代謝性アルカローシス 3/5（aka CDA）

　私が腎臓内科フェローになったばかりの頃、スタッフが「contraction alkalosisはもう古い、今はchloride-depletion metabolic alkalosisだ」と教えてくださり、NephSAPのeditorial（2011 10 91）をコピーして配ってくれた。そこには体液喪失によるアルカローシスはNaPO4によって戻らず、KClによって戻り、必要なのはNa+ではなくCl-と結論できる、とあった。それから、「そうなんだ」と実験結果を受け止めつつも分からないままにしていた機序が、いま少し分かった。

　そもそもcontraction alkalosisとは、ECFが減ってもHCO3-は減らない（Cl-が豊富な体液にはHCO3-が少ない）という前提で、要は「HCO3-が濃くなる」ということだ。そして、ECFが減ると（どういうわけか）近位尿細管でのHCO3-再吸収が増えて、代謝性アルカローシスが進行・維持されると考えられた。

　では、chloride-depletion alkalosis（CDA）はどういう考えなのか。最近のレビュー（JASN 2012 23 204）によれば、代謝性アルカローシスにとって重要だと分かってきた遠位ネフロン、そのなかでもβ介在細胞が鍵だ。Cl-欠乏で遠位ネフロンへのCl- deliveryが減って、β介在細胞がPendrinによってHCO3-を排泄することが出来ないから、代謝性アルカローシスが進行・維持される。

　これは、たとえNa+を補っていても、Cl-が欠乏するだけで起こる（Na+とリンクしていない）。また、ENaCによるNa+再吸収で起きた代謝性アルカローシスであっても、Cl-を補充してβ介在細胞からHCO3-を排泄しない限りは代謝性アルカローシスは改善しない（前回、PendrinがHCO3-を捨てたらENaCが活性化するとか書いたが、それでも結果的にはCl-補充で代謝性アルカローシスは補正される）。

　ここまで書いて、やっと次に代謝性アルカローシスの各論（嘔吐とか）を説明できる。

代謝性アルカローシス 2/5（aka Pendrin）

　代謝性アルカローシスはENaCの活性化が根幹にあることを前回見てきたが、それは遠位ネフロンへのNa+ deliveryが増えることやアルドステロンのためばかりではない。ENaCは、代謝性アシドーシスで尿細管・間質のHCO3-濃度が高くなっても活性化する。

　これは、ちょっと考えると変なことだ。代謝性アルカローシスで血中HCO3-濃度が上がり、尿細管へのHCO3-が増えてENaCが活性化されれば、さらに酸排泄が増えてしまう。

　しかし腎臓にはアルカローシス時にHCO3-を排泄するβ介在細胞があり、その内腔側にはCl-/HCO3- exchanger、Pendrinがある。だから代謝性アルカローシスでHCO3-が増えれば、PendrinがHCO3-を内腔に捨ててくれる・・はずである。

　しかし、PendrinもまたENaCによって活性化されるという報告もある（JASN 2010 21 1928）。アルカリを捨てたら酸も捨ててしまうなんてcounter-productiveだ。このあたりのお話は前掲AJKD論文でも"evolving story"となっているから、今後分かってくるかもしれない。

　Pendrinは腎臓のみならず内耳と甲状腺細胞にある（甲状腺ではI-輸送をしている）。だからPendrinが異常なPendred症候群では耳と甲状腺疾患も合併するが、代謝性アルカローシスには必ずしもならない。

　それは人間の食事が酸ばかりでアルカリが少ないので、アルカリ過剰になることがないからと考えられている。しかし、そんなPendred症候群の患者さんも嘔吐などを契機に重度の代謝性アルカローシスになることはある（Eur J Endocrinol 2011 165 167）。

　Pendrinまで話して、やっとCl-が出てきた。このあと、代謝性アルカローシスにとって最も重要なCl-喪失、そして新しい（が難解な面もある）chloride depletion alkalosisの概念について書く。

クロールって注目度低い？ クロール異常について

クロールの異常はあまり無視してしまうことが多いと思う。
かくいう僕もそうである。
今回書くことが、自分の戒めとみなさんの何か診療につながればと思う。

クロールは前述した通り、濃度で見ていることに注意である。

■低クロール血症：98mEq/L未満をいうらしいが大抵は引っかかりそうである。
−起こること
　：ECF低下、細胞内アシドーシス、カリウム低下、重炭酸の産生亢進、血清浸透圧低下

−原因としては
　：代謝性アルカローシス、低ナトリウム、フロセミド、サイアザイド、AG上昇性の代謝性アシドーシス、Bartter syndrome、Cystic fibrosisなどが挙げられる。

なので、低クロール血症から診断できる疾患もあるためしっかりと頭の片隅に置いておく。特にフロセミドなどを使用することでのCl depletion alkalosisは重要な概念であり、ブログ内でも記載してあるので、注意して見ていただきたい。

■高クロール血症：108mEq/L以上をいうが以外に多く周りにいるのではないか。
−原因として
：覚えておいてもらいたいのは、Pseudo hyperchloremiaである。つまり本当は上がっていないが、上昇して見えることである。この原因は臭素中毒やヨウ素中毒がある。
なぜ、臭素などでクロールが高くなるかに関しては測定で用いているイオン電極法では臭素がクロールとしてカウントされてしまい測定上は高クロール血症になる。
日本の市販薬(ナロンエース)などにも臭素は含有しているため、大量内服者は注意である。

：そのほかは、生理食塩水の大量投与、自由水欠乏、AG非開大性アシドーシス(トルエン大量服薬などで急峻な酸の陰イオン増加した場合)などがある。

原因からわかるようにある程度病歴などで鑑別は絞れてくる。
そのため、患者さんの話に耳を傾け、クロールにも注目してあげよう！きっと、僕たちが診断をするのに、情報は多い方がいいので。。

Equations

　Osmola-L-ityとosmola-R-ityは違う。前者は溶媒1kgに溶けた浸透圧物質のモルで、後者は溶質と溶媒を合わせた水溶液1Lに溶けた浸透圧物質のモル。ただ後者は溶質の量などで分母が変わるので、通常私達は前者をあつかい、単位はmOsm/kgH2Oだ。浸透圧ギャップを測るシチュエーションというのはあって、緊急透析（やfamepizoleやethanol）の適応が決まったりするのでこれが外注では困るのだが、測定はふつうの生化学と違い凝固点降下の原理を利用した特別な器械でされるので仕方ない。
　ところで血清浸透圧の計算式といえば[Na+] x 2 + [BUN] / 2.8 + [Glu] / 18が使われるが、他にもある。たとえば、36個の計算式を全部比べた論文がある（図、Intensive Care Med 2013 39 302）。すると従来のものはmeanの差が多いもので35mOsm/kgH2Oにも達したのに対し、新しいもの、たとえばZander's formula = ([Na+] + [K+] + [Cl-] + [lactate-] + [Glu] + [HCO3-] + [urea] + 6.5) x 0.985（ドイツなので単位はすべてmmol/l）はmeanの差が0.5mOsm/kgH2O（信頼区間-6.5 - +7.5）だったという。
　39個あるといっている論文もある（BMJ Open 2015 5 e008846）。ここでは高齢者が水を与えられずに脱水になっていることを問題視していて、水不足のdehydration（体液量不足によるvolume depletionとは異なる）を診断するスタンダードは血清浸透圧であると言っている。しかし浸透圧を直接測定するにはお金がかかるしナーシングホームなどで気軽にオーダーもできないので、簡便にオーダーできる項目をつかってできるだけ近似した計算式をみつけ、スクリーニングをかけ浸透圧が高ければ水分を取るようにアラートしようというのが論文の趣旨だ（こういう発想が出るのもやはりイギリスでSI単位系を使っているからだろうなと思う）。すると、もっとも正確だったのはKhajuriaとKrahn（Clin Biochem 2005 38 514）の式で、1.86 x ([Na+] + [K+])+ 1.15 x [Glu] + [urea] + 14だったそうだ。