PPI(プロトンポンプ阻害薬)はどうするべき？(腎臓疾患の場合)

　毎年、米国腎臓学会でもこの話題はポスター発表などで見かけることが多く、また関心が強い理由としては処方することの多さなのかもしれない。
　
　下記の表は2016年に発表されたNDB(レセプト情報・特定健診等情報データベース)のものであるが、PPIの使用は２番目に多い。

　では、今回は腎疾患患者でどんな場合にPPIが必要なのか？

　使った場合のデメリットをどこまで考えているかを少し話したいと思う。

　台湾や韓国の報告(Ren Fail 2011, World J Gastro 2015, Clin Exp Nephrol 2016)などで、いくつかPPI使用がいいという報告(上部消化管症状の改善、上部消化管出血の減少、QOLスコアの改善など)がある。

　これらの報告は、血液透析患者を患者群としたものであるが、報告の中には使用期間が４週間だけであったり実際の臨床の現場とそぐわないものも多い。

　PPIの使用に関しては、色々なところで警鐘が鳴らされており、一つにCanadaのChoosing wiselyでも取り上げられている。

　・Do you need a PPI?

　・PPIs have risks.

　・PPIs can change the way other drug work.

　・When should you consider a PPI?

　・Ease heart burn without drugs.

　・Watch what you eat.

　・Eat smaller meals and do not go to bed right after you eat.

　・Stop smoking.

　これは非常に大事なことである。

　PPI使用のリスクは既知の事実かも知れないが列挙しておく(Eur J Gastroenterol Hepatol 2018)。

　一般的には

　・低マグネシウム血症(入院率増加、利尿薬と併用で増加)

　・VitB12欠乏症

　・CD(Clostridium difficile)感染

　・認知症(BBB通過し、アミロイドの変性を起こしアルツハイマーに。)

　・肺炎

　・臀部骨折

　・心血管疾患(最近の研究でも示唆、Plasma Asymmetrical Dimethyl Arginineの上昇と　NO(nitro oxide)の減少が心血管疾患発症に関連)

　・悪性腫瘍(大腸、膵臓、胃がんなど)

　・腎疾患

　などを引き起こす。

　血液透析患者でPPI使用のリスクも報告されている。低マグネシウム血症、高リン血症、動脈石灰化、骨密度低下などである(Drug Saf 2013, Nephrology 2012, Int J Clin Pract 2009,)。

この中でも、やはり骨折を起こさせないことは重要になる。

　一般でのPPI使用での骨折の絶対リスクは低い(0.1-0.5%)。しかし、透析患者ではこの割合は高くなる。また、骨折を生じた場合に入院が必要になり廃用が進み寝たきりになる可能性もある。

　我々の処方がどこまで患者さんのアウトカムにはつながるかは、目に見えてわかるものではないが、処方をするときになるべくリスクを考え、必要なものを最小限にを目標にできたらと思う。

Karnivalのあとで

　米国腎臓学会メイン会場のエキシビションにはさまざまな会社・団体が出展して（日本腎臓学会もそのひとつ）いるが、今年もっとも派手に宣伝していたのはPatiromerで、カリウムだけに"K"arnival（カーニバル、写真）と題したブースでお祭り気分を演出していた。

　この新規K吸着薬（商品名Veltassa®）はこのブログでも何度か紹介した。スイスの製薬会社がつくったが、2018年には日本の製薬会社が国内における独占的開発・販売契約を締結した。どこかで外挿試験をして、認可されればMRさんがパンフレットを持ってくるかもしれない（ペンやお弁当の提供については、来年以降さらに業界の自主規制が強まる見込みなので、わからない）。

　そのpatiromerについて、新しい論文（doi.org/10.2215/CJN.04500418）がCJASNにでた。こちらのvisual abstractにあるように、一番のメッセージはこの薬を4週間内服すると尿リン排泄（24時間、尿Cr補正）がさがるが、尿Ca排泄は変わらないということだ。

　PatiromerはCa/K交換なので、Kを吸着する代わりにCaが腸管にでて、リンを吸着すると言いたいようだ。CKD患者でリンが減るのはよいが、Ca含有リン吸着薬のように放出されたCaが血管石灰化などを起こしては困る。尿Ca排泄に有意差はなかったが、このスタディはカルシウムのネットバランスをみていないし、4週間と短期間なので長期の影響はなんともいえない。

　またabstractには載っていないが、以前から知られているように血中Mg濃度は有意に低下した（0.2mg/dl、P<0.001）。マグネシウムもまた、減ると血管石灰化や心血管系イベントなどさまざまな悪影響があるとされているから、これにも注意を要する。
　
　ただ正直、これらの心配にどれくらい実質的に意味があるかは分からない。

　実はCa/K交換樹脂（カリメート®、アーガメイト®）とNa交換樹脂（ケイキサレート®）の争いは、日本でずっとある。そして、例によって前者は石灰化の心配、後者はNa貯留・血圧上昇の心配などが言われている。また最近は、K+吸着選択性の高い後者がK+とサイズの似ている（こちらも参照）NH4+をよく吸着しアシドーシスを補正するという。しかし、宣伝文句以上ではない印象もある。
　
　お祭り騒ぎのPatiromerだが、宣伝文句以上の効果があればいいなと思う（写真は2011年ドラマ『パーティーは終った』の主題歌、『夢の世界』を歌ったMonkey Majik）。

対岸のカテ感染予防

　透析カテーテルの話は、血液透析（HD）であれ腹膜透析（PD）であれ、それらを診ていない限りは「遠い」ものになってしまう。以前アメリカにいたころPDカテ感染予防に蜂蜜を試した話を書いた（結局だめだった、Lancet Infect Dis 2014 14 23）が、話としては興味深くても「ふーん」で終った感がある。

　またPDカテ感染では「さまざまなペット動物がPDカテーテルを触って珍しい感染をおこした」という報告も多い（たとえば、ハムスターはPediatr Infect Dis J 2004 23 368）が、これもPDを診ていないと実感はわかないだろう。

　血液透析カテーテルの感染も同様で、診ていないと「カテーテルなんかにするからでしょ」「うちはカテーテルの患者さんはいないので」で終ってしまうが、診ていると切実な問題だ。だから、カテーテルでHDを行なう患者さんの多い（導入時の80％！）米国で行なわれた米国腎臓学会で、カテーテル感染予防キットClearGuard HD（図）が注目を集めていたのもうなずける。

　この分野ではながらく抗菌薬によるロックが主流だったが、Clear Guard HDは芯の部分にChrolhexidineがコートしてあり、カテーテル内腔を消毒する。透析大手DaVita施設で既存のTego + Curosに対する有意性を示した論文はJASNに（JASN 2018 29 1336）、別の大手Fresenius施設で標準カテ指導と比較して感染を有意に減らした論文はAJKD（AJKD 2017 69 220）にそれぞれ載った。

　もちろんopen-labelだが、いずれも大規模スタディであり、Chrolhexidineは術創消毒などでは第一選択になりつつある。コスト（1回で使い捨てなのでそれなりにお金はかかるだろう；ただし、感染を防ぐことで費用対効果があるかもしれない）や副作用次第では広く用いられるようになるかもしれない。

　「ふーん」と思うのも、無理はない。以前触れたようにいまの数字ではカテーテルは日本の血液透析患者さんの1％にすぎない。しかし、2018年は透析学会により10年に一度の調査がおこなわれるはずで、その結果カテーテル患者さんが1％から少しでも増えていた場合、この話題は割とクローズアップされるだろう（患者さんの高齢化など、そうなる可能性は十分ある）。個人的には、そうでないことを願う。

　

IgA腎症アップデート

「IgA腎症の治療は、かつてないほどエキサイティングな時期を迎えています。もうすこしで、よい治療がうまれると思います。」

Q：2018年の米国腎臓内科学会で、講演者の女性がこう話したのはなぜでしょう（写真は、サンディエゴでパーティを楽しむ人々）？

　IgA腎症の治療は、日本と海外で大きく異なる。そして、2012年KDIGOガイドラインの推奨に従ってしまうと、確立したものがACEI/ARBくらいしかない（こちらも参照）。糖尿病性腎臓病にしても、IgA腎症にしても、コモンすぎると原因が多すぎて、全てにあてはまるとなると最大公約数的な治療に限定されてしまうのかもしれない。

　しかし、そんななかでも近年はIgA腎症の病態解明がすすんで、潜在的な治療ターゲットもふえてきた。

　以前にも言及されたように、粘膜免疫（扁桃、パイエル板など）でつくられるGd-IgA1（二量体をつなぐヒンジ部にガラクトース糖鎖が少ないIgA1、しばしば多量体）がIgA腎症の鍵になる異常である。それに対して自己抗体（IgA、IgG）ができたり補体が活性化したりして炎症がおこると考えられている（図はNDT 2015 30 360）。

　それでステロイドが用いられるわけだが、全身投与のSTOP-IGAN（NEJM 2015 373 2225）とTESTING（JAMA 2017 318 432）では感染症の副作用が多かった（後者は中止になった）。そこで「腸溶カプセルにしたステロイドNeficon®（budenoside）を使おう」というのがNEFIGANトライアルだ（Lancet 2017 389 2117；IGANは、IGA Nephropathyのこと）。結果、8mg/dと16mg/dでeGFRに有意差が出て、16mg/dで蛋白尿（gCr比）で有意差が出た。有害事象には有意差がなかった。

　さらに、異常Gd-IgA1を作る細胞をターゲットにしてはどうかという戦略もある。しかし、RTXをもちいても（JASN 2017 28 1306）蛋白尿、eGFRには無効だった。腸管でGd-IgA1をつくる「CD20陰性CD19陽性CD27強陽性」形質細胞、骨髄で抗Gd-IgA1抗体（IgG）を作る「CD19陰性CD20陰性」形質細胞はRTXでも生き残ることが知られており、無効な理由のひとつかもしれない（CJASN 2018 13 1584に解説あり）。

　ならばと、形質細胞をターゲットにしたBortezomibも治験されている。パイロットスタディ（KI Reports 2018 3 861）では8人中3人で寛解した。なおいずれの病理像も、免疫抑制が効きやすい（というよりも、免疫抑制しなければ予後不良な）Oxford分類E1で、管内増殖ありだった。

　しかし、今日この頃は「腸管」とか「細胞」というターゲットでは大雑把過ぎる。そこで、より細かなターゲットも試されている。

　Blisibimodは、BAFF阻害薬であり、SLEに用いられるBelimumabの仲間だ。BAFFはB細胞の活性化因子のひとつで、IgA腎症においても、粘膜免疫でB細胞が異常IgA1をつくるのにAPRIL、TACIなどと同様にBAFFが重要な役割を果たしていると考えられている。じつはBlisibimodはSLEのPhase 3トライアルではエンドポイントを満たさなかった（Ann Rheum Dis 2018 77 883）が、IgA腎症のBRIGHT-SCトライアルは結果まちだ。

　さらに抗BAFF・抗APRILのAtaciceptもリクルート中（NCT02808429）で、spleen tyrosine kinase（SYK）阻害薬Fostamatinibのスタディも進行中だ（NCT02112838）。ここまでくると正直私の理解をとうに越えているが、WikipediaとJaneway's immunobiologyによればSYKはFcγRやITAMなどに関係しB細胞の成熟や活性化に関与しているらしい。

　さらに、どこかで誰かが始めているかもしれないのが、補体をターゲットにした治療だ。レクチン経路の関与（腎病理におけるC4dの病的意義を示したのはCJASN 2014 9 897）、alternative pathwayの関与（C3aを押さえているH因子を抑制する、Factor H-related protein1・5の関与を示したのはKidney International 2017 92 953）は明らかで、アバコパンなど抗補体薬の報告が見られるようになるかもしれない。

　

新規尿酸降下薬

　1706年、マサチューセッツ州生まれ。質素・勤勉で、28歳時は著作で痛風予防のために節食節酒を勧めたこともある。しかし立身出世し生活が変化したこともあり、中年以降に痛風発作、腎結石を繰り返す。74歳時に散文詩「痛風との対話」を著す。84歳、胸膜炎のためフィラデルフィアで病没。

Q：これは、誰ですか（写真は彼が使っていた歩行杖）？

　腎臓で尿酸を下げたほうがいいかというのは結論がまだでていないけれど、下げないほうがいいのだろうか？先日紹介したFEATHERトライアルでもちいられたfebuxostatは、実はFDAに心血管系死などの警告が出ている（相関であり、因果関係は調査中）。アロプリノールは生命に関わるSteven-Johnson症候群を起こすことがあり、安価で昔からあるがこのために敬遠されることがある。

　とはいえ、痛風や結石の慢性管理ではさすがに尿酸値を下げたほうがいい。そして、これらを扱うリウマチ内科は新薬がどんどん生まれている分野だから、尿酸についても新しい薬がでてきている。以前紹介した（存在を予言して的中した）Lesinuradは近位尿細管のトランスポーターURAT1を阻害して尿酸排泄を促進する薬だが、今回紹介するPegloticaseは尿酸を分解するウリカーゼそのものだ。

　ウリカーゼはヒトにない酵素（なぜないかについては、進化や適者生存の観点からさまざまな仮説がある）だが、ラスブリカーゼとして既に商品化され腫瘍崩壊症候群に用いられている（こちらも参照）。Pegloticaseはそれをペグ化して半減期を伸ばしたもので、2週間に一度の注射薬だ。

　適応は既存の尿酸降下薬に不応の痛風結節（tophi）をともなう慢性痛風だ。使えばたちまち尿酸値が下がるし、結節も消える。こういうテキメンな下がり方は、コレステロールに対するPCSK9モノクローナル抗体にも似ている（こちらも参照）。

　ただしPeglosicaseはペグ化しているので、人によって抗ペグ抗体ができることがあり、その場合は効果が減弱する（10mg/dl以上のひとが、7くらいまでしかさがらない）。また、副作用としてはinfusion reactionが最も多い。　

　

　米国とカナダの治験（JAMA 2011 306 711）後、2010年にFDAが認可し、2013年にはEUで認可された。2016年にEUの認可が取り消されたが、その理由はメーカー側のcommercial reasonとされている。ちなみに冒頭の患者は、ベンジャミン・フランクリン（写真はスミソニアン博物館サイトより）。もし彼が現在も生きていたら、役に立ったかもしれない。

　Peglosicaseは薬としてまだ完璧ではないけれど、こういう研究の積み重ねで新規クラスの薬がうまれてよい治療につながっていく感じが、腎臓内科でも感じられるようになればいいなと思う（写真は、ファージを用いた方法でモノクローナル抗体技術に革命を起こし、2018年ノーベル化学賞を受賞したGreg Winter卿。抗TNFα抗体、adalimumabの開発者でもある）。

上腕・ファースト？

　現在シャント手術に取り組み中なこともあってか、ふと米国の論文（CJASN 2018 13 1364）が目に付いた。

　これは、米国南部の大学病院でカテーテルで導入されてからシャント造設となった透析患者さんを対象に行なわれた後方視研究だ。術後の超音波所見からシャントが発達（英語ではmaturation、成熟という）するかどうかを予測できるかを調べ、とくに血流量・シャント血管径が決め手になるという結論だった。

　これ自体は、以前になされた小規模研究を追認する形で、さほど驚くことではない。

　私がこの論文で最も驚いたのは、造設された内シャントのうち63％が上腕、37％が前腕だったという事実だ。

　国際比較DOPPSのデータでも、異様なほどに米国のみ上腕内シャントが急増している。グラフ（AJKD 2018 71 469）は、左が日本、真ん中が欧州・オーストラリア・ニュージーランド、右が米国だ。その米国で、1996-2001年時の調査で30％あった上腕内シャントは、2012-2015年時には68％となっている。さらに調べると、男性より女性が、若年者より高齢者が上腕内シャントになりやすかった。

　以前「フィスチュラ・ファースト」で説明したように、このように偶然で説明できないトレンドがみられた場合には、理由がある。それを端的に言うと、「上腕・ファースト」になってしまったということだ。

　前腕につくっても、詰ったり、血流が十分取れないことが多い（米国のQBは400-500ml/minが一般的で、これくらいないとKt/Vを保てないとされる；体型の違いだろうか）。高齢者や女性では尚更だ。しかし、フィスチュラ・ファーストはゼッタイだから、カテーテルには戻れない。

　だったらいっそ、最初から上腕に作ってしまえ、というわけだ。

　上腕は深くて穿刺しづらい（血管の周りに出血することもある）し、血流量が多いと心不全にもなるし、長くつかって機能不全になったときに再建の選択肢が減る。しかし、それしかないなら仕方がない。
　
　太平洋の対岸にいると「こうすればよいのに」とあれこれ思わないこともないが、「所変われば」なのかもしれない。今はこちら側で、せっせと前腕内シャントを作る腕前を上げるしかない。ただ、これから米国の文献を読むときにはシャントと言っても別物を指していることに注意しなければならないと思った。

AKI患者におけるRRT開始のタイミング

　ICUに入ってきたSeptic shockの患者で、待てども尿が出ない。あるいは、ICUにAKI患者が入るといつの間にかCRRTが始まっている。そんな経験をした方はたくさんいるだろう。
　
　直ちにRRT開始を迫られる適応（改善に乏しいアシドーシスや高K血症）が併存している場合は、特に深く考えることなくRRTを開始することになる。ただ、そうでない場合は？すなわち、AKI患者におけるRRT開始の最も良いタイミングは？は永遠のテーマになりつつある。


　これまでのまとめは、本ブログの〜急性血液浄化を考える〜上巻を参考にされたい。


　今回は上記の話題に対する新しい論文の紹介である。今週のNEJMにAKI＋sepsis患者のRRTのタイミングというRCT（IDEAL-ICU trial）が出た。少なくともRIFLE criteriaでFailure stageのAKIと診断された患者群において、early strategy群（RRT開始12時間以内）とdelayed strategy群（高K血症>6.5、pH<7.15、体液過剰が起きない限りRRT開始を待ち、48時間の時点で開始）とでPrimary outcome の90日生存に差はなかったというものである。

　ただこれまでの研究同様、患者背景、RRTの設定、またdelayed群では自然に腎機能が回復した症例もあり、厳密な批判的吟味は必要な論文であることには変わりない。

　みなさんはこの論文を見て、自分の診療にどのように還元するだろうか。

元論文より引用