差は認められていない。

3では、メトホルミンの血中濃度にCKDstageがかわっても統計学的な有意差は認めなかった。

まとめると、CKDのstageがあがればメトホルミンの血中濃度はあがるが、量をまもればとくに乳酸アシドーシスなどの発生は高くない（CKDstage4であっても）。

推奨として
CKDstage３では1.5g/日のメトホルミン投与を行い、腎機能の推移をしっかりと行い、乳酸値が5mmol/lを超えるようであれば中止し、2.5mmol/l以上であれば注意深く観察する。

CKDstage4に関しては、今後の前向き検討を行い証明していく必要はある。

この研究自体は単施設であるので、今後多施設や人種なども加味した研究をおこなえればいいなと感じる。
ただ、メトホルミンは非常に重要な薬であり、腎不全であってもしっかりと使えるようになればいいと考える。

フィスチュラ・ファースト 2

  　米国の透析は1972年に公的医療Medicare、Medicaidでカバーされるようになった（別ブログでも紹介した）。フィスチュラ・ファースト・ブレイクスルー・イニシアティブ（FFBI）は、2003年にそのCMS（Center for Medicare and Medicaid Services）が始めた運動だ。その翌年には18あるESRD Network（すべての透析施設はこのどれかに属している）すべてが採用し、一気に広がった。

　これは内シャントで透析をうける患者さんの割合をふやそうという運動であるが、この割合がたかい透析施設にインセンティブ（ひくい透析施設には逆にディスインセンティブ）が働く仕組みだったこともあり、内シャントの割合は2003年の32％（導入したての方もすっとしている方も含めたすべての透析患者さんのなかでの割合）から2011年には60％台にカイゼンした（実際、66％という目標は欧州やアジア諸国を意識したものだ）。

　目標をたてて一斉に達成するのは米国のすごいところだが、もうひとつすごいのは、やったあとに検証して、修正したり改良したりところだと思う。下図（Semin Dial 2012 25 303）をみてすぐわかるのは、フィスチュラ・ファーストが達成したのは「人工血管グラフト（赤線）をやめて内シャント（茶色）にした」ことが大部分で、カテーテル（灰色線）は余り減っていないことだ。

　そこで、2014年にはカテーテルを減らそうと、FFBIがフィスチュラ・ファースト・カテーテル・ラスト（FFCL）に改められた。内シャントが作れるはずの人をちゃんと同定しよう、導入前にタイミングよく腎臓内科医に紹介してアクセスを確立しよう、などの掛け声のほか、カテーテル患者さんの割合が少ない透析施設にインセンティブがつくようにもなった（Five Star Rating systemという）。

　その後どうなったか？つづく（写真はガスコーニュ地方に古代から伝わる闘牛の一種、Course landaiseの全仏連盟FFCL）。

フィスチュラ・ファースト 1

　日本と米国の透析医療では無数に違いがあるが、そのひとつがバスキュラーアクセスだ。透析に関する資料は米国だとUSRDSが便利であるが、2017年の年次報告には次のようなことが書いてある（2015年のデータ）。

・透析導入患者の80％がカテーテルで透析をはじめた
・1年後には80％が内シャント（AVF）ないし人工血管（AVG）を用いられた
・血液透析患者全体では、62％が内シャントを用いていた

　バスキュラーアクセスの動向は、下図のようになっている（青線が内シャント）。

　2000年代初頭から内シャント透析患者さんの割合が増えているが、これは意図的なものだ。この頃から米国では、フィスチュラ・ファースト・ブレイクスルー・イニシアティブ（フィスチュラとは動静脈瘻、つまり内シャントのこと）いうカッコいい名前のキャンペーンが張られた。

　このあと2-3回にわけて、フィスチュラ・ファーストと言ういわば医療における「カイゼン」の歴史を振り返り、高齢化などで確実にカテーテル患者が増えていると思われる日本の動向を探り、最後に長期留置透析カテーテルについて基本的なことを押さえてみようと思う。

（写真は1940年に起こったアメリカ・ファースト運動の集会。欧州の戦争に介入しない孤立主義を訴えたが、真珠湾攻撃の4日後に解散した）

腎臓内科にとっての糖尿病② ： 薬物療法の介入について

今回は糖尿病の患者さんの薬物療法の介入について触れたいと思う。


糖尿病の薬は本当に日進月歩で色々と薬が開発されている。
そこのところも踏まえて書ければと思う。
今回、ADAのを中心に話すが、おおまかな流れは下図のようになっている。
・HbA1cの値によって
　-9％未満：単剤治療を考慮
　-9％以上：2剤治療を考慮
　-10％以上で血糖値が300を超える場合：3剤の治療を考慮
治療効果判定は大体3-6か月毎で評価を行う。
また、9％以上ではとくにASCVDリスクをしっかりと評価することが重要である！

ADAガイドより

また、ここで治療の第一選択薬にメトホルミンが必ず入っている。


メトホルミンが第一選択になる理由としては心血管死を減らすエビデンスがあることや安価であること、単独では低血糖をきたさず、体重増加を来さない点などが優れていると言える。
また、最近では岡山大学などからも悪性腫瘍の抑制にはたらくのではないか（制御性T細胞の増加と機能を抑制する）ことも報告されている。


各薬剤の効果に関しては下記のようになっている。




ADAガイドより

ここで、SGLT2阻害薬は最近様々なstudyで心や腎への保護効果が言われている。




各薬剤に関してまとめた表をのせる。

糖尿病ガイドより

ここでは、腎機能障害の部分に印をつけた。
ﾒﾄﾎﾙﾐﾝと主に使うものに関してつけている。


ADAガイドより

各薬剤に関しては、それぞれの特徴がある。


腎機能低下時に使用できる薬剤は極端に少なくなってくる。とくに第一選択のメトホルミンに関しても同様に使用が困難になる。


メトホルミンが腎機能低下で使用を控えた方がいい理由は乳酸アシドーシスであるが発症頻度はまれなことも有名である。
日本ではメトホルミンの最大投与量が2250ｍｇであり、乳酸アシドーシスの発症例は50例で、10例が死亡している（発症頻度は1.9例/10万人と低い）。


手術直後、肝硬変、腎機能低下、感染症などは使用を控えるべきとなっている。
また、高齢者は乳酸アシドーシスの頻度が高くなるため注意が必要である、


日本のメトホルミン使用の推奨に関しては、下記のようになる。
腎機能を推定糸球体濾過量eGFRで評価し、eGFRが30（mL/分/1.73m2）未満の場合にはメトホルミンは禁忌である。eGFRが30~45の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする。




では、乳酸アシドーシスも頻度が低いし、CKD stage5の人はダメだとして、CKDstage3や4の人はどうなの？というものを見た研究を次のブログでお話ししようと思う。

腎臓内科にとっての糖尿病 ① ：まずは基礎

腎臓内科をしていると糖尿病の患者さんの診察も必然的に多くなる。また、腎機能が悪くなった時に薬の相談も受ける頻度が増えるのではないかと思う。
その時にやはり相談を受ける頻度として上位に来るのは下記のようなコンサルトではないか？


A先生「慢性腎不全の患者さんで患者さんの病態とかを考えると第一選択になっているメトホルミン製剤を使用したいのですが、乳酸アシドーシスはどこまで気にしなくてはならないのですか？どこの腎不全から使っちゃだめですか？」


少しこのあたりに関しての知識の整理ができればと思う。


まず、ガイドラインから振り返ってみる。
日本でも毎年糖尿病治療ガイドというものが出されており、非常に安価に情報をUP dateすることができる。


米国ではADAが毎年standard medical care in DMを出しており、今年も1月に改訂されている。


まず、糖尿病治療を行うときに重要なことは
①コントロール目標
②介入（今回は薬物中心）
③合併症管理


である。


①まずはコントロール目標である。
下図はADAのものであるが、目標としてはHbA1c＜7.0未満である。
ちなみに7.0がどれくらいの血糖なのかは平均血糖で154程度である。これをみてこれを調べていて、このくらいのHbA1cでこのくらいの血糖なのかと知ることができたのは本当に勉強になった。

ADAガイドラインより

続いて日本では高齢者なども分けて下記のような目標値になっている。
高齢者のポイントはその人のADLや認知機能や合併症などを考慮しての数値目標になっている。

糖尿病ガイドより

糖尿病ガイドより

ただ、腎不全患者では腎性貧血などに伴い著明な貧血になった場合には血糖管理目標に関しては注意をする。その際にはGA（グリコアルブミン）を用いた管理をした方がいいという報告が多い。




次回に②を簡単にお話をして、最後に文献を用いてメトホルミンに関しての有用性などをお話ししたい。

腎移植後の高血圧～どのようにして治療する？～

まず、腎移植後の高血圧に関しての血圧管理目標については、2017年度のACC/AHAのガイドラインでも130/80ｍｍHg未満の推奨である。


降圧目標に関しては、ACC/AHAのガイドラインが新しくでて、日本のガイドラインも今後反映されるかもしれないが分かりづらいので下図を添付する。


Neph JCより引用

高血圧の患者の治療にあたって、まずは
①カルシニューリン阻害薬の内服で血中濃度はどうか？を確認する。
②薬剤でのコントロールを行う。
・ｶﾙｼｳﾑ拮抗薬（CCB）
第一選択として好まれることが多い。
理由：降圧効果が確立しており、CNIによる血管収縮を最小限にするため。

Up To date より

カルシウム拮抗薬については2009年のsystematic　reviewでも効果が証明されている。
この報告ではプラセボ、ACE-Iに比べて降圧効果としてはCCBが一番効果があったというものである。
カルシウム拮抗薬はジヒドロピリジン系と非ジヒドロピリジン系に分かれ、特に非ジヒドロピリジン系に関しては薬剤との相互作用に注意をする必要がある。
-ジヒドロピリジン系：アムロジピンヘシル酸塩、ペルジピンなど
-非ジヒドロピリジン系：ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩など


非ジヒドロピリジン系に関してはCYP3A/4の阻害を行う。
CYP3A/4はCNIやｍTOR阻害薬の代謝に重要であり、非ジヒドロピリジン系の使用で血中濃度が上昇してしまうので注意する。


・ACE-I、ARB
追加薬として使用は検討すべきである。動物実験レベルではあるが、ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝによる腎症の予防に働く。
ACE-I/ARBに関してはCKDには有用であることが証明されているが、移植後の有用性の証明は乏しい。そして、いくつかの良くない点も指摘されている。
a）ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝとの併用で腎血管への影響を来し、GFRの低下をおこす。
b）ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝ/タクロリムスは尿中K排泄低下を来し、高K傾向になりやすく、ACE-I/ARB使用でさらなる高Kになるリスクがある
c)ACE-Iによって移植患者の貧血を惹起する（5-10％に生じる）。それがシクロスポリン内服で顕著化する。

いい点としてはARBによって移植後の尿酸低下をもたらし痛風の予防や降圧・タンパク尿減少に役立つ。

なので、ACE-I/ARBは使用するにしても移植後すぐではなく、3-6か月以上たって安定した状態のほうが望ましい。

薬剤に関しては、やはり薬剤相互作用をしっかりと確認しておくことが非常に重要である。それに関しては、下の表を参考にしていただきたい！

JASN 2015より

移植の高血圧管理は非常に重要である。
レシピエントにとってもドナーにとっても腎臓は非常に大切であり、我々もしっかり高血圧の管理を知っておくことが重要である。

腎移植後患者の高血圧 〜まずはしっかりと理解！〜

腎移植後に高血圧で悩むことは多い。
報告では、大人では50-80%の頻度で生じ、子供では47-82%に生じるとされている。
特に高血圧のコントロールができないと心血管死亡率や移植腎生着率の低下につながる。

なので、しっかりと血圧コントロールを行うことは非常に重要である。

★血圧を上げるリスクファクター
・体重の増加
　→移植後もしっかりと体重コントロールを継続することが重要である。

・腎動脈狭窄(TRAS :transplant renal artery stenosis)
　→移植後どの時期に生じてもいいが、多くは移植後3ヶ月〜2年の間に生じる。生じる
　　リスクとしては、手術が困難の場合・強い動脈硬化・サイトメガロウイルス感染・
　　腎機能の回復が遅いものがある。
　　診断：血管造影、腎血管エコー、MRI検査やCT検査が用いられる。腎血管エコーでは
                   最大収縮速度≧2.5m/secが感度・特異度が非常に高く相関性がある。
　　治療：血管形成術や手術。血管形成術でバルーンを広げるだけで80%の狭窄例で成功
　　　　　するが20％で再狭窄をきたす。ステントを置く症例は狭窄を繰り返す症例に
　　　　　用いる。外科手術は成功率は60-90%程度であるが、再狭窄を10%に認める。

・拒絶(急性拒絶反応・抗体関連拒絶反応など)
　→タンパク尿・血尿などの尿検査や腎機能なども含めしっかりとしたフォローをする。

・薬物（ステロイド、カルシニューリン阻害薬）
　→ステロイド：通常は容量をすぐに落とすので慢性的な高血圧になるリスクとしては低
　　い。RCTでも5mgのステロイド維持量とステロイドなしの群で比較しても差が出なかっ
　　たという報告がある。
　→カルシニューリン阻害薬：シクロスポリンとタクロリムスではシクロスポリンの方が
　　高血圧の合併症は高い。機序としてはRAA系の増加は一因である。シクロスポリンで
　　は全身の血管抵抗や腎血管抵抗の増大を生じさせることによって高血圧を生じる。ま
　　た、両薬剤ともNa再吸収を亢進させNa貯留を起こす。

AJKD 2011

腎移植直後は患者さんは体液過剰の状態にあり高血圧は、自然に利尿がついて体液過剰が改善すれば高血圧のコントロールもできてくる。

今回は、移植後の高血圧に関しての前半の部分に触れた。次は治療はどうするかを触れたい。