70歳女性。うっ血性心不全・ステージ3CKDの既往ありARBを内服していたが、ある日の外来でeGFRが29ml/min/1.73m2に低下。
Q. どうしますか？
KDIGOガイドラインはGFRが60ml/min/1.73m2未満で「AKIリスクをあげる重症の併発疾患をもつ患者」にACE阻害薬・ARB（以下ACEI/ARB）の中断を示唆する一方、「GFRが30ml/min/1.73m2未満の患者でルーチンに中止しない」よう強調している。
しかし実際はそうもいかず、AKI後に中止してしまう害（そのまま再開できなくなることも多い）、CKD進行時に「透析依存までの時間を稼ぐため」に中止することの害（eGFRは一瞬あがるが、心・腎保護作用はなくなってしまう）が問題視されてきた。
これについて、現在RCTのSTOP-ACEiスタディ（ISRCTN62869767、NDT 2016 31 255）が進行中である。しかしその前に2本の大規模な観察研究結果が発表されたため、それぞれ紹介したい。まずは昨年発表された米国の報告（JAMA Intern Med 2020 180 718）から。
1．スタディ・患者
研究はペンシルベニア州にあるガイジンガー・ヘルス・システムの患者データを用いた。2004年から2018年までに162654人にACEI/ARBが開始されていたが、そのうち開始後（内服中）にeGFRが30ml/min/1.73m2未満に低下したのは5408人。
さらに、eGFR低下から6ヶ月後（T0）までに中止かつ再開された例、カリウム値や血圧のデータがない例、T0までに末期腎不全に至るか死亡した例などを除く、3909例（T0までに中断された1235例と、継続した2674例）が観察対象となった。
患者は両群とも平均年齢は約73歳、6割が女性、2％が黒人。受診頻度や腎臓内科への紹介率に有意差はなかった。
平均eGFRは約23ml/min/1.73m2、eGFR低下直前の収縮期血圧は約125mmHgだった。4割に冠動脈疾患、3割にうっ血性心不全、5割に糖尿病、2割に脳梗塞の既往があり、約半数が抗血小板薬・スタチン・βブロッカーを内服していた。
2．アウトカム
プライマリ・アウトカムはT0から5年間の死亡率、セカンダリ・アウトカムは同期間のMACE（死亡、心筋梗塞、PCI、CABG；心不全と脳梗塞は含まない）と末期腎不全だった。実際の平均観察期間はプライマリについて2.9年。また、AKIと高カリウム血症（5.5mEq/l以上）についても調査された。
3．結果
死亡・MACEは中断群で高かった（下表、*はプロペンシティー・マッチング後のハザード比と95％信頼区間）。脳梗塞・糖尿病・うっ血性心不全・冠動脈疾患の有無による相関はなかった。中断群の28％でT0以降にACEI/ARBが再開されていたにもかかわらず、である。
中断群 継続群
死亡 35.1％ 29.4％
1.39（1.20-1.60）*
MACE 40％ 34％
1.37（1.20-1.56）*
それに対して、末期腎不全には有意差がなかった。糖尿病の有無で結果に差があり、糖尿病患者では中断群の末期腎不全リスクが高かった（ハザード比1.56）。非糖尿病患者では0.61（信頼区間は表示がなく、糖尿病患者との有意差はp=0.01）。
中断群 継続群
末期腎不全 7％ 6.6％
1.19（0.86-1.65）*
また、5.5mEq/l以上の高カリウム血症は継続群で有意に高かったが（22.2％ v. 15.6％、ハザード比0.65、95％信頼区間0.54-0.79）、病名コード上のAKIには有意差がなかった（中断群の27.8％・継続群の30.1％、ハザード比0.92、95％信頼区間0.79-1.07）。
4. まとめと感想
あくまで相関ながら、結果からは「死亡・心臓病のリスクを負ってACEI/ARBを中止したところで、透析を遅らせることにはならない（ただし、高カリウム血症にはなりにくい）」の一文が示唆される。
「eGFRがとても低い群はちがう結果では」「AKIで中止したあと再開されなかった患者をみているだけでは」といった仮説についても感度分析が行われ、以下のような条件で解析しても結果はかわらなかった。
・Fine-Grayモデル（競合死亡リスクの影響を排除するしくみ）
・T0時点でACEI/ARBを6ヶ月以上内服していた群に限る
・eGFR低下時に低血圧や高カリウム血症のあった患者を除く
・AKIがステージ2以上の患者を除く
・がん患者を除く
・eGFRが20ml/min/1.73m2未満に低下した群に限る
しかし後ろ向き観察研究である。「なぜACEI/ARBが中止されたのか」がまずわからない。さらに、「フォロー中に他の薬はどのように変更されたか（利尿薬・MRA・カリウム吸着薬・重曹など）」、「フォロー中に両群間の血圧はどうだったか」、「どれくらいの患者がいつごろ腎臓内科に紹介されたか」なども、わからない。
こうした点はアウトカムに影響するし、次に述べるスウェーデンのスタディ結果との比較においても大事になってくる。つづく。
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| （米国メイン州、スウェーデン） |
