タクロリムスとサイアザイド

 　移植後に用いられるタクロリムスは、遠位尿細管のNCC活性を亢進するため、遠位ネフロンに届くNa+が減り、Na+の再吸収と交換で排泄されるK+とH+が減り、高カリウム血症と代謝性アシドーシス（4型RTA）を起こす。

　この仕組みが解明されたのは2010年代で、筆者は当時（それならサイアザイドを使えばよいのでは？）と思った。ただし、当時はまだ、「移植後患者をdryにしたくない」というためらいや、「血管収縮作用に拮抗するCCBを使うべきだ」といった意見もあった。

　しかし、2017年にアムロジピンに対するクロルサリドンの非劣勢を示すランダム化クロスオーバー試験（AJKD 2017 69 796、下図）が行われ、現在では移植後患者にサイアザイドを少量足して血圧とカリウム値をコントロールするtrickは一般的なものになっている。

　「病態理解から診療の変化につながるまで、10年はかかる」とは、よく言ったものである。ただし、同論文は移植後平均2年、平均eGFRは約60ml/min/1.73m2であった。移植直後や、DGF後で腎機能が十分に回復していない場合などは、ループ利尿薬のほうが効果的かもしれない。

　優秀なカリウム吸着薬がある昨今、医療者はついついそれに甘えがちであるが、利尿薬のほかにもSGLT2阻害薬、インスリン、重曹、（体液量が少なければ鉱質コルチコイド）など、さまざまなtricksがある。病態生理に合わせて使いたい。※ただし、移植後患者についてはSGLT2阻害薬のデータは少なく、重曹は腎予後や拒絶予防に否定的なRCTが出た（Lancet 2023 401 557）。

PTHと尿細管のカルシウム調節

 　PTHはどのようにカルシウムを再吸収するのだろうか。定説は「遠位ネフロンに作用する」であるが、もう少し詳しく分かりつつあるようだ（Acta Physiologia 2023 238 e13959、図の出典）。

　腎臓にはPTH受容体のサブタイプPTH1Rがある。In situ hybridizationによれば、足細胞、近位尿細管（主に直部）、TAL、DCTに分布している。定説と異なり、集合管には分布していないという。また、血中を流れるホルモンであるから、内腔側ではなく間質側に分布している。

　近位尿細管でPTHがどのようにCa再吸収に関わるかは、未解明である。NHE3を介したNa再吸収を抑制することはよく知られているため、それにカップリングしたCa再吸収も抑制しそうなものであるが、逆に増加させたという報告もある。Naに依らない、細胞間のClaudin2などに対する別の作用があるのかもしれない。

　TALでPTHがCa再吸収を増加させることはよく知られているが、この現象は皮質のTALで見られるという。近位尿細管と異なり、ここではPTHがCaが流れるための電位差と細胞間のCa透過性の両方を作り出していることが分かっているが、それぞれの機序は未解明である。

　電位差については、PTH受容体が生み出すcAMPがNKCC2チャネルを活性化するのではないかと推察される（バソプレシンは、そのようにして髄質のNKCC2を活性化させる）が、皮質のTALはPTHの有無にかかわらず常に活性化されているため、別の機序があるのかもしれない。

　また細胞間の透過性については、cAMPによるClaudin-16の（217位のセリン）リン酸化が推察されているが、直接の証拠はないうえ、それだけで短時間で再吸収が増加するかには疑問もある。逆に、Claudin-16を閉じるClaudin-14を不活性化する可能性も指摘されている。

　DCTでは、Caは細胞内を通って再吸収される。PTHは、内腔側のTRPV5、細胞内のCalbindin 28K、そして間質側のNCX1の発現を増加させることがわかっている。なかでもPTHが直接作用するのはTRPV5で、protein kinase Aによる開放確率の増加、protein kinase Cによるendocytosisの抑制などが知られている。

移植後の高カルシウム血症

　腎機能が低下すると、①ビタミンDが活性化されずにカルシウムの吸収が低下し、②リンが尿に排泄されず、低カルシウム血症と高リン血症が起きる。活性型ビタミンDの低下、低カルシウム血症、高リン血症はいずれも③副甲状腺ホルモン（PTH）を増加させる。その結果、破骨細胞が刺激されて骨からカルシウムが流出し、血管などが石灰化する。いわゆる、CKD-MBDである。

　では、腎臓を移植するとどうなるか？

　①ビタミンDが活性化されるようになり、カルシウムの吸収が増加し、②リンが尿に排泄され、低リン血症が起きる。③副甲状腺ホルモンは、副甲状腺から自律的に分泌されるので、なかなか減少しない。副甲状腺ホルモンには尿中のカルシウムを再吸収する作用もあるので、①と③を合わせて移植後に高カルシウム血症がみられることがある。

　頻度は15％（Transplantation 2016 100 184）、25％（Front Med 9 821884）などさまざまであるが、PTHやCaが正常化しない患者は正常化する患者に比べて生命予後・グラフト予後が不良であったという報告もある（Diagnostics 2024 14 1358）。

　そのため、ビタミンD、CaSRアゴニスト、デノスマブ、副甲状腺摘出術などが試みられる。ただし、これらの介入によりPTHは下がるが、骨密度・骨折リスク・腎グラフト予後・生命予後などが改善したという報告はほとんどない。手探りである。

（出典はFront Med 9 821884）

維持免疫抑制薬としてのベラタセプト

  3．切替（conversion）

　CNIベースの維持免疫抑制レジメンで拒絶が起きないのはよいが、残念ながら腎機能低下・さまざまな心血管系イベント・悪性腫瘍などの副作用があり、それらは「拒絶さえしなければよいだろう」と無視できるものではない。そんな時にはCNI-sparingレジメンが考慮され、筆者が以前米国にいた2011年にはもっぱらmTOR阻害薬が用いられていたが、今の米国はbelataceptが主流である。

　こうした使用はCNIを続けることが望ましくない場合やde novo DSAが出現した場合に限って症例ごとに退避的に行われる"rescue therapy"がほとんどであり、エビデンスの質は後方視になりがちで高くない。それでも、eGFRやグラフト予後の改善が見られたという報告や、急性細胞性拒絶に有意差がなかったという報告は散見される。切替が術後何年も経って行われることも影響しているだろう。

　なお切替方法は施設・医師・患者ごとにまちまちであり、よく保険が通るなと思うほどであるが、一応準拠するレジメンはある。それは"per protocol"の切り替えを行った多国籍の第3相RCT（JASN 2021 32 3252）で、belataceptは5mg/kgを2週間ごと5回行い、以後は4週間ごとというものだ。CNI（90％がtacrolimus）は4週間で漸減終了した。

　結果は24か月でグラフト予後に有意差はなく、eGFRは切替群で有意に高く（55.5 v. 48.5 ml/min/1.73m2）、de novo DSAは切替群で有意に低く（1% v. 7%）、急性細胞性拒絶は切替群で有意に高かった（8% v. 4%）。

4．CNI with belatacept

　ここまでくると、誰もが①CNIとbelataceptの「いいとこどり」はできないか？、②Belataceptで拒絶する患者のリスク因子は何か？などと考えたくなるだろう。そんなわけで、①については「CNI+belatacept」のレジメンをよく見かける。Belataceptは5mg/kgだが、ローディングは3回なこともあるし、維持量も1-2か月に1回などまちまちである。また、tacrolimusの目標トラフは通常4-6ng/mlのところを3-5ng/ml、といった具合である。

　要は"little bit of both"である。こうなってくると、もはや前向きに有効性を評価することはできないが、医師裁量が広く使いやすくなったとも言える。個人的に心配なのは、「ステロイドとMMFとtacrolimusとbelataceptだと4種類（quad）になってしまう」と言って、割とあっさりMMFが中止されることである。なんとなく、MMF+CNI+belataceptのほうが拒絶しにくくステロイドの副作用も減らせて一石二鳥、と思ってしまう。

5．Patients at risk

　前項②については、免疫学の深みにはまってしまうので、これまた「Thymoで導入したから安心して切り替えられる」とか経験則に基づきがちであるが、せっかく抗CD28の治療と分かっているのだから、T細胞のサブセットやマーカーによってbelataceptで拒絶しやすい群を同定できないかという試みは行われている。

　たとえば、移植前に「CD28+、CD8+のTEMRA細胞（ナイーブT細胞に見られるはずのCD45RAが、いちど消えた後で再び発現している段階）が3％以上」、「CD57+（NK細胞にも見られるマーカー）、PD1-のTEM細胞（effector memory T cell）が多い」などの群である。この辺りの理解が深まると「それなら抗〇〇抗体を併用すれば拒絶が防げるのでは？」といった話にもなってくるが、今はまだ実用的ではない。

　なお、免疫学の深みもさることながら、よく知られたbelataceptの禁忌はEBV陰性である。HIV感染、CMV血症なども慎重投与である。術後のFSGS再発などで血漿交換を行っている場合にも、belataceptは抜けてしまう。また、COVIDワクチンは、belataceptを打ってしまうとその効きがとても悪くなる。

6．おわりに

　筆者は「もうこれは（いろいろ問題もあるけど）やるもんでしょ」という治療に対して、「本当にそうだろうか、それ以外のよりよい方法があるのではないか、全員とは言わないが、他の方法でうまくいく状況と患者がいるのではないか？」と考えてしまうタイプである。その代表がステロイドと透析だった。CNIもまた、40-50年の時を経て「素晴らしい薬だけれど・・問題もある」という場面を迎えていると感じる。

　こういう薬や治療は、それはそれで確立しているわけだから、全員がいきなり乗り換えるような新しい治療は生まれにくい。それでも、「何かあるんじゃないか、きっとあるはずだ」と考え続けていれば、徐々に変わっていくと思う。※筆者はPrograf®（tacrolimus）、MeltDose technologyで徐放化に成功したEnvarsusXR®、Nulogix®（belatacept）の製薬会社と、利益の相反を持たない。

(Bella Notte、出典はこちら）

導入免疫抑制薬としてのベラタセプト

 1．背景

　①抗原提示、②共刺激、③サイトカインがT細胞を活性化させる三つの柱である、という仮説を"three signal hypothesis"と呼ぶ。そして、②の代表がCD28-CD80/86（T細胞側‐抗原提示細胞側の順、以下同じ）、CD154-CD40である。

　抗CD154モノクローナル抗体は血小板のCD154と交差して血栓の副作用が多く止めになった。その後Fc部分が問題と分かり、Fab部分に似るが抗体ではないTn3という蛋白をアルブミンに結合させたdazodalibepが開発され治験中である（NCT04046549）。

　CD28をターゲットにした薬は、CD80に結合してCD28-CD80シグナルをオフにする分子、CTLA-4に着目して作られた。第一世代のabataceptはCTLA-4と抗体のFc部分を結合させた薬で、皮下注射でリウマチ等に有効なのは素晴らしいが、非ヒト類人猿では移植の有効性が確認できなかった。

　※なお、abataceptもbelataceptが使用できなかった際（流通の問題やコロナ禍）の使用経験では有効が確認されており、belataceptから切り替える治験が行われている（NCT04955366）。

　Abataceptに2か所修正を加えてCD80により強く結合するようにした第二世代の薬が、belataceptである。残念ながら点滴の薬で、基本は1か月に1回ある。そのため、ペグ化したりCTLA-4‐CD80の作用は阻害しないようにしたりと工夫した第三世代の薬、FR104（NCT04837092）やLulizumabが治験されている。

2．BENEFITとその後

　2010年に発表された試験で、シクロスポリン群に比して術後のeGFRが高く保たれたがACR（急性細胞性拒絶）は有意に多くかつ重度であったことはよく知られているが、とにかくこれを受けて2011年に米国と欧州でbelataceptは認可された。

　同試験はbelatacept群をmore intensive dose（MI）とless intensive dose（LI）に分け、LIが認可の用量となった。それは、10mg/kgをDay 1、Day 5、Week 2、Week 4でローディングしたあとWeek 8とWeek 12にうち、そこからは5mg/kgを4週ごとというものである。

　しかし、血栓の多い抗凝固薬を使いたい人がいないように、拒絶の多い免疫抑制薬を使いたい人もあまりおらず、betalaceptを導入に使う施設はほとんどない。認可当初から意識的に使っているEmory大学でも、tacrolimusと組み合わせて、用量も「5mg/kgを術中と1ヵ月後、以後毎月」とBENEFITとは異なるレジメンになっている（KI Rep 2023 8 2529）。

　Belatacept使用中の拒絶は術後6ヵ月以内が多い。そのため、さきほどのEmory大学レジメンではtacrolimusを術後11か月用いるようにしている（9か月目からで毎月1/3ずつ漸減して終了する）。

　むしろ、belataceptの美しさは、①eGFRが保たれる、②糖尿病・心血管系イベントなどCNIの副作用を低減できる、③DSAを減らせる、などにある。そのため、使い道としては維持レジメンのほうが向いている。また、③については、AMR（抗体関連拒絶）の治療や脱感作にも試みられている。

　そこで次回は、維持療法・CNI sparing agentとしての役割について書こうと思う。

(la Bella y la Bestia、出典はDisney+)

尿路結石の治療の知識と最近の話題（サクサクと短く）

お世話になっています！

期間がまた空いてしまっていますが、今後も少しずつ投稿していきたいと思います。

今日の話題は、尿路結石について。

尿路結石に関しては、数年前のTEDでとても五分くらいでいい動画があったので、貼り付けておきます！

尿路結石の動画(TED-ED)

尿路結石には、治療と予防があります。

治療は結石の大きさに左右されます。

5mm以下：自然排石が期待できるので、水分をしっかり取ってもらいます。

5mmより大きく10mm以下：４週まではタムスロシンなどを用いて、石が排石しやすいようにします。タムスロシンが使用できない場合は、他のα阻害薬を用います。

→４週経過しても石が落ちない場合などは泌尿器科にコンサルトします。

結石が10mm以上や上記のように改善しない場合：治療手段としては、下記があります。少しだけ簡単に説明します。

・ESWL (体外衝撃波結石破砕術：extracorporeal shock wave lithotripsy）

体の外より衝撃波をあて、体に傷をつけることなく結石を粉々に砕き、体の外に流しだす治療法です。

・URS (経尿道的腎尿管結石破砕術)：本邦ではTUL (経尿道的尿管砕石術：Transurethral ureterolithotripsy)と言われます。

下半身麻酔または全身麻酔をした後に内視鏡（硬性あるいは軟性尿管鏡）を尿道から挿入し、内視鏡の先端を尿管あるいは腎盂内の結石にまで導き、結石を直接観察しながら結石を破砕し、破砕された結石を体外に摘出する手術方法です。破砕には細い内視鏡でも使用でき、硬い結石でも破砕効果の高いホルミウム・ヤグレーザーを用います。

・PNL(経皮的腎結石砕破術：Percutaneous nephrolithotripsy)

背中に小さな穴を開け、そこから内視鏡を入れ、腎臓の結石を砕石し、取り出します。比較的大きな腎結石に対して行われることが多いです。

・腹腔鏡下結石除去

行われることは稀です。

予防は、下記のものが挙げられます。

・水分を十分に摂る（1日尿量を2L以上にすることで結石再発リスクを減少できる）

・カルシウムを摂る（カルシウムは腸管内でシュウ酸と結合して便に排泄させ、尿中シュウ酸を減少）

・クエン酸を摂る（シュウ酸とカルシウム、リン酸とカルシウムが結合するのを抑制、また尿中pHを上昇させ酸性尿を是正させ尿酸結石、シスチン結石の予防に有効）

・シュウ酸摂取量を抑える（ほうれん草、キャベツ、ブロッコリー、竹の子、バナナ、玉露や抹茶や煎茶などのお茶、ココア、チョコレート、コーヒー、紅茶などを控える）

・ブリン体の多く含まれる食品や飲料を控える（プリン体は体内で代謝され尿酸となり、過剰摂取で高尿酸血症や酸性尿を引き起こす。）

・動物性のタンパクや脂肪の摂取を控える。（動物性タンパク質が多くなると尿中尿酸が多くなる、動物性脂肪が多いと腸内脂肪酸が増えてカルシウムと結合し、シュウ酸がカルシウムと結合困難になり、尿中にシュウ酸が多くなり結石ができやすくなる）

前置きが長くなってしまいましたが、今回TULを行った際に主要な大きな結石だけでなく、小さな腎結石もしっかりと回収したほうが、患者さんのアウトカムとしてはいいのか？というのが、NEJMに出ました。

わかりやすい短いビデオは、こちらを参考にしてください！

小さな腎結石をとることで、再発率の低下に寄与することが証明されています。ただ、除去のための処置時間は長くなり、救急外来に来る頻度は変わらないという形でした。

ただ、結石の患者さんにとっては痛みが一番辛いので、再発を防げることは重要かもしれません。

内科医が、泌尿器科の先生に結石除去のコンサルトをお願いする際に、小さな石を見つけた際に、これも取るのか？聞いてもいいかもしれませんね。

これは尿細管障害ですか？？

すごく久しぶりの投稿になってしまってすみません。

この記事を書いている時は、コロナ感染も多い状況で皆さまも本当にお忙しい時期だなと思っています。何年後かに、この時の記事を見て、そんな忙しい時期もあったんだなと振り返れればなと思っています。

腎機能障害とどのように判別していますか？

多くは血清CrからのeGFRを用いて判断していると思います。CKD評価に用いられる尿Alb/Cr比も用いることはありますが、これらの評価は糸球体の障害などを反映している場合が多いとされています。

既知のように糸球体の障害だけが、決して末期腎不全の予後に関わっているわけではないです。

尿細管間質の障害や繊維化も腎不全の予後に関連していることが知られています。ただ、この部分の障害は腎生検によって確定診断される場合が多いと思います。しかし、腎生検ができない症例もいて、尿細管間質障害の判断に血清や尿中バイオマーカーが何十年もの間研究されています。

今回は、AJKD2021の論文が非常によかったので、それを踏まえてまとめたいと思います。

皆さんは、このバイオマーカーを日常臨床でどのように使用していますか？主には、疾患の診断や予後予測、治療適応の可能性の決定に用いられると思います。

尿細管バイオマーカーは２つのカテゴリーに分かれます。

・組織障害や修復を直接的に反映するバイオマーカー

　ーKIM-1(kidney injury marker-1)、EGF (Epidermal Growth Factor)、MCP-1(Monocyte Chemoattractant -1)など

・尿細管細胞に関与するものを測定するバイオマーカー

　ーα1-マイクロアルブミン(A1M)、馬尿酸、ウロモジュリンなど

このバイオマーカーに関しては、AJKD 2021/5の論文でも触れられています。

尿細管マーカーに関しては、2018年にSPRINT試験のコホートデータを用いて、978人のeGFR<60mL/min/1.73m2の参加者に対してみているものがあ理ます。この研究では、8つの尿中バイオマーカーをみていますが、厳密に血圧コントロールを行なった群でeGFR低下が認められたが、尿中バイオマーカーに関してはeGFR低下があるにも関わらず増加はしませんでした。また、これはACCORD試験のコホートデータでも同様の結果でした。

尿中マーカーに関しては一つの尿中バイオマーカーを使用しての診断意義や予後予測に関しては難しいとされています。ただ、複数のマーカーを用いることで意義が出る可能性はある可能性があるとされています。

なかなか使い分けが難しく、今後も臨床にどのように生かせるかを考えながらおこなえるようにしていきたいと思っています。