次世代透析への道

　筆者が研修していた米国の大学病院は全置換型人工心臓（total artificial heart、TAH）を行なっていた。未来医療みたいでエキサイティングだったが、冷蔵庫くらいの大きさの体外コンソールがあったり、心臓とちがって伸び縮みに限界があるので溢れるとひどい肺水腫になったり、問題もまだ多いと感じた。

　それでも技術は進歩して、現在は体外部分もノートパソコンくらいになった（写真）。また、いまのところは心移植前のブリッジ治療にしか用いられないが、永久使用が前提のデスティネーション治療の治験も行なわれている（NCT02232659、SynCardia社の70cc TAH-t）。

　このように技術というのはつねに進歩していくし、人工腎臓である血液透析もその例外ではない。膜や水も改良され、（移植までのブリッジ治療ではない）デスティネーション治療としてここまで確立した人工臓器は他にないだろう。

　しかし先日発表された、血液透析患者さんにおけるTMAO（トリメチルアミン-N-オキシド）濃度と心血管系イベント・生命予後を調べた論文（CJASN 2019 14 261）は、「透析でできること、まだあるんじゃないですか？」という文脈でおこなわれたものだ。

　TMAOは赤身肉やカルニチンから腸内細菌叢の分解と肝臓の代謝を経て産生されるが、心血管系イベントや腎予後と相関することから、動脈硬化などの害が近年指摘されるようになった（ブログ内ラベル「TMAO」も参照）。

　TMAO血中濃度は、健常人のTMAO濃度が2μmol/l程度なのに対して、透析患者さんでは何10倍も高い（PLoS ONE 2015 10 e0143731）。透析でも抜ける（分子量は75）のだが、腎臓からのクリアランスがよすぎるのだ。ろ過だけでなく尿細管から分泌されているのだろうと推察されている。

　今回の論文はシナカルセトの治験EVOLVEコホートだったが、患者を56.6以下、56.7-79.5、79.6-107.9、108.0-155.2、155.3以上μmol/lの五群にわけたがアウトカムに有意差はなかった。2017年のJASN論文（JASN 2017 28 321）では白人のみに有意差がみられたが、そのような傾向もなかった。

　じつは、腸内細菌がらみで透析してもたまる物質はインドール硫酸やp-クレゾールなど星の数ほどある（こちらも参照）。多くは蛋白結合率が高いのでprotein-bound uremic toxin（PBUT）と総称されるが、現状では吸着薬くらいしか選択肢がないうえ、これらを減らす意義じたいがまだ確定してない。
　
　それでも、これらを除去する言わば「次世代透析」の研究も少しずつだが進んでいる。一つは競合するdisplacer（イブプロフェンなど）を用いて毒素をアルブミンから外すもので、毒素ごとの結合場所なども徐々にわかってきている（CJASNに最新結果報告のエディトリアルだけが先にでた、doi.org/10.2215/CJN.00500119。本編はhttp://doi.org/10.2215/CJN.05240418）。

　ほかにも、透析膜自体に吸着ビーズ（hexadecyl-immobilized cellulose）を付ける（Artif Organs 2018 42 88）日本の研究もあるし、不死化した近位尿細管細胞を中空糸のように配列させて血液を通し、OAT1やOAT3といった有機酸イオンチャネルを通じてPBUTを排泄させる方法もproof of conceptが得られている（Sci Rep 2016 6 26715）。

　再生医療で腎臓そのものが作れるに越したことはない。しかしそれまでは、このように人工臓器の質をさらに高める努力も大事だろう。いつかPBUTをごっそり種類を問わず除去する方法が見つかり、それによって何かよい効果がみられれることを期待したい。