腎臓の組織が膨化？？

　今日のメインはこちら。一緒にブログ書いている友人から腎生検のレポートの組織結果レポートで腎組織が膨化している所見がしばしば返って来ることがある。とのこと。

　あまり自分では意識しておらず、これを機に調べて見た。

　通常の日本での生検は生検後に生理食塩水に浸したガーゼなどで包んで、病理検査室に持って行き、処理をしてもらうことが多い。

　膨化するとしたら、この生理食塩水が悪いのか？とおもったら、本邦で2015年に報告があった(Pathol Int 2015)。

　このグループでは、２匹の雄のラットの腎臓を使って研究している。

・一つは生理食塩水に浸した群
・もう一つは低張なソリタT3やソルデムT3に浸した群
である。

　10分と30分における所見の変化を見ている。ポイントとしては、電子顕微鏡での変化であるということである。光顕での変化は判断は難しい。

　結果としては下記のようになっている。

　生理食塩水に浸していた群で膨化の所見が認められている。

　もちろん人間の体に全ての適応ができるわけではないが、患者さんから同意を得て腎生検をした組織を僕らの管理の仕方で、missleaingするような形は避けるべきである。

　この論文を読んで、組織をとってすぐに病理室に持っていけない場合(30分以上かかる)などは低張液で浸すのがいいなと感じた。

　しかし、低張液の小さいボトルなどがあればいいのだが。。

　なければ、ブドウ糖と生食で混ぜて作るのもひとつかもしれない。

血尿と蛋白尿での鑑別(メモ程度)

　今日は簡単に、図が多い投稿なのでカンペ用にぜひ。

　僕もよく混同する腎疾患の鑑別についてであるが、腎炎を見た際には

　・Nephrotic syndrome
　・Nephritic syndrome

　を鑑別することが重要である。

　簡単には

　Nephroticは蛋白尿主体で血清アルブミン低下し浮腫をきたす。
　Nephriticは血尿主体で高血圧・腎機能障害の合併をきたす。

　下記にわかりやすい図を添付する。

　では、これらがわかった場合の鑑別は好発年齢なども重要となるが、パターンも非常に
重要である。

　このようにして考えると非常に腎炎の鑑別もしやすいのではないか？

冠動脈と腎臓 透析では

　では、透析患者に話を移す。

　まずは、下の図は2010年頃の米国の透析患者の死因を表にしたものであるが、見ていただくと心疾患の関連死が非常に高いことがわかる。

　では、なぜこんなに多いのかについては、直接的に大きく関わるのは左室肥大である。
よく透析患者で心胸郭比を測定する場面を多く見ると思うが、心胸郭比管理は左室肥大管理で非常に重要である。

　では、なぜ左室肥大になるか？

　・心筋の線維化や細血管の変化が生じることで生じると言われている。

　この原因となるものは、

　・貧血、高PTH血症、RAA系の活性増加、FGF23の上昇、リン・カルシウムなどのMBD管理、高血圧、血管の石灰化、volume overloadなどが原因としてはあげられる。
　
　・FGF23はLVHとの関連性に関しては2013年のNDTにも詳しく述べられており非常に重要な要素である。

　・血圧に関しては、CLIMB study、DRIP studyで体重増加での血圧の上昇、体重減少での血圧低下が示されている2000年第後半の研究である。

　・心筋の変化は剖検での症例(下図)からも腎臓が悪くなるに従い繊維化の増加、血管の数の減少、心筋細胞の割合が減少しているのがわかる。これは、臨床試験でPETを用いたものでも同様の結果が示されている。

Int J cardiologists 2014より

　透析患者の心臓では(一般的にもだが)、LVHがあること、EFの低下(収縮能の低下)が合併すると死亡リスクは非常に高くなることがわかっている(sem in dial 2003)。

　また、2013年のCJASNでもESRDの進行に伴う心機能の変化を見ており、透析患者ではEFの低下が認められる。

CJASN 2013より

　また、2014のJASNからもCKDのステージが進むにつれて心筋の変化は強くなることもわかっている。

JASN 2014より

　では、透析患者ではなぜこのように変化が起きやすいのか？

　一つのキーワードが"Myocardial Stunning"である。

　透析患者では除水をかける以前から心血管血流は低下していると言われ、透析中には心筋虚血が生じ、透析が終了して回復しても心筋壁運動の低下が持続している状態になると言われ、これが心筋の繊維化や心収縮能の低下につながると言われている。下図と論文は非常に秀逸である。

Rev cardiovasc 2011より 

　今回は、治療の話まではできていないが、僕たちができることはこのような現象をおこさいないためにどのようにするかが、透析患者の突然死(以前の投稿)にも直結するのではないかと思う。

冠動脈疾患と腎臓 CKDでは

　今日は冠動脈と腎臓についての話題に触れる。

　慢性腎不全や末期腎不全に伴い心血管リスクが上昇することは以前から示されている(NEJM 2004)。

　CKDを持っているかどうか、糖尿病を持っているかどうかで末期腎不全への移行の割合、心血管死亡の割合も大きく異なる。

JASN 2005

USRDS 2005より

　上記のデータを見てもわかるように心血管疾患においてCKDは大きなリスクの要因となっている。

　では、なぜ多いのか？

　理由としては、Traditional riskとNon-Traditional risk に分けて考えるとわかりやすい。

　Traditionalなもの(CKDでない人でも起こしうるリスク)としては

　・高血圧
　・高脂血症
　・年齢
　・糖尿病合併

　などが挙げられる。

　Non-Traditionalなもの(腎臓が悪い人に起こりうるリスク)としては

　・治療の影響(steroidなど)
　・炎症
　・酸化ストレス
　・CKD-MBD
　・心筋の変化
　・高尿酸血症
　・動脈石灰化
　・体液過剰

　などが挙げられる。

　2010年に本邦から出された論文でCKDの進行とともに冠動脈の閉塞の割合が増加することが剖検症例から示された(AJKD 2010)。

　では、このNon-Traditional riskのもので炎症や酸化ストレスどうなのか？2004年のKIでCKDの進行とともに炎症や酸化ストレスを示すマーカーは上昇していることが示されており、やはり関連性はあると考えられている。

　また、CKDの進行とともに冠動脈の石灰化が進行することも様々な論文で示されている。

　炎症や酸化ストレスなどの様々な要素→石灰化の進行がおそらくは一つの要因ではないかと考えられている。ただ、どうして石灰化しやすいのか？などは色々な論文も出ているが、不明確な部分も多い。

　次回は、少し透析患者について触れていこうと思う。

ナットクラッカー症候群(Nutcracker syndrome)

　ある日外来をしているときにこんな患者が来たとする。

　30歳の女性で、繰り返す肉眼的血尿のエピソードと左背部痛を認めている。特に体液過剰はなさそうである。検査ではGFRは正常で尿中蛋白定量・アルブミン定量でも正常範囲。レントゲンなどの画像所見でもはっきりしない。膀胱鏡で検査をすると左の尿管からの血液の流出がある。

　診断はなんだろうか？

　まず、左からのみということで腎炎で血尿を生じうるようなIgA腎症やTBM(Thin basement membrane)などは鑑別からは除外されてくる。

　年齢が高齢であれば、尿管癌などの悪性腫瘍の可能性は非常に高くはなるが、この症例は30歳であり可能性は低い。

　診断は、Nutcracker症候群(通称：くるみ割り症候群)である。

　まず、これについてであるが下の図がわかりやすい。

Annals of vascular surgery

　通常であれば、上腸間膜動脈(SMA)と腹部大動脈によって左腎静脈は挟まれないが、

　①左腎静脈の圧迫が生じる

　②左腎静脈圧の上昇をきたし、血尿や腰部痛の原因となる。

　③男性では精巣静脈瘤、女性では骨盤血流鬱滞や月経困難症や性行時痛の原因となりうる。

　頻度は女性に多い。

　診断には

　・カラードップラー

　・CTやMRIでの静脈造影

　・膀胱鏡で左尿管からの血尿の確認

　・静脈造影

　などを行うが、まずは侵襲性の少ないものから大きなものにする必要がある。

　下記にCTでの画像を提示する。左腎静脈の拡張が確認できる。

Mayo 2010より

Mayo 2010より

これは、2017年度の論文でNutcracker症候群の診断の基準や管理がUpdateされましたよという論文からの診断アルゴリズムである。

　これも、重要なこととしては非侵襲的なものから詰めていくという形になっている。

Eur J Vasc 2017より

では、治療であるが経過を見ることがまずは多い。中等度の血尿や耐えられる症状であれば経過観察をする場合が多い。

　特に、18歳未満の子では基本的にはSMAの発達もしてきて、その過程で圧迫が解除される可能性があり経過を見ることが多い。また、側副血行路も発達し改善をする場合も多い。

　だが、外科的な適応になる場合もある。

　重度の血尿・腹痛や貧血などの重度な症状・腎機能障害・持続する起立性蛋白尿などは手術適応に考えられる。

　また、経過を見ていた場合でも18歳未満であれば２年間様子を見ても改善しない場合、それ以上の年齢では半年経過を見ても改善しない場合は手術適応になる。

　手術は開腹手術・腹腔鏡手術・ステント留置などがあるがここでは詳細は割愛する。

　とても、血尿診断では大事なのでマスターしよう。

IgM腎症って？

　腎病理の診断書などでたまにこのような診断名が返ってくることはないか？

　その際に、報告書がIgA腎症の書き間違いじゃないのかな？と思った方もいるのではないか(僕もそうだった..)？

　IgM腎症自体は1970年代に報告された。

　報告例(Cohen, Bhasin)は血尿とネフローゼレベルの蛋白尿をもって、メサンギウム領域のIgM沈着があったものである。

　頻度としては2-5%程度と言われている(Indian J 2013)。

　・IgM腎症の臨床像としては、ネフローゼ症候群をメインとしており微小変化群やFSGSの亜型と表現されることも多い。しかし、最新の論文では大人ではネフローゼ症候群を呈さないことの方が多いとしている。

　MCDの鑑別として、FSGS、IgM腎症、C1q腎症、CNS(congenital nephrotic syndrome)は鑑別に上がってくる。

　・IgM腎症は定義上は、メサンギウム領域・基質の拡大があり、IgMと補体が非常に多くびまん性に沈着しているものである。

　簡単に言うと下の写真のように糸球体の変化自体はなく、メサンギウム細胞の増大があり蛍光免疫染色でIgMが染まるものである。

　しかし、悩ましいのはIgMの沈着が特異的所見でなく見られる場合も多いと言うことである。なので、IgM腎症の診断の際に、ある診断医は免疫染色でIgMの沈着が2/3以上見られ、電顕でのメサンギウム沈着所見が見られることを基準としていると言っている。

＊ここで脱線であるが、

　では、メサンギウム増殖をきたす腎炎にはどのようなものがあるか(原発性糸球体腎炎)？

　・感染後糸球体腎炎の回復期
　・IgA腎症
　・IgM腎症
　・C1q腎症
　
　などが代表的なものである。

　・では、IgM腎症であった場合に何が治療や予後の点で変わるのか？

　→ある研究では、女性や血尿を伴っている症例の方が予後はいいとしている。

　IgM腎症でメサンギウム増殖の程度や免疫染色での予後予測は困難。ステロイドの抵抗性を持つものに関しては腎予後は非常に悪くなる。

　腎生存率は5年で70％と言われる。

　一つの腎予後が悪い理由として、再生検をしてみるとIgM腎症がFSGSに進行していることが報告されている。IgM腎症の症例では再生検をした方が予後がいいと言う報告もある。ただ、初回の生検でこの症例は再生検をした方がいいと言う指標はないのが現状である(AJKD 2003)。

　微小変化群でもIgM沈着を伴っているものではステロイドの抵抗性がつよく治療反応性は悪い。

　まだ、いまだにわかっていないことの多い領域であるが、疾患概念などを理解してもらえれば幸いである。

リュートニクスとグッド・ドクター

　ドラマ"굿 닥터（グッダクト）"は2013年放映の韓国ドラマで、主人公の不器用だが純粋で真実の愛を歌にしたOST"사랑하고 있습니다（愛しています）"に感動した読者もいるかもしれない。

　グッダクトとは、英語のgood doctorを韓国語に音訳したものだ。といえばもうお分かりのように、このドラマは2017年米国、2018年日本でリメイクされている（邦題は『グッド・ドクター』）。

　同じように、他の数カ国で使用されてから日本でも使えるようになる治療というのは、けっこうある。

　パクリタキセル被覆バルーンもそのひとつで、欧州と米国で認可されてから日本で認可された。昨年認可されたIN.PACT Admiral®、Lutonix®バルーンは末梢動脈疾患で浅大腿動脈に用いるが、Lutonix®には透析内シャント用のシリーズもあって、欧州につづき昨年末に米国FDAが認可した。それもあって、腎臓関係の雑誌やウェブサイトでは、よく宣伝されている（下図）。

　その認可の根拠になった研究が先日CJASNにでたが（CJASN 2018 13 1215）、改めてこの領域が慣習・政策・医療経済とつよく結びついていることを認識させられた。

　このスタディは一応RCTで、同じような病変の患者を両群に割り付けたが、Shamバルーン（形の似た、パクリタキセルを含まないもの）は見た目が違うし、バルーンの拡張圧にも有意差が出ている。

　プライマリ・アウトカムは180日以内の再介入率（であって、上記広告の数字ではない）だが、統計的な有意差は出なかった。そもそも、冠動脈疾患や末梢動脈疾患のような動脈病変と、シャントのような静脈病変では病態生理がちがうかもしれない。

　それでもこのデバイスが認可されたのはなぜか？論文のeditorial（doi: 10.2215/​CJN.07360618）に、その背景が透けて見える。

　要は、内シャントPTA後の開存率はどうしようもなく低く（原語のabysmalは「奈落の底」という意味）、シャント狭窄が患者・透析施設・医療において大きな負担になっているので、少しでもいいようなら害もないようだし認可しよう、ということだ。

　この内シャント用デバイスも日本での認可に向けて話し合いがもたれることだろう。認可の決め手はやはり、華々しい外挿データ（他国のデータが日本にも当てはまるかを見る、質の高くない小スタディ）よりも、慣習・政策・医療経済だろう。

　安全性の担保を忘れずに、善かれという動機でやっているのなら、この領域はそれでいい気がする。グッド・エビデンスがなくても、グッド・ドクターにはなれるのかもしれない。

[2019年5月追記]上述のように結論したものの、残念ながら使用長期成績で心配がみられてしまった。

　パクリタキセル被覆カテーテルをうけた末梢動脈疾患患者を長期観察したところ、被覆のないカテーテルやステントをうけた対照群にくらべて死亡率が有意にたかかったという研究がでたのだ（J Am Heart Assoc 2018 7 e011245）。

　これをうけてFDAが2019年1月・3月に通達をだし、現時点では因果関係が明確でないこともあり、利益がリスクを上回るとしている。しかし、報告では使用後2年以上経過してから有意差が出る（薬と総死亡の相関には用量・時間依存性が見られる）ことから、今後も注意深いモニターを呼びかけている。