F1000というwebsiteがある。医学生物学分野で、その道のエキスパートが、読む価値ある論文についてレビューし評価するpeer-reviewだ。本社はロンドンにある。彼らが星の数ほどある論文のなかから注目すべきものをピックアップしてくれ、さらに内容とそのimplicationを短く要約してくれるので、自分ひとりでkeep upしなくてもよいというわけだ。
エキスパートは主に米国、英国、欧州、アジアなどから選ばれているが、うちの腎臓内科にも二人のfaculty memberとひとりassociate faculty memberがいる。それで、そのひとりの先生が九月に「論文（JASN 2012 23 1641）をレビューするので手伝ってみないか？」と声をかけてくれ、その執筆・編集作業がやっと終わった。
これは単なる論文の要約ではなく、この論文が現行の理解においてどの位置にあり、どのような新しい発見があり、どのような今後の研究方向性を示唆するかを、エキスパートの目で評価するものだ。だから、その分野について勉強する必要があり、レビューや研究論文を（ひとつはCurr Opin Nephrol Hypertens 2012 21 362）をいくつか読んだ。
論文はKlothoについて。Klothoは当時日本の神経研究所におられた（現在はUT Southwestern）黒尾誠先生が抗老化と抗動脈石灰化の遺伝子として発表（Nature 1997 390 45）。主に腎遠位尿細管で産生され、腎ではFGF23と一緒に近位尿細管のリン再吸収トランスポータ（NPT2a、2c）を制御してリン利尿をおこす。その仕組みは完全には証明されていないが、Klothoの細胞外部分が切り取られて流れ、近位尿細管に届くとして矛盾しない。
Klothoを初めて知った時は「腎臓ってerythropoietin、1,25-OH vitamin D、reninとかいろいろ分泌するけど、老化にも関与しているなんてすごい！」と思った。しかしこの論文では、腎（遠位尿細管）のKlothoを選択的にブロックしてもマウスは異常な老化をしなかった。ブロック具合が不十分だったためか、身体の他の部分からでるKlothoが抗老化作用を補っているためかは分からない。
2012/10/19
2012/10/18
IVIG
先日、変わったコンサルトを受けた。「AIDP（ギラン・バレー症候群）の患者さんにIVIGか血漿交換で治療したいが、慢性腎不全があるのでIVIGによる腎障害が心配だ…かといって血漿交換もカテーテル手技にともなう合併症リスクがあるし…どうしましょう？」という。
二糖類のショ糖は、消化管で単糖類に分解されてから血中に入るのが常で、静注で二糖類のまま入ると、生体では分解できないらしい。それで、血中から糸球体で濾過され、尿細管で取りこまれ長期間残り、浸透圧をあげるので水を吸い尿細管細胞が膨満する。
IVIGで他に知っておくべきは低Na血症だ。これは経験したことがある。大量のたんぱく質による偽性低Na血症もあるが、IVIGがほぼNa-freeなことと、高浸透圧なこと（水を吸う）による真性の低Na血症もある。
IVIGによる腎障害は正直知らなかった。どうやら安定剤に用いられていたsucroseによる高浸透圧性の尿細管障害が主な機序らしい。抗体による炎症なども関係しているが、安定剤をglycinに変えてから腎障害の頻度は減った。
二糖類のショ糖は、消化管で単糖類に分解されてから血中に入るのが常で、静注で二糖類のまま入ると、生体では分解できないらしい。それで、血中から糸球体で濾過され、尿細管で取りこまれ長期間残り、浸透圧をあげるので水を吸い尿細管細胞が膨満する。
IVIGで他に知っておくべきは低Na血症だ。これは経験したことがある。大量のたんぱく質による偽性低Na血症もあるが、IVIGがほぼNa-freeなことと、高浸透圧なこと（水を吸う）による真性の低Na血症もある。
茶と鉄
腎臓内科外来では慢性腎不全を主に診るので緊急性はまずないのであるが、ときに腎臓以外の緊急疾患に対応することがある。昨年はHgb 6g/dlと言われて、診察すると下血と低血圧で即入院となった。今年は、Hgb 5.8g/dlというから診察すると、こちらは慢性の経過で、重度の鉄欠乏性貧血だった例がある。
さてこの症例、鉄欠乏性貧血と聞いてボスがまず患者さんにした質問が「お茶は好き？」だった。お茶？こんな時にシュールな…と思って聞いていると、タンニンが食事中の鉄と結合して腸管での吸収を阻害するそうだ。彼は茶による重度の慢性鉄欠乏を少なくとも2例は診たことがあるという（いずれも、茶をやめたら直った）。
このボスの私が尊敬しているところは、裏付けとなる論文を紹介してくれる（か、彼の経験に基づく意見なら正直にそういってくれる）ところだ。それで、後日ふたつの論文が送られてきた。ひとつは南アフリカの論文（Gut 1975 16 193）で、19世紀に英領アジア（主にインド）から移住してきた人達を対象にした実験だ。彼らはしばしば鉄欠乏であったためという。
放射性Feで標識した鉄をさまざまな食べ物に混ぜ、水、茶、ミルクティーなどと一緒に摂取してもらい鉄吸収の程度を調べたところ、パン・米・ポテトなどと茶の組み合わせでは鉄吸収が落ちた（ミルクティーでも同じ）。ウサギの血液から抽出したヘム鉄は、生では茶により吸収が落ち、加熱したら吸収は変わらなかった。
もう一つはネスレの協力で行われたスイスとアメリカの研究グループによる論文（British J Nutrition 1999 81 289）だ。1999年までには、茶のみならずフェノール基の豊富な飲料はいずれも鉄吸収を阻害することが分かっていた。それで、茶、ココア（ネスレだからミロかな）、ハーブティーなどの鉄吸収の程度を調べたら、茶（black tea）が最もpotentだった。
[2013年3月追加]茶と元素の関係でもう一つ。NEJMのimages in clinical medicine（NEJM 2013 368 1140）に、茶の過剰摂取による骨格のフッ化（skeletal fluorosis）が載った。フッ素は飲み水だけでなく茶にも微量含まれている。だからこの例のように過剰に摂取（ティーバッグ100-150個で淹れた一瓶の茶を毎日飲む）すると、体内にフッ素がたまるそうだ。
さてこの症例、鉄欠乏性貧血と聞いてボスがまず患者さんにした質問が「お茶は好き？」だった。お茶？こんな時にシュールな…と思って聞いていると、タンニンが食事中の鉄と結合して腸管での吸収を阻害するそうだ。彼は茶による重度の慢性鉄欠乏を少なくとも2例は診たことがあるという（いずれも、茶をやめたら直った）。
このボスの私が尊敬しているところは、裏付けとなる論文を紹介してくれる（か、彼の経験に基づく意見なら正直にそういってくれる）ところだ。それで、後日ふたつの論文が送られてきた。ひとつは南アフリカの論文（Gut 1975 16 193）で、19世紀に英領アジア（主にインド）から移住してきた人達を対象にした実験だ。彼らはしばしば鉄欠乏であったためという。
放射性Feで標識した鉄をさまざまな食べ物に混ぜ、水、茶、ミルクティーなどと一緒に摂取してもらい鉄吸収の程度を調べたところ、パン・米・ポテトなどと茶の組み合わせでは鉄吸収が落ちた（ミルクティーでも同じ）。ウサギの血液から抽出したヘム鉄は、生では茶により吸収が落ち、加熱したら吸収は変わらなかった。
もう一つはネスレの協力で行われたスイスとアメリカの研究グループによる論文（British J Nutrition 1999 81 289）だ。1999年までには、茶のみならずフェノール基の豊富な飲料はいずれも鉄吸収を阻害することが分かっていた。それで、茶、ココア（ネスレだからミロかな）、ハーブティーなどの鉄吸収の程度を調べたら、茶（black tea）が最もpotentだった。
[2013年3月追加]茶と元素の関係でもう一つ。NEJMのimages in clinical medicine（NEJM 2013 368 1140）に、茶の過剰摂取による骨格のフッ化（skeletal fluorosis）が載った。フッ素は飲み水だけでなく茶にも微量含まれている。だからこの例のように過剰に摂取（ティーバッグ100-150個で淹れた一瓶の茶を毎日飲む）すると、体内にフッ素がたまるそうだ。
2012/10/15
Glycocalyx
糸球体で血液をろ過する仕組み、という基本的な腎の生理学トピックですら決着がついていないのが腎臓内科の興味深いところだ。一般的には「基底膜が分子量サイズと陰性電荷によってタンパク質の透過をブロックしている」と考えられている。しかし、長らく"retrieval hypothesis（アルブミンは完全に基底膜を透過し尿細管で再吸収されるとする）"と呼ばれる仮説が唱えられていた。
"retrieval hypothesis"は否定されたが、現在でも基底膜のみならず、血管内皮細胞、そこにあいたfenestration（窓）、基底膜を作るmesangial cell、それに足細胞とそこから伸びた足突起、など様々な要素が血液と尿のinterfaceで物質交換に関わっていると考えられている。現在注目されている一つは、内皮細胞を内側からコートするglycocalyxとESL（endothelial surface layer）だ。
レビュー（Curr Opin Nephrol Hypertens 2012 21 258）によれば、GlycocalyxやESLを染色する技術のおかげで、それらを除いて蛋白尿が出たという研究結果がどんどん出るようになった。最近のJASNにも出た（JASN 2012 23 1339）。足細胞の異常が報告されてきた糖尿病腎症だが、内皮細胞の異常もあることが分かってきた。内皮細胞・メザンジウム・足細胞のそれぞれが大事ということか。
2012/10/11
起死回生
こんな風になりたいな、と思うスタッフの言葉があった。Renal Grand Roundでのこと。テーマはMARS（Molecular Absorbent Recirculating System、俗に言う"肝臓透析"の一つ）。テクノロジーについて解説した前編と代わり、後編は質の低い臨床データと結論のないメタアナリシスをさんざん見せられ、しかもみな欧州のスタディ（米国では薬物中毒にのみ適用）だ。
演者の声も暗く単調だし、みんな退屈した。さらに「こんなデータもないものを実験的に使うんじゃない」「ECMOと一緒だ、2～3の生存例があるだけで、それが有効性の証拠になり、以後効いているか効いていないか分からないのに使われ続けている」と不満を口にする人も。私も「今日は収穫なかったな、うたた寝すればよかった」と思っていた。
すると、一人のスタッフが「Amanita（テングタケの一種）の治療にはMARSの他にもあるよね、Milk Thistle（マリアアザミ）の種から抽出した、あれなんだっけ？」と発言した。演者も「ありますね、えっとあれは…」と名前を思い出そうとした。先生によればこの薬はキノコ毒素（amatoxin）による肝障害を予防する効果があるという。あとで調べるとSibilininと分かった。
キノコ摂取から24時間以内までOK。米国では治験を行っているPI（primary investigator）に電話するとまるでマジックのように（FEDEXよりも速く）届けてくれるらしい。そこで少し笑いが起き、さらに別の先生が「tubing systemでもあるのかな？」と冗談をいい、みんな大笑いしてお開きとなった。私も、会の内容がイマイチで雰囲気が悪くても、さりげなく学びを提供し、笑いを取りたいものだ。
演者の声も暗く単調だし、みんな退屈した。さらに「こんなデータもないものを実験的に使うんじゃない」「ECMOと一緒だ、2～3の生存例があるだけで、それが有効性の証拠になり、以後効いているか効いていないか分からないのに使われ続けている」と不満を口にする人も。私も「今日は収穫なかったな、うたた寝すればよかった」と思っていた。
すると、一人のスタッフが「Amanita（テングタケの一種）の治療にはMARSの他にもあるよね、Milk Thistle（マリアアザミ）の種から抽出した、あれなんだっけ？」と発言した。演者も「ありますね、えっとあれは…」と名前を思い出そうとした。先生によればこの薬はキノコ毒素（amatoxin）による肝障害を予防する効果があるという。あとで調べるとSibilininと分かった。
キノコ摂取から24時間以内までOK。米国では治験を行っているPI（primary investigator）に電話するとまるでマジックのように（FEDEXよりも速く）届けてくれるらしい。そこで少し笑いが起き、さらに別の先生が「tubing systemでもあるのかな？」と冗談をいい、みんな大笑いしてお開きとなった。私も、会の内容がイマイチで雰囲気が悪くても、さりげなく学びを提供し、笑いを取りたいものだ。
2012/10/10
野菜や果物を摂ろう
今週のJournal Clubは、重曹より野菜や果物を摂ろうという、一風変わったトピックだった（KI 2012 81 86）。同じ号のエディトリアル（KI 2012 81 7）の題名も「CKD（慢性腎不全）の進行を止める鍵は薬局ではなく市場にあるかもしれない」と刺激的だ。どういうことか。
重曹はCKDの末期で透析を遅らせるために用いられる（有効性を示したスタディはJASN 2009 20 2075）が、CKDの早期であっても病気の進行を抑えるというデータもある（KI 2010 78 303）。アシドーシスが腎不全を進行させる機序の一つは、アンモニアがC3のconformational changeを起こすことによる補体経路の活性化だ（アンモニアがC3分子内のthioester bondを解くらしい）。
重曹はアシドーシスを改善するが、ナトリウムも摂取するので体液貯留や血圧上昇の心配がある。そこで、重曹の代わりに食事でAlkaliを摂ろう、というわけだ。ここで、アルカリ食品という意味を説明しなければならない（オレンジジュースがアルカリと言われても混乱するでしょう？）。
酸の電離式をおぼえているだろうか（HA⇔H+ + A-）。アルカリ食品とは、このA-（具体的には有機酸のlactateやacetate）を含む食事のことだ。これらは細胞内でTCAサイクルに入る際にH+を食う。このH+は、水と二酸化炭素から来る（H2O + CO2 ⇔ H+ + HCO3-）ので、結果的にHCO3-が生まれる。だからアルカリ食品なのだ。
逆に酸性食品とは、基本的に肉のことだ。肉、タンパク質にはtitratable acid（滴定酸、sulfateなど）が多く、腎臓にとってacid loadになる。各食品のミネラル元素（Na、K、Ca、Mg、Cl、PO4、SO4）、タンパク質の比率、それに腸管からの吸収率を勘案して、potential renal acid loadを算出したデータ（J Am Diet Assoc 1995 95 791）によると、アルカリ性食品（野菜・果物・ワイン）のなかではレーズンとほうれん草が飛びぬけてアルカリだった。
Alkali-rich dietは、重曹にくらべて優れているのか？このスタディはrenal acid loadを50％下げる等価のアルカリ食品と重曹をCKD stage 1、2の患者群それぞれに30日摂取してもらい、尿中の腎障害マーカーとされる分子（N-acetyl-beta-D-glucosaminidaseなど）を測定した。結果はCKD stage 1ではどちらも効果なし、Stage 2では両者ほぼ同効果だった。
研究グループは、食品のほうがカリウムも多いし血圧低下効果もあるから、重曹よりも食品がいいかもしれないと言う。野菜や果物は、腎臓のみならず多くの面でおそらくヘルシーなはず（常識的にもそう）だが、このように科学的に示そうするのも大事かなとは思う。
[2013年3月追加]CJASNにStage 4 hypertensive CKD患者を対象にした同様のスタディがでて、TCO2（HCO3のこと）は野菜より錠剤のほうが上がったが、腎障害の尿マーカーの改善は大差なかった（CJASN 2013 8 371）。野菜と果実にはKが多く含まれるが、血清Kにも差はなかった（アルドステロンが働いたせいか）。
[2013年4月追加]動物モデルの論文。7/8腎摘ラットでNaHCO3投与が生理食塩水投与に比べてアンモニア産生を抑えC3活性を抑えた（JCI 1985 76 667）。5/6腎摘ラットにcalcium citrateとcaptoprilを投与し組織学的に傷害が抑えられた（KI 2004 65 1224）。2/3腎摘ラットで腎組織のH+量をmicrodialysisで測るとGFR低下に相関していた（KI 2009 75 929）。2/3腎摘ラットでH+貯留に相関したendothelin-1とaldosteroneをアルカリ投与が緩和した（KI 2010 78 1128）。
重曹はCKDの末期で透析を遅らせるために用いられる（有効性を示したスタディはJASN 2009 20 2075）が、CKDの早期であっても病気の進行を抑えるというデータもある（KI 2010 78 303）。アシドーシスが腎不全を進行させる機序の一つは、アンモニアがC3のconformational changeを起こすことによる補体経路の活性化だ（アンモニアがC3分子内のthioester bondを解くらしい）。
重曹はアシドーシスを改善するが、ナトリウムも摂取するので体液貯留や血圧上昇の心配がある。そこで、重曹の代わりに食事でAlkaliを摂ろう、というわけだ。ここで、アルカリ食品という意味を説明しなければならない（オレンジジュースがアルカリと言われても混乱するでしょう？）。
酸の電離式をおぼえているだろうか（HA⇔H+ + A-）。アルカリ食品とは、このA-（具体的には有機酸のlactateやacetate）を含む食事のことだ。これらは細胞内でTCAサイクルに入る際にH+を食う。このH+は、水と二酸化炭素から来る（H2O + CO2 ⇔ H+ + HCO3-）ので、結果的にHCO3-が生まれる。だからアルカリ食品なのだ。
逆に酸性食品とは、基本的に肉のことだ。肉、タンパク質にはtitratable acid（滴定酸、sulfateなど）が多く、腎臓にとってacid loadになる。各食品のミネラル元素（Na、K、Ca、Mg、Cl、PO4、SO4）、タンパク質の比率、それに腸管からの吸収率を勘案して、potential renal acid loadを算出したデータ（J Am Diet Assoc 1995 95 791）によると、アルカリ性食品（野菜・果物・ワイン）のなかではレーズンとほうれん草が飛びぬけてアルカリだった。
Alkali-rich dietは、重曹にくらべて優れているのか？このスタディはrenal acid loadを50％下げる等価のアルカリ食品と重曹をCKD stage 1、2の患者群それぞれに30日摂取してもらい、尿中の腎障害マーカーとされる分子（N-acetyl-beta-D-glucosaminidaseなど）を測定した。結果はCKD stage 1ではどちらも効果なし、Stage 2では両者ほぼ同効果だった。
研究グループは、食品のほうがカリウムも多いし血圧低下効果もあるから、重曹よりも食品がいいかもしれないと言う。野菜や果物は、腎臓のみならず多くの面でおそらくヘルシーなはず（常識的にもそう）だが、このように科学的に示そうするのも大事かなとは思う。
[2013年3月追加]CJASNにStage 4 hypertensive CKD患者を対象にした同様のスタディがでて、TCO2（HCO3のこと）は野菜より錠剤のほうが上がったが、腎障害の尿マーカーの改善は大差なかった（CJASN 2013 8 371）。野菜と果実にはKが多く含まれるが、血清Kにも差はなかった（アルドステロンが働いたせいか）。
[2013年4月追加]動物モデルの論文。7/8腎摘ラットでNaHCO3投与が生理食塩水投与に比べてアンモニア産生を抑えC3活性を抑えた（JCI 1985 76 667）。5/6腎摘ラットにcalcium citrateとcaptoprilを投与し組織学的に傷害が抑えられた（KI 2004 65 1224）。2/3腎摘ラットで腎組織のH+量をmicrodialysisで測るとGFR低下に相関していた（KI 2009 75 929）。2/3腎摘ラットでH+貯留に相関したendothelin-1とaldosteroneをアルカリ投与が緩和した（KI 2010 78 1128）。
2012/09/21
教えて学ぶ
レジデントがRenal Grand Roundで発表するのを手伝うのも教育の一つだ。一人はIntra-abdominal hypertensionとabdominal compartment syndromeについて発表するがパワーポイントを見て欲しいという。このトピックは定義自体も曖昧だったし、エビデンスが確立した治療もない領域なので、病態生理とintra-abdominal pressureの測定方法に終始しがちだ。実際、彼女のパワーポイントもそれがほとんどだった。
それでは面白くないので、彼女が見つけたレビュー（AJKD 2011 57 159）に提案されていたexpert opinionの診療アルゴリズムを詳しく説明するように薦めた。「治療法は確立していない」というよりも、「とりあえずこれ」と提案したほうが役立つし、議論のしようもある。また、アルゴリズムというのは、私の意見では頭のいい人が頭の悪い人を頭の悪いままにしておくための道具（考えなくてもそれに従えばいいから）なので、一つ一つのステップを解説して頭を使おうというわけだ。
もう一人は、LVAD（左室補助装置）の溶血によるpigment nephropathyについて話したいというが、それに特化した論文がなくて困っていた。それで、Pubmedでいくつかキーワードを入れて、目ぼしいのを探してあげた。なんとか一件引っかかったが、その過程で論文のreferenceの孫引きや、Google Scholarでその論文を引用している論文に当たるなどのテクニックを紹介できたのが有益だった。発表の最後で、スライドに"Thanks to （指導医の先生と私）"と書いてくれて嬉しかった。
彼の発表は、hemolysisによって起こる病態生理の変化について解説したレビュー（JAMA 2005 293 1653）にある美しい図を用いて、ヘモグロビンがヘム、グロビン、鉄とバラバラになってそれぞれがNOを消費したり血小板凝集を起こしたりする様子を説明したり、ヘモグロビンによる腎障害について説明するスライドのタイトルを"Hemoglobin and You（聴き手が腎臓内科医だから）"としたり、粋だった。
LVADによるpigment nephropathyにおける尿のアルカリ化についても触れていた（エビデンスはない）。聴衆からは、（横紋筋融解とちがって）溶血が慢性でマイルドなので有効かもしれないという意見がでた。もっとも、LVADが塞栓で詰っている場合はそれを溶かすかポンプを変えるのが常道だろうが。川の水が上流の工場から出る廃棄物で汚染されたら、工場を閉めるか廃棄物が漏れないようにするのと同じことだ。
それでは面白くないので、彼女が見つけたレビュー（AJKD 2011 57 159）に提案されていたexpert opinionの診療アルゴリズムを詳しく説明するように薦めた。「治療法は確立していない」というよりも、「とりあえずこれ」と提案したほうが役立つし、議論のしようもある。また、アルゴリズムというのは、私の意見では頭のいい人が頭の悪い人を頭の悪いままにしておくための道具（考えなくてもそれに従えばいいから）なので、一つ一つのステップを解説して頭を使おうというわけだ。
もう一人は、LVAD（左室補助装置）の溶血によるpigment nephropathyについて話したいというが、それに特化した論文がなくて困っていた。それで、Pubmedでいくつかキーワードを入れて、目ぼしいのを探してあげた。なんとか一件引っかかったが、その過程で論文のreferenceの孫引きや、Google Scholarでその論文を引用している論文に当たるなどのテクニックを紹介できたのが有益だった。発表の最後で、スライドに"Thanks to （指導医の先生と私）"と書いてくれて嬉しかった。
彼の発表は、hemolysisによって起こる病態生理の変化について解説したレビュー（JAMA 2005 293 1653）にある美しい図を用いて、ヘモグロビンがヘム、グロビン、鉄とバラバラになってそれぞれがNOを消費したり血小板凝集を起こしたりする様子を説明したり、ヘモグロビンによる腎障害について説明するスライドのタイトルを"Hemoglobin and You（聴き手が腎臓内科医だから）"としたり、粋だった。
LVADによるpigment nephropathyにおける尿のアルカリ化についても触れていた（エビデンスはない）。聴衆からは、（横紋筋融解とちがって）溶血が慢性でマイルドなので有効かもしれないという意見がでた。もっとも、LVADが塞栓で詰っている場合はそれを溶かすかポンプを変えるのが常道だろうが。川の水が上流の工場から出る廃棄物で汚染されたら、工場を閉めるか廃棄物が漏れないようにするのと同じことだ。
登録:
投稿 (Atom)