救急室と酸塩基 後編

（前編からのつづき：AG開大・浸透圧ギャップの開大した著明なアシドーシス症例で、尿馬尿酸が陽性。どういうことですか？）


　馬尿酸といえば、トルエンの代謝産物だ。体内に曝露されたトルエンは、肝臓でメチル水酸化・酸化されて安息香酸となり、さらにグリシン抱合により馬尿酸になる（下図も参照）。そして、主に馬尿酸として腎から排泄される。

　体内に入った有機物質のうち、荷電していない分子は、浸透圧ギャップを上げる。しかし、代謝されて陰イオンになってしまえば、そのぶん血中からHCO3-イオンが減るので、浸透圧ギャップは閉じる。そして、そのかわりにアニオンギャップが上がる。

　だから、トルエン分子じたいは浸透圧ギャップを上げるし、代謝された馬尿酸イオン（hippurate）はアニオンギャップを上げる。

　ただし、通常は肝臓がすばやくトルエンを代謝してしまうので体内にトルエンは残らない（浸透圧ギャップはあがらない）ことが多い。また、馬尿酸イオンも腎臓がすばやく排泄してしまう（糸球体ろ過だけでなく、尿細管から能動的にも排泄される）ので、アニオンギャップも上がらない。

　しかし、摂取後短時間であった場合や、摂取が大量の場合、さらに、肝機能や腎機能が低下している場合（搬送後まもなくショック・無尿となった、など）には、体内にまだまだ代謝前のトルエンや排泄前の馬尿酸イオンが残り、両ギャップは上昇する。


Q5：尿アニオンギャップは、いくつですか？

尿Na    97mEq/l
尿K      60mEq/l
尿Cl     73mEq/l

　尿アニオンギャップは、尿Na＋K－Clで、84mEq/l。信じられない値である。そもそも尿アニオンギャップは、陽イオンであるNH4+を推定するためのもので、酸排泄に問題がなければ負の値になる。

　それがここまでプラスに振り切れているのは、尿中にNH4+がないからではなく、未知の陰イオンが溜まっているからだ（血液のアニオンギャップと同様に考えればよい）。本例では、馬尿酸イオンや安息香酸イオンと考えられる。


Q5：尿浸透圧ギャップは、いくつですか？

尿浸透圧     602mOsm/kg
尿尿素         245mg/dl
（尿糖　     陰性）

　計算から求められる尿浸透圧は、尿尿素/2.8＋（尿Na＋尿K）×2で、401mOsm/kg。よって、実測値と201mOsm/kgのギャップがある（正常値は10-100mOsm/kg）。このうち半分が陽イオンのNH4+と考えられ、のこりの半分に馬尿酸イオンや安息香酸イオンがふくまれる。よって本例では、NH4+濃度は100mEq/l程度と考えられる。

　トルエン中毒による典型的な「AG非開大」代謝性アシドーシスでは、大量のNH4+イオンが場尿酸イオンとセットで排泄されるので、ギャップが400mOsm/kg以上（尿NH4+が200mEq/l以上）に振り切れることも珍しくない。本例は、そうなる前なのだろう。

　なお、トルエンによる「AG非開大」代謝性アシドーシスは、世界中で腎臓内科のクイズや試験として頻出される、超人気トピックだ（米国腎臓学会でのクイズは、CJASN 2014 9 1132など）。本ブログでも何度か言及しているので、こちらやこちらも参照されたい。


Q6：それで、どうしますか？


　典型的なAG非開大性代謝性アシドーシスでは、馬尿酸イオンとともに大量に排泄されるNa+とK+を補うことが治療の本幹となる。そのため、輸液による体液補充も、最初は重曹が避けられるほどだ（低K血症を増悪させるため）。

　しかし、本例のようにAG開大・浸透圧ギャップ開大症例の治療となると、趣きが異なる。未代謝のトルエンが大量に溜まっており、しかも尿中排泄もできず、全身状態が不良となると、やはり透析で除去するしかない。

　さらに、意識状態悪化や痙攣重積にでもなれば（トルエンは、言うまでもなく中枢神経にも影響をおよぼす）、呼吸性アシドーシスの予防と治療に、気道確保と人工換気（強制的な過換気）も避けられないだろう。

　こうしてアシドーシスを治療しているうちに、ショックを脱して腎機能が回復して脳予後良好に回復してくれればよいが、そのように救えるタイム・ウィンドウが限られていることもある。

　Kussmaul呼吸を診断するのには1分も掛からないし、血液ガスの結果が出るのも数分。そのあと、ABCを保ちながら最短・最適に動けるか。救急室の酸塩基は、スリリングだ。

尿AGプラス

　AASKコホートで酸摂取量・酸排泄量などと腎・生命予後をみているグループ（以前の論文はこちらにまとめた）から、あたらしい論文がCJASNにでた（doi.org/10.2215/CJN.0377417）。尿アンモニア排泄量と、尿アニオンギャップの相関を調べたもので、「相関しない」という結論だった。以前も書いたように尿アニオンギャップは

[測定されない陰イオン] - [測定されない陽イオン]

　なので、NH4+だけでなく測定されない陰イオンの影響も受けるからだ。測定されない陰イオンのなかでは、硫酸イオン（SO42-）、リン酸イオン（HPO42-、H2PO4-）がおおきい（不揮発酸）。HCO3-は尿pHが6.5以下では尿中には有意な濃度で存在しないのであまり問題にならない。

　硫酸イオン、リン酸イオンを測った「尿AGプラス」を以下のように求めると、尿アンモニアと相関する。

尿AGプラス = ([尿Na] + [尿K]) - ([尿Cl] + [尿硫酸イオン] + [尿リン酸イオン])

　ここまでするなら尿アンモニアを直接測れば？と思われるだろうし、これだけやっても蓄尿容器にクエン酸がはいって尿pHが測れない、など問題がある。エディトリアルも「CKDの実臨床では尿AGプラスの価値はほとんどない」とそっけなく書いている。結局、血液検査と随時尿でわかるHCO3-と尿pH以上に使いやすく情報量の多いマーカーが現れるかはわからない。

　[おまけ]今回の論文で、尿リン酸はモリブデン酸塩（MoO42−）の光度計法、尿硫酸は硫酸バリウム（BaSO4）の沈降法で測定している。尿といえば、尿酸濃度は昔リンタングステン酸（H3PW12O40）の還元を利用して測定していた。元素が好きな方は、Ag、P、Sなどと合わせ周期表（下図）のなかに探してみてはいかが。なお尿アンモニア濃度はグルタミン酸脱水素酵素法で測定している。

尿のアンモニアが予後予測につながる？(Urine Ammonium Predicts Clinical Outcomes in Hypertensive Kidney Disease)

ご無沙汰しています。

４月の投稿の初回です。間が空いてしまいすみませんでした。

今回の投稿は尿中アンモニアの話です(JANS 2017)。

アシドーシスの場合には一般的には腎臓(尿)からH^＋がNH₄^＋の形で排出される。

尿中アンモニアは尿の緩衝系で働いており、尿中アンモニア排泄の低下は慢性腎不全において代謝性アシドーシスを引き起こす(酸の排泄低下により)。

つまり、尿中アンモニア排泄低下→これがアシドーシス進行や早期の腎不全の予後予測マーカーになるのではということを見た研究になる。

今回の論文は1044人のAASK ( African American Study of Kidney Disease and Hypertension)のデータから取って見ている。

平均のアンモニア排泄量は19.5mEq(6.5-43.2mEq)であった。

排泄量を

①(low group):10.5mEq(4.2-14.8mEq)

②(median group):19.4mEq(15.6-23.5mEq)

③(high group):31.4mEq(24.9-53.1mEq)

に分けた。

結果では、③のグループ(ちゃんと尿中からアンモニアを排泄している群)に比べて、末期腎不全や死亡のリスクが、①のグループのHazard ratioは1.46(1.13-1.87)、②のグループは1.14(0.89-1.46)で上昇していた。

アシドーシスがない慢性腎不全群で見た場合に尿中アンモニア排泄を20mEqをカットオフとして、20以上排泄に比べて、20未満の排泄であれば１年でのアシドーシス発生の頻度が優位に高く、また末期腎不全や死亡のリスクが高かった。

この論文からは高血圧性の慢性腎不全において、アシドーシスがその際に存在していようがいまいが、尿中アンモニア排泄の低下は死亡や末期腎不全のリスクを上昇させると結論づけている。

尿中NH₄^＋は日常的に測定できるものではなく、尿AGが用いられており、それを代用とした研究も進んでいるのが事実である。

Toluene and the kidney

　トルエンといえば揮発した蒸気に曝露されて、脂溶性のため脳血管バリアを越えて中枢神経系に達し、さまざまな神経伝達物質受容体に作用して精神神経症状がでる（J Drug Alcohol Res 2014 3 235840）。それから心毒性、それから胎盤を通過して胎児にfetal solvent syndrome（fetal alcohol spectrum disorderのような）を起こすことも知られている。

　しかしそれだけではなく、トルエンといえば遠位尿細管アシドーシスと低カリウム血症を起こす。ここで注意すべきは、トルエンは馬尿酸（hippuric acid←hippoって馬じゃなくてカバだと思うけど…ギリシャ語で「馬」らしい；ラテン語はequus）になって、酸を放出すると共に馬尿酸イオン（hippurate）がunmeasured anionになって残るのでAG開大アシドーシスをきたすことと、尿中に大量のunmeasured anionがあるため尿AG（UAG）が当てにならないことだ。

　尿AGは[尿Na+] + [尿K+] + [尿unmeasured cation] = [尿Cl-] + [尿unmeasured anion]をひっくり返して[尿Na+] + [尿K+] - [尿Cl-] = [unmeasured anion] - [unmeasured cation]にしたものだから、RTAの場合unmeasured cationであるNH4+が減って尿AGはプラスになる。しかし、トルエン中毒ではunmeasured anionであるhippurateが多いので尿AGが当てにならないこともある。

　だから尿浸透圧ギャップを測定する。尿浸透圧ギャップは、実測尿浸透圧から計算浸透圧を引いたもので、計算浸透圧は2 x ([尿Na+] + [尿K+]) + [尿UN] / 2.8 + [尿糖] / 18だ（尿糖はなければ無視してよいが）。しかしちょっと考えれば、こうして得られたギャップはNH4+の浸透圧とそれが引き連れる陰イオン（例えばhippurate）どちらも測っていることが分かる。だからギャップの半分がNH4+だと考えることが出来る（CJASN 2014 9 1132）。

　なお、トルエン曝露時の救急対応についてはCDCのATSDR（Agency for toxic substance and disease registry）が詳細なウェブサイトを公開しているので参照されたい。

RTAふたたび

　回診で、例の教え上手な先生が尿細管性アシドーシス（RTA）、遠位RTAと近位RTAのことを説明した。しかしRTAは難解なので、さすがの先生でも「なぜそうなるのか」をすべて明らかにして解説するのは大変げだったが。彼の説明を復習して、自分で教えるときのための糧にしよう。

　彼はまず、アメリカの一般的な食事では酸を1mEq/kg/dayくらい摂取するというところから始めた（主なsourceは肉）。身体が酸性にならないように、腎臓ではH+を遠位尿細管の介在細胞から捨てている。遠位尿細管でNa+が再吸収されることによるnegative driving forceが、代わりにK+とH+を捨てさせる仕組みだ。

　それに対してHCO3-は、腎臓でほとんど捨てられることはなく、近位尿細管で90-95%、わずかな残りを遠位尿細管で再吸収している。腎臓がHCO3-を捨てるのは、体内にHCO3-が充満している時（[HCO3-]が24以上の時）で、この時には尿pHがアルカリ性になる。しかしこれは例外的で、尿pHがアルカリ性になるのは他に、urea-splitting organism（proteus, saprophyticus, some E. coli）、それにRTAくらいしかない。ただし近位RTAでは血中から運ばれてくるHCO3-の量によって尿pHは変わる。アシドーシスが進むと[HCO3-]が下がるので少ししか尿中にHCO3-が来ず、それらの幾分かは遠位尿細管で再吸収されるので尿pHは下がる。

　尿中に捨てられたH+は、そのままでいることはなくNH3バッファーと結合してほとんどNH4+になる。だから遠位尿細管で酸排泄が出来ているかどうかは、尿中NH4+を調べれば分かる。おなじnon-AG metabolic acidosisでも、酸排泄が出来ない場合には尿NH4+は低下するし、腎外でHCO3-を喪失している場合には腎は代償的に酸を排泄しているはずだ。

　しかし尿NH4+は簡単には計測できないので、代わりに尿anion gap（UNa+UK-UCl）を用いる。これはanion gapというが要は尿中のunmeasured anion - unmeasured cationを計算している。尿HCO3-がないのは、前述のようにHCO3-はほとんど再吸収され尿中には無視できるほどしか残らないからだ。NH4+はcationだから、これが多ければ尿anion gapはマイナスとなり、少なければプラスとなる。ちなみにHCO3-はanionだから、これが多くてもプラスになる。と言うわけで全てのRTAで尿RTAはプラスになるはずだ。

　ただし尿anion gapが使えない場合が二つある。ひとつは尿Naが低値（less than 20mEq/l）の場合で、distal sodium deliveryがないのでnegative driving forceが起こらずH+も排泄できない。二つ目はunmeasured acidがある場合で、たとえばhippuric acid（トルエン中毒）やketoacidosisなどではこれらがunmeasured anionなので尿anion gapが使えない。この時には尿osmolar gapによって尿NH4+を推定する。

　近位RTAでは尿管結石が見られないのに対して遠位RTAではみられる理由も習った。RTAに限らず、アシドーシスがあると近位尿細管でのanion再吸収が亢進し、bicarbonateのみならずcitrateも再吸収される。尿中のcitrateは尿中Ca++が石を作らない様にbufferしているので、これがなくなると石ができやすくなる。ところが近位RTAではcitrateの再吸収が起きないため石ができない。

　遠位RTAでも前述の理由（citrateが再吸収される）により石が出来やすいが、普通の石（calcium oxalate）ではなくcalcium phosphate stoneができる。それは尿pHがアルカリ性になるからだ。calcium phosphate stoneができるのは他に、hyperparathyroiismなどがある。PTHはphosphateをどんどん尿に捨てるホルモンだし、骨からCa++を遊離させて血中からどんどん尿にCa++を運んでくるし、Vitamin Dを25-OHから1,25-OHにして腸管からのCaとPの吸収を促進するからだ。

　他にも、なぜ近位RTAはbicarbonateに不応で遠位RTAはbicarbonateに反応するかとか、いろいろ習ったがこれくらいにしておこう。RTAは深淵なテーマなのでこれからも何度もrevisitすることになりそうだ。いろいろ読んでいろいろ聞いて、自分なりの説明ができるようになれば良いと思う。そして、経験を積んで自信を持って教えたり診療したりできるようになりたい。

RTA

　Noon lectureで腎臓内科医がRTAの話をした。彼女はうちの病院では珍しいHarvard graduateで、教育熱心で有名な先生なのだが、RTAは何と言っても複雑で、聴いている人はほとんど寝ているか苦笑するかしていた。私も正直難解と思ったが、聴きながら非常に面白い物の見方が得られた。さらに、理解を助ける三つのポイントも学んだ。
　面白い物の見方とは、アシドーシスのプロセスを尿細管細胞側（外側）からではなく、尿細管内腔（内側）に視点を置いて観察するということだ。糸球体を透過して濾し出された多くの溶質達が、あたかもシティマラソンのように一斉に内腔を走り出し、途中で「じゃあこれで」と消えていったり（再吸収）、途中から「やあどうも」と参加してきたり（排泄）するイメージ。
　それを踏まえて、三つのポイントについて。一つは、NAE（net acid excretion）という概念だ。
　　　　　　

NAE = NH4 + titratable acid - HCO3

　腎臓が排出する酸はこの三つにより決定される。遠位RTAは前者二つの異常、近位RTAはHCO3再吸収の異常。NH4イオンは、尿アニオンギャップまたは尿浸透圧ギャップにより推定できる。titratable acidは、尿pHに反映される（NH4についたプロトンは固くアンモニアに結びついて離れず、尿中プロトンのほとんどは滴定酸由来なため）。

　二つ目は、aldosteroneの作用だ。遠位尿細管の詳しいレセプターはさておき、基本的にこのホルモンのおかげで遠位尿細管でNa吸収が起こり、結果生じるluminal negative driving force（尿細管内腔が陰性にチャージされ、それにより陽イオンを引き込もうとする力）によりプロトンとKが排泄されるというイメージが頭に入った。これによりType 4 RTAの機序、それにType 4 RTAが高K血症をきたすことが容易に説明できる。

　三つ目は、HCO3 is a non-reabsorbable anion in distal tubuleという概念だ。あたかも高速道路のように、近位尿細管というexitを逃すとHCO3はそのまま再吸収されずに走りつづけるしかない。その結果、電気的中性を保つためNaを（Kも）遠位尿細管まで引き連れることになり、前述のaldosteroneの作用によりここでNa再吸収とK排泄が起こる。これが近位RTAが低K血症をおこす理由だ。