内シャントは透析のためならず？

医師　「そろそろシャントを作ったほうがよいと思います」
患者　「シャントを作ったらすぐに透析になっちゃうんですか？」

　日本透析学会のガイドラインは、「透析導入の少なくとも1か月以上前のAVF、AVGの作製」を推奨している（透析会誌 2013 46 1107）。日本はAVF作製から穿刺までの期間が約2週間と圧倒的に短いので、それに少し余裕を持たせた「1ヶ月以上前」となっているのだろう。

　いずれにしても、「透析をするからシャントを作る」のであり、「シャントを作るから透析になる」わけではない。それどころか、先日BMC Nephrologyにでた論文によれば、「シャントを作ることで透析導入を遅らせられるかもしれない」（doi:10.1186/s12882-019-1607-4）。

　一施設の後ろ向きスタディであり質は高くないが、カナダにある大学病院のCKD外来で内シャント（グラフト、カテーテルは含めず）を作製された146人の患者について、作製前後のeGFRを見直してみると、以下のようなeGFRのスロープが得られた。論文著者によれば、以前からこの傾向を示唆するスタディはいくつか発表されていたという。

前掲論文より

　グラフによれば、eGFR低下率は、内シャント作成後に-3.6から-2.2ml/min/1.73m2/年と、有意に抑えられた。eGFR低下に対する有効な治療の少ない現状では、注目に値する数字だ。なにせ、eGFRが12から8ml/min/1.73m2に下がる期間が、半年以上延長される計算なのだから。

　しかし、筆者も論文著者も、「シャントってすごい！」と飛びつくほどナイーブではない。交絡因子として、RAA系阻害薬の開始・中止などは考慮されているが、内シャント作製を機に患者の治療アドヒアランスが向上した可能性などは否定できない（上図も、よくみるとシャント作製前からスロープが平らになっている・・）。

　それでも、内シャントの腎保護作用を説明しうる機序がないわけではない。一つは内シャント作成時の動脈クランプや、作製後の軽度の手指虚血などによるRIPC（remote ischemic pre-conditioning、こちらも参照）効果。もう一つは、シャント血流による全身血管抵抗の低下や心拍出量の増加による腎潅流の改善だ。

　じっさい、この論文でもシャント作製後には拡張期血圧が4mmHg程度、有意にさがっていた（この現象は他でも実証されている、Am J Hypertens 2019 32 858）。また、移植後にシャントを閉じたら腎機能が低下したというスタディもある（NDT 2017 32 196）。
　
　ただし、非生理的なシャント血流はいわば諸刃の剣であり、血流量と心機能によっては高拍出量性心不全を起こす（こちらとこちらも参照）。今回の論文では心不全患者が6％と少なく、シャントの血流量・タイプ（上腕・前腕など）は考慮されていない。心機能低下例の多い患者コホートに大血流シャントを作製していたら、違う結果になっていただろう。


　何であれ、透析を始めるにあたってはバスキュラーアクセスがあったほうがよく、なかでも内シャントが望ましいことは周知の事実である（こちらも参照）。今後こうした研究が進み、患者さんに「（適切な症例に適切な血流と種類の）シャントを作ったら腎臓が長持ちしますよ」と言えるようになれば、一石二鳥なのだが。

ルイス・キャロル『不思議の国のアリス』より

すてきな稼業

　70歳女性。末期腎不全のため、ひだり前腕内シャントから血液透析を受けている。再循環率25％、シャント血流250ml/分、RI 0.7。シャントは数年前に造設されたが、いままでシャントPTAを受けたことはない。肘部から末梢側に向けて（流れに逆らって）造影したところ、下図のような所見であった。

末梢側が造影されない

Q：どうしますか？
　

　再循環率がたかいだけなら中枢側の病変も考えられるが、浮腫など静脈高血圧を示唆する所見はみられない。血液流量が低いことから、末梢（吻合部）の病変が示唆される。また、本例のように長い間PTAを受けていない場合、本幹が途絶し側副血行路でシャントが成立していることも多い。

　なので、本症例を動脈側から流れに沿って造影したなら、下図のように「もやもや病」のような所見だろう。

吻合部が狭窄・本幹が途絶・側副路が発達

　側副血行路は患者さんの身体が工夫した結果であるが、残念ながらこのタイプは修復が難しい。PTAをしようにも本幹は途絶して時間が経っているのでガイドワイヤーは入らないことが多い。また手術で再建しようにも、つなぎなおす本幹がない（肘シャントになってしまうだろう）。

　しかし、「意志のあるところに道ができる」というわけで、エコーで道をさがす。すると、下図のようにどうにか一本、糸のような道がみつかることもある。

（破線は元の本幹）

　ここで求められるのが、臆病と蛮勇を避ける中庸の徳を説いたアリストテレスのいう「フロネシス（実践知）」であり、日常語彙でいう「臨床判断」である。通せるのか？安全に？という考えなしに突っ込むわけには行かない。

　そのうえで、たとえ可能性が未知でもやることが正しいと信じるのなら、孟子の言うように「千万人といえどもわれ往かん（公孫丑章句 上）」である。あるいは、先日公開されたディズニー映画『アナと雪の女王2』にある、“Into the Unknown”である。

　細いところを細いワイヤーでそーっと通し（こちらも参照）、追従させた造影カテーテルで道を確認しながらすすめ、固いところは太いワイヤーに入れ替えてぐっと押す。通したら、これまたそーっとバルーンで拡げる。

　すると・・・下図のような新しい本幹ができる。これで、患者さんはその日から透析が問題なく行える。

側副路は造影されなくなる

　ディズニー映画『ピノキオ（1940年）』の“Hi-Diddle-Dee-Dee”で歌われるショービジネスのような「すてきな稼業」ではなく、『メリーポピンズ（1964年）』の“Chim-Chim-Cheree”に歌われる煙突掃除のようなシャントPTA。こんな時はまさに、「何て素敵な、この眺め」である。

（出典はこちら）

肉食アップデート

　2016年に薄切り肉、2017年に赤身肉、と折に触れて「肉記事」を紹介してきた本ブログ。2年ぶりに、肉をめぐる世界の状況をアップデートしたい。健康志向の流れは今も続いており、日本でも「肉バル」などが礼讃されるいっぽうで、2017年の「今年の一皿」に「鶏むね肉料理」が選ばれる（2018年には肉料理が一切登場しない）、などの現象がみられた。

　しかし、先月の米国内科学会雑誌には、「赤身肉・加工肉の摂取を制限しないことを弱く推奨する」という衝撃のガイドラインが発表され（Ann Intern Med 2019 171 756）、大変な騒ぎになっている（下図はGoogleの検索予想）。

　7カ国の（肉摂取量にもばらつきのある）14人のパネリストが結論したのは、現状ある（被験者数はおおいが質はたかくない）エビデンスが示す赤身肉・加工肉の健康への悪影響は小さく、生活習慣・個人の嗜好・食文化などを変えるほどではない、というものだった。

　ただし、肉食が避けられているのには健康志向だけではなく、動物愛護や地球環境への懸念も大きい。肉を作るには大量の牧草地や飼料が必要だし、国連食糧農業機構は14.5％の温室効果ガスが家畜・畜産由来であると警告しているからだ（なお上記推奨は、それについては加味しなかったことを明言している）。

　そこで、CO2負荷が少ないと注目を集めているのが「植物肉（plant-based meat）」だ。血の色をビーツ色素やレグヘモグロビン（マメの持つヘム分子；じつは日本の久保秀雄博士が発見した、Acta Phytochimica 1939 11 195）で再現し、流体力学を駆使した押出成形で肉に似た繊維を作る（Journal of Food Engineering 2016 169 205）など、食感は格段に肉に近づいている。

　ただし、「植物肉」が肉よりも健康によいかは分からない。

　蛋白が植物由来なことは確かだが、飽和脂肪酸は肉とほぼ同量であるし、塩分はむしろ肉より多く、"impressive amount"のリンが含まれるそうだ（成分栄養表にリンの表示義務がないため詳細は不明、こちらも参照）。工場でつくられる点では無菌的が、添加される化学物質の害を心配する消費者団体の声もある（動物由来の加工肉でも同じかもしれないが）。

　現時点では高級肉よりも高価であるが、米国ではバーガー・キングやケンタッキーなどの外食産業に取り入れられるだけでなく、ホール・フーズで肉の陳列棚に並んで置かれるなど、生活に浸透しつつある。腎臓関係の雑誌にもそのうち「植物肉とCKD」「植物肉と高リン血症」のようなレビューがでるだろう。

　日本でも、2016年に三井物産がビヨンド・ミート社株を少量取得し、米国一部店舗でインポッシブル・フーズ社のインポッシブル・バーガーを提供するウマミ・バーガーが2017年に日本一号店をオープンさせる（2019年11月現在、日本の店舗では提供していない）など、進出の予兆がみられる。五輪でベジタリアン人口が一時的に増えることも、後押しになるだろう。


　ひょっとすると「来年の一皿（特別国際賞、急上昇ワード賞など）」・・なんてことも？

睡眠と腎臓

ああ眠りこそ、愛（は）しきものなれ、
極より極まで愛でぬ人なし。 

――　コールリッジ『老水夫行（1798年）』より

　2017年のノーベル医学生理学賞を受賞したMichael Young博士が、今年の米国腎臓学会で講演した。PER（period）、TIM（timeless）、DBT（double-time）といった概日リズム遺伝子は既によく知られているだろうが、何千もの飼育ボトルに入ったショウジョウバエの睡眠・活動リズムを観察して変異体をみつけた博士には、脱帽するほかない。

　なおヒトでは、PER遺伝子のほか、CRY（cryptochrome）、CLOCK（circadian locomoter output cycles kaput）、BMAL1（brain and muscle ARNT-Like 1）、REV-ERBαなどの遺伝子が概日リズムを司っている。そして、数百の遺伝子が概日リズムに従って「朝型」「昼型」「夜型」などさまざまに活動している（下の左図；概日リズム遺伝子をノックアウトすると下の右図のように規則性がなくなる）。

　腎臓もまた、概日リズムに従っている。ENaC・NHE3・NCCといったイオンチャネル、各種アクアポリン、糸球体ろ過や尿細管排泄に重要なアラキドン酸代謝産物の20-HETE（hydroxyeicosatetraenoic acid）などはいずれも概日リズム遺伝子の支配下にある（Nat Rev Nephrol 2018 14 626）。また、自律神経・ホルモン分泌など腎外の因子についても同様だ。

　その結果、眠っているあいだ①尿量が減る、②血圧がさがる（dipping）、といった「表現型」がうまれる。②についてはすでに注目され、dippingのない患者はある患者にくらべCKD進行しやすいという相関が複数報告されている（KI Report 2016 1 94）。結果、24時間血圧を管理しようという動きもみられる（こちらも参照）。

　さらに最近では、眠りの質・量とCKD進行との相関を示す報告もでてきた（KI 2016 89 1324、JASN 2017 28 3708、PLoS One 2017 12 e0175298など）。多くは大規模疫学コホートのアンケート調査解析で、エビデンスの質は高くない。しかし睡眠は腎臓だけでなく、心血管系イベント・免疫力低下・精神疾患・交通事故・学力低下などさまざまな心身の健康と相関しており、その重要さを疑う余地はないだろう。

　では、CKD外来で患者さんに見せてもらう血圧手帳の「朝の目覚め」欄が△や×で埋まっていたら、どうしたらいいか？

　「薬ください」「はい、どうぞ」の2秒で済ませれば外来時間は節約できるが、有効性や安全性は高くない（Matthew Walker著"Why We Sleep"、邦題は『睡眠こそ最強の解決策である』も参照）。生活習慣・居住環境などいわゆる「睡眠衛生」の改善や、睡眠時無呼吸など原因の検索も重要だが、時間がかかる。

　そこで、概日リズムの研究に期待が高まる。すでにCRY2遺伝子異常が家族性睡眠相前進症候群、PER3遺伝子異常が家族性睡眠相後退症候群に、それぞれ関係することが明らかになっている。これらは稀な疾患だが、今後診断や治療が進めば、より多くの人たちが安眠により心身の健康を増進できる日が来るかもしれない。

Secondary IgA nephropathy (二次性IgA腎症) について少し考えてみる。

みなさんはSecondary IgA nephropathyをご存知であろうか？
恥ずかしながら、私はその概念をあまり理解していなかった。。でも、日本人にも多いIgA nephropathyなので、この知識を理解しておくことは非常に重要なので共有したいと思う。
以前に数個IgA nephropathyについては記事がある。

下記がIgA腎症の機序の図である。

Dove pressより引用

原発性とSecondary IgA nephropathyについては組織学的な違いはない
(最近のKI reportでもPrimaryとSecondaryでは、Gd-IgA1、IgG-IgA1複合体濃度の違いもなかった。)。

そのため、Secondaty IgA nephropathyは、疾患が生じた時に一緒に検査をして原発性IgA nephropathyが見つかるのではとも言われている。
しかし、特定の疾患に対しての報告も多く指摘されてきた。

関連性のある疾患として下表のようなものが指摘されている。

この中で多く報告されているのは、消化管・肝臓疾患、自己免疫疾患、IgA 血管炎である。

・疫学は、
肝移植の際に行われた腎生検データで9-25％のIgA 腎症の報告があった。
逆にIgA腎症患者の9％に肝硬変を有していたというフランスのデータが有る。

・何故起こるのか？
肝硬変患者では、IgAのクリアランス低下がIgA腎症の誘引の一つであると考えられている（下図が除去の図）。
一般的な除去に関しては、
1：循環IgAが肝小孔を通って類洞に到達し、ディッセ腔にいく
2：IgAがASGP-R(asialoglycoprotein-receptor)にくっつく
3：くっついたIgAは小胞に包まれ肝細胞内に入る
4：ライソゾームで溶かされる。

　　　　　　　Kidney International (2018) 94, 674–681

IgAの複合体は通過はできない。

肝硬変患者では肝細胞の減少、ASGP-Rの減少、肝小孔の減少や狭窄や門脈圧亢進症などが生じることでクリアランスができないと言われている。
また、治療で使うインターフェロンγもIgAクリアランス低下に寄与する。

・治療は？
Secondary IgA nephropathyの治療は原則は原疾患の治療と言われているが、明確には定まってはいない。
セリアック病や炎症性腸疾患に伴うものは、原疾患の改善によって尿の異常な共改善したことが報告されている。しかし、他の疾患に関しては明確には言われていない。


まずは、この概念を知っておくことは重要であり、いま色々と研究が進んでいる分野でもある。
Gd-IgA1の定量化が難しくガラクトース欠損ヒンジ配列を特異的に認識するモノクローナル抗体としてKM55がある。

色々と勉強することも多く、腎臓内科はとても楽しいと改めて認識させられる。

ハイジニストからの忠告

　54歳男性。高血圧のため、4年前からニフェジピンを内服している。2年前から歯肉増殖を自覚していたが、徐々に増悪して歯列不正・歯肉出血も見られるようになったため、口腔外科を受診。

　前歯部切縁が接触しないほどの歯列不正、 歯周ポケットの開大（平均8.3mm）、すべての検査部位でプロービング時に歯肉から出血、3本を除くすべての歯に動揺あり。歯周基本治療に加えて、降圧薬選択に関して内科対診を依頼。


Q：どうしますか？


　冒頭の症例報告（日歯周誌 2007 49 55）は、2006年の日本歯周病学会春季学術大会で記念すべき第一回「ベストハイジニスト賞」を受賞しているので、すでにご存知の読者もおられるかもしれない。

　カルシウムチャネル拮抗薬（CCB）といえば、「他クラスにくらべて心保護・腎保護といったエビデンスは目立たないが、副作用が少なくて使いやすい薬」というイメージをお持ちの方が多いだろう。

　しかし、歯科口腔外科領域では様相が異なる。そこでは、歯肉腫脹を起こす三大薬物として、抗けいれん薬（有名なのはフェニトイン）・シクロスポリンの次に、CCBが挙げられているのだ（Mayo Clin Proc 1998 73 1196）！写真は前掲論文PDFなどで確認されたいが、審美的にも機能的にも極めて重大な問題だ。

　CCBのなかでは、第一世代で脂溶性の高いニフェジピンに歯肉腫脹の報告が最も多い（38％、Ann Int Med 1994 120 663）。しかし、頻度は低いものの、アムロジピン、ベラパミル、ジルジアゼムなど他薬でも（ジヒドロピリジン系かを問わず）みられる。①男性、②歯周・口腔内の不衛生、がリスク因子に挙げられる。

　機序として、線維芽細胞で細胞内へのCa2+流入が起こらず、コラーゲンを分解するコラゲナーゼ産生が低下する、などと言われるが、詳細は分かっていない。炎症や、線維芽細胞の増殖に関する、さまざまな因子が研究されている（J Hum Hypertens 2014 28 10）。

　治療は、一番は歯周基本治療のようで、ニフェジピン性歯肉増殖症を「薬剤変更なしに非外科的に改善した症例」といった報告も存在する（日本歯科評論 2006 759 149）。冒頭のケースでも、著者は「Ca拮抗剤を服用中の患者においても、十分な口腔衛生管理が行われれば歯肉増殖の予防は可能」と考えている。

　しかし、内科医がこのような対診を受けたら、他クラス降圧薬か、さもなければニフェジピン以外のCCBにしてはどうかと思われる。

　そもそも「ゼッタイにニフェジピンでなければダメ」という症例はそんなに多くない。27週妊婦の妊娠高血圧症であっても、ニフェジピンで歯肉増殖が起きたあとはメチルドパに変えた報告があるほどだ（変更後に歯肉増殖は軽快、Curr Drug Saf 2017 12 3）。


　CCBは使いやすく安全性も高いクラスであるが、確率は低くても頻用されているので、掛け算すれば歯肉増殖症例はかなりの数いるのかもしれない。そして、内科医が知らぬ間に、ハイジニスト達のもとへ駆け込んでいるのかもしれない。

　筆者は正直、CCBに歯肉腫脹の副作用があることすら知らなかった。もしそんな読者が他にもいたら、CCB処方時には、①ニフェジピンでなければダメか、②患者の歯周衛生はどうか、そして③数ヵ月後に増殖がないか、くらいは確認されるとよいだろう。

[2020年2月26日追記]日本内科学会雑誌の「一目瞭然！目で診る症例」にも、カルシウム拮抗薬にともなう歯肉増殖が載っていた（日内会誌 2020 109 317）。お手元に2020年2月号が届いた方は、そちらも参照されたい。

（Great Minds Think Alikeの略です）

CKDと出血傾向

　尿毒症患者は、出血傾向になる。イタリアの解剖・病理学者モルガーニ（Giovanni Battista Morgagni 1682-1771）が、すでに1764年にそう記載している。なお、彼の師匠はバルサルバ洞で有名なバルサルバ（1666-1723）、その師匠は腎生理学の祖でもあるマルピーギだ（1628-1694）。

（三人の出身、ボローニャ大学の校章）

　このように尿毒症と出血傾向の歴史は古いが、その仕組みは完全には解明されていない。1960年代にはグアニジノコハク酸という尿素回路の副産物が原因とされたが、その後1990年代には内皮細胞が産生するNOが注目され、グアニジノコハク酸も結局はNO産生を増やすことがわかった（Blood 1999 94 2569）。

　現在、Handbook of Dialysis（5版、2015年）には以下のような要因が挙げられている：

• 血小板顆粒中のADP量の低下
• セロトニンの低下
• TXA2産生の障害
• 内皮細胞でのNO産生の亢進
• GPIIb/IIIa複合体が活性化されない
• vWFの異常（議論あり）

　しかし、このように機序がわかっていなくても、侵襲的な処置などで出血が見込まれるCKD患者を前にしたら、臨床家は何か対策しておかなければならない。それで、たとえば腎生検の前には、常識的に以下のような対策をするだろう。

• 生検の必要性を見極める
• 内服していた抗凝固薬・抗血小板薬の休薬
• 気をつけてやる
• 静脈路の確保、血液型やクロスマッチの採血
• 止血剤の点滴

　ただし、最後の止血剤については、国や施設によっても議論があるかもしれない。

　日本以外では、ddAVPが用いられることがある。ddAVPはバソプレシンV2受容体の選択的なアゴニストで、内皮細胞のV2受容体を刺激してvWF産生を増やす。腎生検前に　
ddAVP0.3mcg/kg皮下注を用いた群と用いなかった群のRCT（AJKD 2011 57 850、患者数は両群合わせて約160人）では、腎周囲血腫のサイズや入院日数に有意差がみられた。

　しかし、血腫サイズは両群ともに小さなもので（エコー上、介入群で2cm2、プラセボ群で3.8cm2）あった。腎生検程度の侵襲手技でルーチンに投与すべきかには議論もあり（AJKD 2011 57 808）、ddAVP投与が全ての施設で行われているわけではない。

　また、ddAVPには低Na血症のリスクもある（V2受容体は、無論腎臓にもあるからだ）。臨床上さほど問題にはならないが、例外は移植腎の生検だ。腎移植患者は日頃から飲水を励行しており、移植腎生検前にddAVPを行ったことでNa値が127mEq/lから107mEq/lに低下し意識障害を呈した報告もある（CKJ 2014 7 602、前値が低すぎる感は否めないが）。

　いっぽう、日本ではカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（アドナ®）・トラネキサム酸（トランサミン®）がよく用いられる。といっても施設によって幅があり、腎臓学会のアンケートによれば、アドナ®使用施設は全体の73％、トランサミン®は57％にすぎなかった。


　「アドトラ（例の、黄色いやつ）」であれddAVPであれ、止血剤は「転ばぬ先の杖」。筆者も以前、「止血剤なんて、おまじないだ！」と思いあがっていた。しかし、出血で困って「藁をもつかむ」思いをするなど、いろいろ人生経験を積んで考えが変わった。今後も副作用と適応に注意して、お世話になり続けるだろう。

（写真はビッグ・バード。アドナ®は黄色いので！）