リチウム中毒

　リチウム中毒の患者さんを初めて診療して、リチウムについて勉強した。リチウムは双極性障害に用いられる薬だが、副作用も多い。使いはじめた初期には約30%の患者さんにnephrogenic DIをおこす。リチウムは遠位尿細管のprincipal cellにENaC（ナトリウムチャネル）を通じてナトリウムに紛れて入りこみ、Glycogen synthese kinase-3 betaの障害などにより尿細管細胞をADH不応にする。リチウムはナトリウムよりも数倍ENaCへの親和性が高いのだ。初期であればamilorideでENaCをブロックすることでリチウムの尿細管細胞への流入を防ぐことができる。

　他にも、副甲状腺機能亢進症による高カルシウム血症（機序は不明）、慢性間質性腎炎なども起こす。またリチウムはunmeasured cationなので、リチウム中毒の患者ではanion gap（= unmeasured anion - unmeasured cation）が低下する。anion gapが低下するのは他に、hypoalbuminemia、paraproteinemia（paraproteinはプラス電荷なのだ）、hypermagnesemiaなどがある。

　リチウムはvolume of distributionはそこまで大きくない（0.6-0.9L/kg）ので透析には適しているが、長期間リチウムを服用していれば身体中にリチウムがいっぱいだ。だから、いくら透析して血中・細胞外液からリチウムを除いても除き切れるものではない。今度の例でも、透析前に4mEq/lだった血中濃度は、透析を開始して2時間後に1.1になったが、透析をやめて数時間後には1.7にもどった。

　リチウムはほとんどが腎で排泄される。NSAIDs、ACEIなどGFRを下げる薬を飲んでいると、排泄が不十分になり血中濃度があがる。脱水や利尿剤（体液量が減ってしまう）などもリスク因子だ。リチウム中毒では消化管症状（嘔吐や下痢）が起こるので、これが脱水をきたし悪循環になる。だから十分に輔液して腎からのリチウム排泄を促す必要がある。

　リチウム中毒による神経症状は、透析などの手段でリチウム濃度を下げることによって回復するか。回復する場合が多いが、SILENT（the syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity）という症候群もあって小脳症状、錐体外路症状などが残ることもある。そんなわけでリチウムは厄介な薬だが、mood stabilizerとしてvalproic acidなどと並びいまだに良く使われているので、中毒の治療には慣れておかなければならない。

[2013年3月追加]リチウムによる腎障害に特徴的な画像所見として、punctate echogenecityやmicrocystic calcificationが提案されている（J Ultrasound Med 2012 31 637）。GSK3β障害がAQP2をdownregulateする機序の一つにCOX2-PGE2経路のupregulationが示唆されている（Am J Physiol Cell Physiol 2012 302 C131）。

虚血に弱い

　尿細管にも虚血に強い場所と弱い場所がある。腎臓における場所としては、outer medullaが虚血に弱い。ここは血行が届きにくい場所だからだ。ネフロンにおける場所としては、近位尿細管が虚血に一番弱く、遠位尿細管は虚血に比較的強い。だからFENAとFEUREAで、前者が低く後者が高いような場合には、近位尿細管の障害を疑う。

　というのも、Naは近位だけでなく遠位尿細管でも再吸収されるから、たとえ近位尿細管が障害されてもまだ再吸収できるからだ。なぜ近位尿細管のほうが虚血に弱いのかは、よく知らない。たぶん、近位尿細管は浸透圧勾配を維持したり様々な溶質を大量に再吸収するためにたくさんATPをつかっているので、その分虚血に弱いのだろうと推察する。

normotensive ischemic acute renal failure

　今度の先生は、気軽に良質の論文を紹介して臨床に応用するのが得意だ。こないだもNEJMのnormotensive ischemic acute renal failureについてのレビューを紹介してくれた（NEJM 2007, 357, 797-805）。これは「血圧が高い患者さんは、収縮期血圧が100-115mmHgに下がっただけでも腎が虚血になる」とか「急性腎不全がearly sepsisの兆候なこともあるから感染を見逃すな」とか賢明な知恵が書いてあるのみならず、分子や細胞レベルで急性尿細管障害を説明しており読んでいて「今見ている患者さんにはそんなことが起こっていたのか！」と勉強になった。

　たとえば、急性腎障害でcastをみるのは、尿細管障害によるNa再吸収障害（尿細管内のNa濃度上昇）がTamm-Horsfallタンパクの重合化を起こしこのタンパクがジェル状になるからだ、とか。腎虚血によるATP不足がbrush borderを喪失させたりNa-K ATPaseや細胞間基質を逆向きにしたりしてしまう（血管側にあるべきものを内腔側にしてしまう）とか。論文の図3では、虚血に伴う尿細管障害の一連のメカニズムが美しく描かれ目からうろこだった。ATNといっても、実際には単に尿細管が壊死を起こすだけではない。もっと多様な病態生理がそこにある。

Free water clearance

　高ナトリウム血症の患者さんでは、体内にfree water deficitがあるのはもちろんのこと、尿や不感蒸泄により体内からfree waterを喪失している。不感蒸泄は「不感」という位だからどんぶり勘定でしか測れないが、尿中のfree waterはfree water clearanceという計算式で算定することができる。

　腎臓がピュアに血漿浸透圧と同じ尿（等調尿）を排出している時には、尿中に自由水は存在しない。希釈尿を排出しているときは、尿中の全ての溶質を等調尿で排出したらどれだけになるかという尿量（※）と、残りの自由水という風に分けて考えることができる。

　まず※について考えよう。尿中の全ての溶質は、尿量×尿中浸透圧濃度で求めることができる。これを等調尿で排出した場合の尿量は、尿量×尿中浸透圧濃度／血中浸透圧で求められる。これは実はV×Uosm／Posm、クリアランスの式に他ならない。実際こうして求めた※のことをosmolal clearance（Cosm）という。

　これをあてはめると、自由水は、尿量－（マイナス）Cosmとなる。これは自由水クリアランスというが、この名前は私には紛らわしい。この時のクリアランスは「一日にどれだけの自由水が体内から排泄されたか」という意味であり「物質Xが単位時間にどれだけの血液から除かれたか」という定義とは違う気がする。なお実際の計算には、尿中浸透圧を構成する電解質成分だけを考える（尿素や糖は考えない）ので、Uosm は尿Na＋尿K、Posmは血中Na×2を当てはめる。

天の恵み

　尿細管の輸入細動脈（afferent arteriole、"A for arrival"）と輸出細動脈（efferent arteriole, "E for exit"）がGFRを保つために天から授かったのがautoregulationだ。腎血流が低下しても、輸入再動脈を拡張してできるだけ血液を受けられるようにし、かつ輸出細動脈を収縮して少ない血液量でも原尿濾過が起こるような仕組みだ。輸入細動脈を拡張するのはprostaglandin、輸出細動脈を収縮するのはAT（angiotensin）2。乾燥した陸上でも生物が生き延びられるよう発達したと私は考えている。

　天の恵みに感謝するのもよいが、現実生活にはこの働きを障害する事ばかりあって患者さんは腎機能を落とす。NSAIDs（イブプロフェンのような鎮痛剤）はプロシタグランジンの阻害薬だし、高カルシウム血症、Tacrolimus、血管造影剤はどれも輸入細動脈を収縮させ腎障害をおこす。もともと腎血流が少ない患者さんほどこれらの状況で腎障害がおこりやすい。それで、たとえば血管造影剤による腎症を防ぐのに生理食塩水の輔液が用いられる。

　

ミニ講義シリーズ

　今月からコンサルトで、教育熱心で有名な先生と一緒に働いているので再び習得曲線が急峻になった。今回は、知識もさることながら、いかに分かりやすく説明するかというのが勉強になっている。この先生が回診中にレジデントや学生に説明するのを聴くと、分かりやすさにおもわず感心してしまう。

　たとえば、高カリウム血症を診たときにも、「これはAだ、これはBだ、とあてずっぽうなアプローチではいけないよ」と、系統的な説明を始める。まず溶血、つぎに細胞内外のシフトの話をして、それから腎臓でのカリウム排泄の話になる。

　そこには大きく①GFRの低下、②遠位尿細管へのNa delivery、それに③遠位尿細管でのK排泄があるという。①は腎不全、②は心不全や体液量低下、さらに③についてレニン→アンジオテンシン→アルドステロン→アルドステロン受容体→遠位尿細管principal cells→ENaC（尿細管内腔側のNaチャネル）の働きを順を追って説明する。

　そのうえで、レニンが低下するのは糖尿病性腎症（RTA4、糖尿病性神経障害によりレニン産生に必要なsympathetic toneがでない）、アンジオテンシンの働きを抑えるのはACEI/ARB、アルドステロンの産生を抑えるのはheparinやketokonazole、アルドステロン受容体に拮抗するのはspironolactoneやelprenolone、尿細管細胞自体が障害されるのはinterstitial nephritis、そしてENaCを阻害するのはamiloride、triamterene、trimetoprim、それにpentamidineと説明する。

　こんな風に流れるように、しかも各パートごと噛んで含めるように説明するので学生もレジデントもなるほどと感心して聴いている。先生は回診で高カリウム血症に出会うたびにこの説明をするので、非常に慣れている。高カリウム血症に限らず、低ナトリウム血症でも透析の原理でも、このような分かりやすいミニ講義シリーズがのレパートリーがたくさんある。

　私もそういう型を身につけてペラペラ教えられるようになりたいと思っているので、この先生について盗めるだけ盗もう。

recover

　頻出の英単語で意味を知っていると思っていても、使われる文脈を間違えていることがある。たとえばrecoveryと言う言葉だ。こないだ移植腎の機能が悪くなり透析にもどった患者さんを見た。こういうとき、免疫抑制剤は不要になるので一つ一つ減らしていく。このとき、たいていはTacrolimusを先に減らす。それはTacrolimusがafferent arterioleを収縮させることでGFRを下げるので、これを止めれば患者さんにいくらかのGFRを戻すことができるかもしれないからだ。

　さて、それを学んで私はこの患者さんのカルテに「Tacrolimusを止めよう、それは止めることで患者さんの腎機能が回復するかもしれないからだ」と書いた。すると指導医の先生が「TacrolimusによるGFRの低下は病気ではなく、純粋に血行動態の問題なので、薬をやめてGFRが上がるのはrecoverとは言わない」という。またこの話を看護師さんにした時も、「あなたは患者さんの腎機能が戻って来ると思っているの？」といぶかしがられた。

　違いがよくわからないので辞書を引いてみると、recoverとは"to bring up to a normal position or condition"とある。看護師さんの発言は、この辞書の定義で説明できそうだ。recoverというと腎機能が元に戻り透析がいらなくなるという風に聞こえるのだろう。指導医の先生が言いたかったのは、recoverというのは何らかのダメージから回復するということで、たとえば薬剤性腎障害が薬剤をやめて良くなるような場合に使うと言いたかったのだろう。