抗てんかん薬のtopiramateが代謝性アシドーシスを起こすという話になった（Br J Clin Pharmacol 2009, 68, 655-661）。抗けいれん薬はphenytoin、valproic acid、carbamazepineなど以外は疎遠で機序などもよく知らないが、せめて腎臓内科に関する重要な副作用くらいは知っておかねばならない。
論文によれば、topiramateの服用によりmixed RTA（近位と遠位両方の特徴をもったRTA）が見られるという。たとえば尿中HCO3-排泄が見られるところは近位RTAと同じだが、尿pHが高まり（H+排泄が低下）尿アニオンギャップが正の値をとる（NH4+が低下）のは遠位RTAと同じだ。
このようなMixed RTAはcarbonic anhydrase（CA）が阻害される時に見られるらしい。例として常染色体劣性遺伝の骨粗鬆症（marble bone disease）があげられる。そこでtopiramateについても調べてみると、腎に発現しているCA type II、IV、XII、すべてが阻害されることが分かった。
それでtopiramateはmixed RTAを起こすわけだが、その副産物として尿管結石ができやすい。これはRTAでクエン酸排泄が低下する（クエン酸は尿管結石が出来ないようにするための重要なbuffer）ためだ。RTA、いつまでたっても理解が難しい。各部位の尿細管の機能、そして各部位の相互作用を理解していますか？ということだ。
[2013年2月追加]実際にtopiramateを内服する患者のデータを見ると、尿pHが高く（遠位RTA）、FE-bicarbが高く（近位RTA）、尿クエン酸が低かった（AJKD 2006 48 555）。
2011/11/23
元ネタ
先々月にスタッフから教わったrenin-angiotensin-aldosterone-principal cells-ENaCという流れに沿った高K血症の説明は、NEJMの有名な論文に依拠したものであることが分かった（NEJM 2004, 351, 585-92）。このスタッフは私に、毎日毎日少しずつ論文を読む積み重ねがモノを言うとアドバイスしてくれた人だから、それを有言実行しているのだなあと感心した。「ハハァ、これが元ネタか」という嬉しさもあるが。
[2019年2月追加]図は、これです。
分かりやすく表にすると、
[2019年2月追加]図は、これです。
分かりやすく表にすると、
2011/11/11
慢性鉛中毒
最近は教科書に書いていない経験的な診療のpearlsを学ぶことと、またスタッフとしてどの様にレジデントと接し教育するかという観点から学ぶことが主だ。だから「この論文にこう書いてある」というような勉強は相対的に少ないが、そのうちの一つを紹介する。
ひとつは高血圧、腎不全、高尿酸血症をみたら（適切な症例で）慢性鉛中毒を疑えという事。といっても高血圧と腎不全と高尿酸血症を持つ人はとてもたくさんいるから、鉛曝露をうたがう病歴（弾丸が身体に入っている、弾丸を自分で作る、鉛ペンキ、古い水道管、有鉛ガソリン、バッテリー工場勤務など）、腎外症状（消化器、貧血、神経症状など）がヒントになる。
慢性鉛中毒が腎障害をおこす機序はよく分かっていない（Am J Med Sci 2004 327 341）が、直接尿細管障害を起こし線維化や炎症を惹起すると考えられている。高血圧や高尿酸血症を介して間接的に腎障害をおこしているかもしれない。
さて疑ったらどんな検査をするか。血中鉛濃度は急性中毒には有効だが、鉛は血中からすぐに骨や組織に移り蓄積されるので慢性中毒の診断には有用でない。free erythrocyte protoporphyrinも、過去90日以内の曝露を調べるには有効だがlifetime body burdenを計ることはできない。それでEDTA lead mobilization testというのが行われる。
このテストはchelating agentを投与し、骨や組織からmobilizeされて尿中に排泄される鉛を測定するものだ。EDTAは1g静注と2g筋注、尿中鉛の測定は24時間蓄尿と72時間蓄尿などさまざまなやりかたがある。いまのボスによれば、EDTA1g静注後に24時間蓄尿したので十分らしい（筋中は痛く、最初の24時間で90％程度のmobilizable leadが排泄される）。
さて鉛のbody burdenが見つかったらどうするか。元来600mcg/72-hr urineが腎不全を起こすのに必要なburdenと言われていたが、80-600mcgでも腎不全を起こしているかもしれないという論文もある（NEJM 2003 348 277）。Chelationが全ての鉛中毒で行われるべきと言い切るevidenceはないが、この論文は、chelation therapy（1g EDTA/week）で鉛burdenが80-600mcg/72-hr urineの腎不全患者群のGFRが改善した（placeboでは悪化した）ことを示した。
ひとつは高血圧、腎不全、高尿酸血症をみたら（適切な症例で）慢性鉛中毒を疑えという事。といっても高血圧と腎不全と高尿酸血症を持つ人はとてもたくさんいるから、鉛曝露をうたがう病歴（弾丸が身体に入っている、弾丸を自分で作る、鉛ペンキ、古い水道管、有鉛ガソリン、バッテリー工場勤務など）、腎外症状（消化器、貧血、神経症状など）がヒントになる。
慢性鉛中毒が腎障害をおこす機序はよく分かっていない（Am J Med Sci 2004 327 341）が、直接尿細管障害を起こし線維化や炎症を惹起すると考えられている。高血圧や高尿酸血症を介して間接的に腎障害をおこしているかもしれない。
さて疑ったらどんな検査をするか。血中鉛濃度は急性中毒には有効だが、鉛は血中からすぐに骨や組織に移り蓄積されるので慢性中毒の診断には有用でない。free erythrocyte protoporphyrinも、過去90日以内の曝露を調べるには有効だがlifetime body burdenを計ることはできない。それでEDTA lead mobilization testというのが行われる。
このテストはchelating agentを投与し、骨や組織からmobilizeされて尿中に排泄される鉛を測定するものだ。EDTAは1g静注と2g筋注、尿中鉛の測定は24時間蓄尿と72時間蓄尿などさまざまなやりかたがある。いまのボスによれば、EDTA1g静注後に24時間蓄尿したので十分らしい（筋中は痛く、最初の24時間で90％程度のmobilizable leadが排泄される）。
さて鉛のbody burdenが見つかったらどうするか。元来600mcg/72-hr urineが腎不全を起こすのに必要なburdenと言われていたが、80-600mcgでも腎不全を起こしているかもしれないという論文もある（NEJM 2003 348 277）。Chelationが全ての鉛中毒で行われるべきと言い切るevidenceはないが、この論文は、chelation therapy（1g EDTA/week）で鉛burdenが80-600mcg/72-hr urineの腎不全患者群のGFRが改善した（placeboでは悪化した）ことを示した。
2011/10/14
Bead journey
小児腎のローテーションも終わろうとしている。最初は、回診のときに指導医もフェローもnurse practitionerも皆、子供の前で小劇団のようにおどけたり冗談を言ったりするのに戸惑った。しかし、今はそれが分かる。大学病院の小児病棟ともなると、難治の血液腫瘍や先天疾患など、あまりに重いのだ。入院期間も信じられないくらい長い。みんな修行しているようなものだ。学校にも行けず、友だちも来ず、ビデオゲームをしながらヒマをもてあそぶ姿に、めげないなと心から感心した。
一つ面白かったのは、治療の記録をビーズでつなげていくものだ。日本にもあるのだろうか。私の記憶ではステッカーをあげていた様な気がする。これは、一日一日過ぎる度にビーズ（8mmくらいの大きさ）を紐に通していくものだ。採血に耐えた日はピンク色のビーズ、化学療法に耐えた日は大きなビーズ、幹細胞移植に耐えた日は特別なビーズ、などバリエーションがある。それでどの子も2-3メートルはあろうかというカラフルで長い長いビーズ紐がベッド脇に置いてあり、見た目はちょっと千羽鶴のようだ。
一つ面白かったのは、治療の記録をビーズでつなげていくものだ。日本にもあるのだろうか。私の記憶ではステッカーをあげていた様な気がする。これは、一日一日過ぎる度にビーズ（8mmくらいの大きさ）を紐に通していくものだ。採血に耐えた日はピンク色のビーズ、化学療法に耐えた日は大きなビーズ、幹細胞移植に耐えた日は特別なビーズ、などバリエーションがある。それでどの子も2-3メートルはあろうかというカラフルで長い長いビーズ紐がベッド脇に置いてあり、見た目はちょっと千羽鶴のようだ。
補体の色々
こないだのatypical HUSから色々派生した。あのとき学んだC3 convertase、それを制御するCFHやCFIの異常はdense deposit diseaseにも見られる。Dense deposit diseaseとは別名membrano-proliferative gromerulonephritis type IIとも呼ばれるまれな腎臓病の一つで、その名の通り電子顕微鏡では墨で黒々と塗ったような帯状の太いelectron-dense depositが基底膜に見られる。
また補体の話から「そういえばどうして移植腎の抗体拒絶反応（antibody-mediated rejection）ではC4d染色が陽性になるのだろう」という問いが起こり、Handbook of Kidney Transplantation（5版、2010年）を調べると補体のclassic pathwayのことが勉強になった。すなわち抗体が細胞表面に付くとC1qrsが寄ってきて、それがC4とC2を割ってC4b2aができる。
C4b2aが取りも直さず古典経路のC3 convertaseであり、ここから前に述べたような細胞破壊と炎症惹起が始まる。ところで仕事を終えたC4b2aは様々な仕組みで不活性化され、C4dになる。Factor IとMCP（membrane co-factor protein）はその一つ。C4bもC4dも、細胞表面に共有結合でくっ付いているのでチョットやソットでは取れない。だから抗体による一通りの拒絶反応が起こった後でもC4dは足跡のように残る。
また補体の話から「そういえばどうして移植腎の抗体拒絶反応（antibody-mediated rejection）ではC4d染色が陽性になるのだろう」という問いが起こり、Handbook of Kidney Transplantation（5版、2010年）を調べると補体のclassic pathwayのことが勉強になった。すなわち抗体が細胞表面に付くとC1qrsが寄ってきて、それがC4とC2を割ってC4b2aができる。
C4b2aが取りも直さず古典経路のC3 convertaseであり、ここから前に述べたような細胞破壊と炎症惹起が始まる。ところで仕事を終えたC4b2aは様々な仕組みで不活性化され、C4dになる。Factor IとMCP（membrane co-factor protein）はその一つ。C4bもC4dも、細胞表面に共有結合でくっ付いているのでチョットやソットでは取れない。だから抗体による一通りの拒絶反応が起こった後でもC4dは足跡のように残る。
2011/10/12
testable hypothesis
"Long Interdialytic Interval and Mortality among Patients Receiving Hemodialysis"（NEJM 2011 365 1099）を読んだ。透析セッションの間隔が開く月曜日（月水金の場合）や火曜日（火木土の場合）に死亡率や入院になる頻度が高いという結論だ。それ自体は「まあそうだろうね」と思う。
この論文は私がスタッフの先生とscholarly activitiesについて話していたときに取り上げられたので、その観点からも学ぶことがあった。第一には、これがUSRDSという米国腎疾患患者の巨大なデータベースを分析したものであること。そういう研究もあるのかと改めて思った。
この種類の研究はepidemiology、あるいはdata-miningとも呼ばれる。retrospective in natureだが、膨大なデータから問いに対する答えを抽出するのでおおきなpowerが得られる。人々をenrollする必要もないし、fundもそんなに要らないし、公衆衛生や疫学・統計学の人達が助けてくれる。
第二には、研究はいかに問いを立てていかにその答えを見つけられるかを考える、頭の使いようだということ。たとえばこの論文の問いは、「米国だけ透析患者の生存率が極端に低いのはなぜか」という問いを、「米国の透析患者はいつどのように死亡するのか＝それを見つければ死亡率の改善につながるのではないか」と応用できる形に言い換え、「Long Interdialytic intervalが悪いんじゃないか」という仮説を立てた。
この仮説を検証するにも、いろんなやり方があるだろう。例えば、日曜も関係なくevery other dayで透析した群と週三日の群で死亡率を検証する前向きスタディだって考えられないことはない。でも実現困難そうだし、それならUSRDSのデータベースを解析したほうが手っ取り早い。出生と死亡はpublic record（入院や診断、治療はprivateだが）なので、患者さんの許可なしに手に入れることもできる。
研究で大事なことは、だから、「検証できる仮説をたてること」「データを集めることのできる質問をすること」と言えそうだ。そうでないと禅問答になってしまう。何にせよこの話のあとで、フェローシップのあいだにまずはデータを解析する力を身につけたいと思うようになった。だから私はおそらくその手のプロジェクトに参画しているだろう。
この論文は私がスタッフの先生とscholarly activitiesについて話していたときに取り上げられたので、その観点からも学ぶことがあった。第一には、これがUSRDSという米国腎疾患患者の巨大なデータベースを分析したものであること。そういう研究もあるのかと改めて思った。
この種類の研究はepidemiology、あるいはdata-miningとも呼ばれる。retrospective in natureだが、膨大なデータから問いに対する答えを抽出するのでおおきなpowerが得られる。人々をenrollする必要もないし、fundもそんなに要らないし、公衆衛生や疫学・統計学の人達が助けてくれる。
第二には、研究はいかに問いを立てていかにその答えを見つけられるかを考える、頭の使いようだということ。たとえばこの論文の問いは、「米国だけ透析患者の生存率が極端に低いのはなぜか」という問いを、「米国の透析患者はいつどのように死亡するのか＝それを見つければ死亡率の改善につながるのではないか」と応用できる形に言い換え、「Long Interdialytic intervalが悪いんじゃないか」という仮説を立てた。
この仮説を検証するにも、いろんなやり方があるだろう。例えば、日曜も関係なくevery other dayで透析した群と週三日の群で死亡率を検証する前向きスタディだって考えられないことはない。でも実現困難そうだし、それならUSRDSのデータベースを解析したほうが手っ取り早い。出生と死亡はpublic record（入院や診断、治療はprivateだが）なので、患者さんの許可なしに手に入れることもできる。
研究で大事なことは、だから、「検証できる仮説をたてること」「データを集めることのできる質問をすること」と言えそうだ。そうでないと禅問答になってしまう。何にせよこの話のあとで、フェローシップのあいだにまずはデータを解析する力を身につけたいと思うようになった。だから私はおそらくその手のプロジェクトに参画しているだろう。
2011/10/11
Atypical HUS
HUSといえばO-157などの出血性病原性大腸菌の毒素によるものだと思っていたが、10％位の例はatypical HUSと呼ばれ、補体の制御異常によることがわかった。この疾患はヨーロッパで盛んに研究・治療されているが、うちの病院に米国でこれを初めて報告しかつ治療経験も豊富な先生がいるので症例に接しかつ学ぶことができた。NEJMのレビュー（NEJM 2009 361 1676）を復習してみよう。
Atypical HUSはShiga-like toxinともStreptococcus pneumoniaeとも関係ない。典型的なHUSにくらべ予後が悪い。補体の、なかでもalternative pathwayに異常があってC3のみが低下しC4は正常だ。というのもclassic pathwayとlecithin pathwayではC2、C4 fragmentによってC3 conversatesが作られるのに対し、alternative pathwayではC4が消費されないからだ。
Alternative pathwayではC3がC3a、C3bに加水分解するところから始まる。C3aは好中球を呼び寄せ、C3bはC5をC5a、C5bに分解する。C5aはやはり好中球を呼び寄せ、C5bはC6-C9を引き連れてMAC（membrane-activating complex）を形成し、opsonizationを起こす。
これを制御する様々な仕組みがあって、ひとつはCFH（complement factor H）で、C末端で細胞膜にくっつきN末端でfactor Bと競合してC3 convertaseが出来ないようにする。またCFI（complement factor I）はC3bを不活性化する。ThrombomodulinはCFHやCFIの働きを助けるほか、TAFIa（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor）によりC3aとC5aを不活性化する。
いまのところatypical HUSの原因として知られているのは、CFH遺伝子の異常、CFI遺伝子の異常、C3遺伝子の異常（C3bが不活性化されにくくなる）、他にもTHBD、MCP、CFHR1/3など補体制御遺伝子の異常やCFHに対する自己抗体などがある。これらの異常があると、感染（URIなど）を契機に補体の活性化が止まらなくなる。それで血管内皮細胞の障害から血栓が起こる。
治療は血漿交換で、患者の多くは血漿交換-dependentになる。腎不全に陥る例が多く、移植しても遺伝子異常のタイプによっては90％で再発することがある。ヨーロッパで様々な治療が検討されているが、anti-C5 monoclonal antibodyのeculizumabは患者さんを血漿交換-independentにしたり（Pediatr Nephrol 2011 26 621）、移植後の再発を防止することができる（Pediatr Nephrol 2011 26 613）と注目されている。
Atypical HUSはShiga-like toxinともStreptococcus pneumoniaeとも関係ない。典型的なHUSにくらべ予後が悪い。補体の、なかでもalternative pathwayに異常があってC3のみが低下しC4は正常だ。というのもclassic pathwayとlecithin pathwayではC2、C4 fragmentによってC3 conversatesが作られるのに対し、alternative pathwayではC4が消費されないからだ。
Alternative pathwayではC3がC3a、C3bに加水分解するところから始まる。C3aは好中球を呼び寄せ、C3bはC5をC5a、C5bに分解する。C5aはやはり好中球を呼び寄せ、C5bはC6-C9を引き連れてMAC（membrane-activating complex）を形成し、opsonizationを起こす。
これを制御する様々な仕組みがあって、ひとつはCFH（complement factor H）で、C末端で細胞膜にくっつきN末端でfactor Bと競合してC3 convertaseが出来ないようにする。またCFI（complement factor I）はC3bを不活性化する。ThrombomodulinはCFHやCFIの働きを助けるほか、TAFIa（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor）によりC3aとC5aを不活性化する。
いまのところatypical HUSの原因として知られているのは、CFH遺伝子の異常、CFI遺伝子の異常、C3遺伝子の異常（C3bが不活性化されにくくなる）、他にもTHBD、MCP、CFHR1/3など補体制御遺伝子の異常やCFHに対する自己抗体などがある。これらの異常があると、感染（URIなど）を契機に補体の活性化が止まらなくなる。それで血管内皮細胞の障害から血栓が起こる。
治療は血漿交換で、患者の多くは血漿交換-dependentになる。腎不全に陥る例が多く、移植しても遺伝子異常のタイプによっては90％で再発することがある。ヨーロッパで様々な治療が検討されているが、anti-C5 monoclonal antibodyのeculizumabは患者さんを血漿交換-independentにしたり（Pediatr Nephrol 2011 26 621）、移植後の再発を防止することができる（Pediatr Nephrol 2011 26 613）と注目されている。
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