尿路結石の治療の知識と最近の話題（サクサクと短く）

お世話になっています！

期間がまた空いてしまっていますが、今後も少しずつ投稿していきたいと思います。

今日の話題は、尿路結石について。

尿路結石に関しては、数年前のTEDでとても五分くらいでいい動画があったので、貼り付けておきます！

尿路結石の動画(TED-ED)

尿路結石には、治療と予防があります。

治療は結石の大きさに左右されます。

5mm以下：自然排石が期待できるので、水分をしっかり取ってもらいます。

5mmより大きく10mm以下：４週まではタムスロシンなどを用いて、石が排石しやすいようにします。タムスロシンが使用できない場合は、他のα阻害薬を用います。

→４週経過しても石が落ちない場合などは泌尿器科にコンサルトします。

結石が10mm以上や上記のように改善しない場合：治療手段としては、下記があります。少しだけ簡単に説明します。

・ESWL (体外衝撃波結石破砕術：extracorporeal shock wave lithotripsy）

体の外より衝撃波をあて、体に傷をつけることなく結石を粉々に砕き、体の外に流しだす治療法です。

・URS (経尿道的腎尿管結石破砕術)：本邦ではTUL (経尿道的尿管砕石術：Transurethral ureterolithotripsy)と言われます。

下半身麻酔または全身麻酔をした後に内視鏡（硬性あるいは軟性尿管鏡）を尿道から挿入し、内視鏡の先端を尿管あるいは腎盂内の結石にまで導き、結石を直接観察しながら結石を破砕し、破砕された結石を体外に摘出する手術方法です。破砕には細い内視鏡でも使用でき、硬い結石でも破砕効果の高いホルミウム・ヤグレーザーを用います。

・PNL(経皮的腎結石砕破術：Percutaneous nephrolithotripsy)

背中に小さな穴を開け、そこから内視鏡を入れ、腎臓の結石を砕石し、取り出します。比較的大きな腎結石に対して行われることが多いです。

・腹腔鏡下結石除去

行われることは稀です。

予防は、下記のものが挙げられます。

・水分を十分に摂る（1日尿量を2L以上にすることで結石再発リスクを減少できる）

・カルシウムを摂る（カルシウムは腸管内でシュウ酸と結合して便に排泄させ、尿中シュウ酸を減少）

・クエン酸を摂る（シュウ酸とカルシウム、リン酸とカルシウムが結合するのを抑制、また尿中pHを上昇させ酸性尿を是正させ尿酸結石、シスチン結石の予防に有効）

・シュウ酸摂取量を抑える（ほうれん草、キャベツ、ブロッコリー、竹の子、バナナ、玉露や抹茶や煎茶などのお茶、ココア、チョコレート、コーヒー、紅茶などを控える）

・ブリン体の多く含まれる食品や飲料を控える（プリン体は体内で代謝され尿酸となり、過剰摂取で高尿酸血症や酸性尿を引き起こす。）

・動物性のタンパクや脂肪の摂取を控える。（動物性タンパク質が多くなると尿中尿酸が多くなる、動物性脂肪が多いと腸内脂肪酸が増えてカルシウムと結合し、シュウ酸がカルシウムと結合困難になり、尿中にシュウ酸が多くなり結石ができやすくなる）

前置きが長くなってしまいましたが、今回TULを行った際に主要な大きな結石だけでなく、小さな腎結石もしっかりと回収したほうが、患者さんのアウトカムとしてはいいのか？というのが、NEJMに出ました。

わかりやすい短いビデオは、こちらを参考にしてください！

小さな腎結石をとることで、再発率の低下に寄与することが証明されています。ただ、除去のための処置時間は長くなり、救急外来に来る頻度は変わらないという形でした。

ただ、結石の患者さんにとっては痛みが一番辛いので、再発を防げることは重要かもしれません。

内科医が、泌尿器科の先生に結石除去のコンサルトをお願いする際に、小さな石を見つけた際に、これも取るのか？聞いてもいいかもしれませんね。

アシドーシスの裏テーマ 1（歴史）

　現代人が一日に腎臓から排泄する酸は1mEq/kgとよくいわれるが、酸の排泄量は体重だけで決まるわけではない。たとえば、酸をどれだけ摂るかによっても決まるはずである。しかし、ナトリウムやカリウムとちがって、食事の酸制限というのはあまり聞かない。

　そもそも食事中にどれだけ酸がふくまれているかなんて、どうやって計るのだろうか？というのは100年以上まえから研究されているテーマだが、これまで医学の表にあまりでてこなかった。しかしいま、食事に含まれる酸が注目を集めているので、あえてこの裏テーマにスポットを当ててみたい。

　尿細管のチャネルが魚からみつかったように、この分野も最初は動物からはじまった。

草食動物の尿はリトマス試験紙でアルカリ性に、肉食動物の尿はリトマス試験紙で酸性に反応するというのは常識である。 

ーN. R. Blatherwick（Arch Int Med 1914 XIV 409）

　この「常識」に注目したひとりが、フランスの生理学者クロード・ベルナール（1813-1878）だ。彼は研究室（写真）につれてきたウサギが草をたべるとにごったアルカリ尿、肉を食べると（肉しか与えなければたべるらしい）クリアな酸性尿をだすと発表した。原著はLeçons sur les proprietes physiologiques et les alterations pathologiques des liquides del’organisme. Paris: Balliere; 1859、これについてふれたベルナールの伝記論文はNDT Plus 2010 3 335。

　これは酸を摂ればそのぶん酸を、アルカリをとればアルカリを排泄して「内部環境」をたもっているという、彼が提唱した生命の恒常性を例示したエピソードでもある。

　20世紀初頭にはいると、食品を燃やしてできる灰の分析から、より定量的に食事の酸・アルカリを測定する試みがはじまった（J Biol Chem 1912 11 323）。灰にふくまれるK、Ca、Mg、Pなどのミネラルのうち、陽イオンはアルカリを提供し陰イオンは酸を提供するので、陽イオンより陰イオンがおおければ酸、陰イオンより陽イオンのほうがおおければアルカリと考えられた。

　この概念は腎臓内科医にはなじみがあまりないかもしれない（私にはなかった）が、動物界には、単位あたりの食餌における陽イオンと陰イオンの差、DCAD（dietary cation-anion difference）という概念がある。いろんな式があるがよく用いられるのはNa + K - (Cl + S)。

　たとえば、DCADを低くして酸性の食餌をあたえることでカルシウムを骨から出やすくしておくことが、乳牛のミルク・フィーバー（産褥期にカルシウムを乳にとられて低Ca血症になることで熱はでない、写真）予防になる。

　また、水族館のイルカで尿酸アンモニウム結石がおおい（写真はサンディエゴ・シーワールドのDottieというイルカの石；J of Zoo and Wildlife Med 2012 43 101）のは食餌のDCADが野性と比べて低く酸性だからではないかという研究（doi:10.2527/jas.2016.1113）もでている。

　人間界ではどうか？つづく。

腎結石はライフスタイルや食事に影響する？(Dietary and Lifestyle Risk Factors Associated with Incident Kidney Stones in Men and Women)

今回の話題は腎結石についての話題である。
腎結石に関しては以前の記事を参考にしていただきたい。

いくつかの食事や生活習慣の因子が腎結石産生のリスク上昇の危険があることが知られている。
今回の論文はBMI、飲水摂取、DASH食、カルシウム摂取、糖分の多い飲料のリスク因子をPAF(population attribute fraction)、NNTP(number needed to prevent)で見ている。

データはHPFS(Health Professionals Follow-up Study)、NHS(Nurses Health Studies)から使用している。

192126人の患者で、6449人が腎結石が発症した。
HPFS,NHSⅠ,NHSⅡのデータで見ている。
PAFは糖分の多い飲料の4.4%から飲水摂取低下の26%まで分かれている。
10年以上のNNTPが飲水摂取低下の67からカルシウム摂取低下の556まで分かれている。

今回のものでは上記のリスク因子を減らすことで、結石の予防は可能であることがわかる。

ちなみに、
BMIに関しては30以上は21-22.9に比べて30%-109%リスクが高くなる。
飲水摂取増加は結石発生率の低下を起こす(RCTで56%再発を防いだとされている。)
フルーツ摂取、野菜摂取、低脂肪食は結石発生率を45%低下させる。
適切なカルシウム摂取は女性で27-35%、男性で44%の結石発生を低下させる。
動物性脂肪食制限や塩分制限は結石再発を51%低下する。
また、SSB(soda and punch)の頻回な摂取は結石の発生率を30-40%上昇させる。

結石は色々な種類があり、まずは成分分析が重要であり、それに応じた対応をすることが重要である。

珊瑚状結石の悲劇

　珊瑚状結石は放置すると腎臓を破壊し、慢性腎臓病から末期腎不全に至る。尿路結石は、できてしまったものは泌尿器科で砕くか除去するかするにしても、本質的には腎臓内科の疾患で、石ができやすい組成の尿を治療する（水分摂取励行、塩分摂取制限、クエン酸摂取励行、マグネシウム摂取励行など）ストーン・クリニックも米国にはある。しかし珊瑚状結石（Staghorn calculi）については、内科的治療に限界がある。

　珊瑚状結石はその組成がmagnesium ammonium phosphate (struvite) and/or calcium carbonate apatiteだが、ureaseを産生する細菌で石自体が感染しているのと、尿pHがアルカリ性なため（後述するが尿pHを下げる良い薬がない）、一旦できてしまったら石も菌もごっそり完全に外科的に除去するのが治療の根幹だ（それでも再発するくらい厄介だ）。米国泌尿器科学会のガイドラインでは四つの治療法を紹介している。①経皮的切石術（percutaneous nephrolithotomy、PNL）単独、②PNLと超音波砕石術（shock-wave lithotripsy 、SWL）の併用、③SWL単独、④open surgeryだ。これらを試した文献をmeta-analyticalにまとめた成績は下図のようになる。

　以前はopen surgeryが行われていたようだが、侵襲が大きい（死亡率をまとめた良いデータはないが、ガイドラインのパネラー達は約1％と見積もっている）ので最近はほとんど行われないという。PNLが第一選択なようだ。SWLは、手術侵襲のリスクが大きい場合に行われるが、砕いた石が落ちないといけないので砕いたあと経皮的腎臓鏡で石をのぞくか、尿管ステントを留置して下に流すかしないといけない。Open surgeryもPNLも手術なので20％程度の例で輸血を必要とする。

　少なくとも米国泌尿器科学会のガイドラインは珊瑚状結石を放置することに対してこのようにコメントしている；

Nonsurgical treatment, that is, management with antibiotics, urease inhibitors, and other supportive measures only, is not considered a viable alternative except in those patients otherwise too ill to tolerate stone removal. A retrospective analysis of almost 200 patients with staghorn calculi suggested that renal deterioration occurred in 28% of patients with staghorn calculi who were treated "conservatively."

　ここにでてくるurease inhibitorsとはacetohydroxamic acidのことだ。この薬は尿pHを下げ（struviteはリン酸塩なので尿pHを下げるほうがいいのだ）尿アンモニア濃度を下げるけれど、静脈炎、深部静脈血栓症、溶血性貧血など副作用が多い薬なうえ、腎機能が悪い例では効果が少なく副作用が強く出てしまう（eMedicine®より）ので、ガイドラインには"may offer to patients with residual or recurrent struvite stones only after surgical options have been exhausted (Option; Evidence Strength Grade B)"と記載されている。

　というわけで、腎臓内科医は珊瑚状結石に対して無力である。泌尿器科の先生方に「このままでは徐々に腎機能が悪化するのは目に見えています、なんとかならないでしょうか」とお願いするしかない。それでも先生方が「外科的除去は技術的にリスク的に無理」とおっしゃったら、それまでだ。徐々に腎機能が悪化するのを指をくわえて見ているしかない。そういう例を見るのが、日本に来てから多い気がする（というか米国の5年間では一例も見なかった）のはなぜだろう。

酸塩基平衡の本質 1/2

　クマが冬眠できるのも、ペンギンの脚が凍らないのも、サケが淡水と海水を行き来できるのも、スナネズミが砂漠で生きられるのも、全部腎臓と関係ある（まだ詳しくわかってない部分もあるが）。ペンギンの話などは、ヘンレ係蹄のcounter-current exchangeを説明する際に多くの医学部の授業で取り上げられていることだろう。

　腎臓は恒常性を守り、環境に適応する臓器。腎臓を学ぶと、世界の見方が変わる。先日、日本で酸塩基平衡についてレクチャする機会に恵まれたときも、それを強調したくてタイトルを『世界は酸塩基平衡でまわってる』にした。要は酸塩基平衡をbig pictureで捉えようということだ。その一部を説明してみよう。

　まずはツカミでイルカの尿酸結石について説明した（J of Zoo and Wildlife Med 2012 43 101）。イルカの尿管結石は原因不明だが、水族館で飼育の群に見られ野性では稀だ。そして研究により水族館群では尿中のcitrateがほぼゼロなことがわかった（Comparable Med 2010 60 149）。これと酸塩基平衡の関係は、大有りだ。

　Citrateは酸のバッファーだから、酸の大量摂取により枯渇する。これは私の推察だが、水族館で飼育の群は野生に比べて魚ばっかり食べて、しかも訓練のご褒美などでたくさん食べているのかもしれない。といわれても「魚がなんで酸なの？」と思うだろう。で、生物と酸（摂取と排泄）について話を始めた。続く。

　[2013年3月追加]クマの冬眠の話がレビューされた（KI 2013 83 207）。例の尿素→アミノ酸リサイクリングのみならず、骨代謝や血管・血栓・創傷治癒についても記述されている。

Oxalate nephropathy

　先日、oxalate nephropathyについての講義があった。講義したのは、なんとレジデント時代の先輩だった（うちのスタッフ枠に応募し、面接の一環で講義していた）。この人は一緒にいた当時は威張ったところがあったが、そのあとMayoで修行しただけあって、レクチャの様子といい質問を受ける様子といい、あふれる知性に謙虚さが同居する様子で、「変わったなあ」と感心した。

　さて内容だ。Oxalateは腸管から吸収される分とendogenousに作られる分がある。腸管からの吸収には脂肪酸、カルシウムなどが関係しているが、それ以外にもSCL26A familyと呼ばれるトランスポーターや、oxalobacter formigenesという細菌などが関係していることが分かった（関係文献:Nature Clinical Practice Nephrology 2008 4 368）。

　Endogenousなほうは、glyoxylateからLDHによってoxalateになる（関連文献:JASN 2001 12 1986）。Glyoxylateはperoxisomeとcytosolのあいだを往き来できるが、peroxisomeではglyoxylateが出来過ぎないように、alanine + glyoxylate → pyruvate + glycineという反応が起きている。これを司る酵素がalaine/glyoxylate aminotransferase（AGXT）で、主に肝臓に存在している。補酵素はvitamin B6。

　Cytosolでも、glyoxylateが全てoxalateにならないようにglyoxylate → glycolateという反応が起きている。これを司るのがglyoxylate reductase（GR）だが、この酵素には他の活性（hydroxypyruvate reductase, HPR）もあって、合わせてGRHPRと呼ばれる。これも主に肝臓に存在している。

　AGXTの異常による高oxalate血症をprimary hyperoxalosis type 1（PH1）、GRHPR異常によるものをPH2という。確定診断には肝生検、DNA検査などが必要になる。治療は、尿路結石がチョコチョコでているうちは支持的でよい（食事、補水、PH1には大量Vitamin B6療法）が、腎機能が低下するとそうではない。

　というのも、PH1、PH2の患者さんではGFRが30ml/minを切ると身体でどんどん作られるoxalateが行く場を失い、どんどん溜まる。これをsystemic oxalosisと言って、calcium oxalateが骨など（基本的に全ての臓器）に沈着し痛み、貧血、神経症状などが起こる。だからoxalateを除くため早期に透析導入する（場合によっては長時間透析や持続透析が必要）。

　腎移植は成績が良くない、というのも身体中にcalcium oxalateが大量に溜まっている限り、そして酵素異常のために肝臓がどんどんoxalateを作り続ける限り、せっかく移植した腎もすぐさまoxalate nephropathyに掛かってしまうからだ。なので肝腎同時移植が推奨される。oxalateの血中濃度が戻るには時間がかかるので、大量の輔液とalkali citrateで腎を洗い流す必要がある。


[2020年1月6日追記]高シュウ酸血症には二次性もあり、脂肪酸やbile saltが吸収されない患者さんではenteric hyperoxaluriaが起こりcalcium oxalateの結石ができやすい。カルシウムが脂肪酸に捕捉されてそのまま吸収されずに流出してしまうことと、小腸（回腸末端）で吸収されずに流れてきたbile saltにより大腸の小分子透過性が亢進することが主因という。

　・・そしてそれが、NEJMの人気コーナー、"Clinical Problem Solving"の先週号で取り上げられた（doi:10.1056/NEJMcps1809996）から、もはや世界の常識になってしまった（写真はテネシーでデビューしたガーナ出身の歌手・Ruby Amanfuによる1998年のファーストアルバム、"So Now The Whole World Knows"）！

　症例は、ベースのCrが1.4mg/dlだった55歳女性が、数日間の食思不振や倦怠感のため受診したところ、Cr 11.8mg/dlであったという。腎前性・腎後性腎障害を除外されたあと、CVVHDFを行いながら腎生検したところ、シュウ酸カルシウム結晶がメザンギウムに沈着し、周囲に軽度の炎症を伴っていた。

　それだけなら非特異的だが、BMIが43kg/m2で、数ヶ月前から肥満治療薬・オルリスタット（リパーゼ阻害薬、日本では未承認）を開始された病歴が鍵になった。

　さらに、尿中シュウ酸排泄が1.06mmol/d（正常値は0.04-0.5）なこと、一次性高シュウ酸血症を疑わせる代謝異常がみられず（尿中glyoxalate・glycerate・hydroxy-1-oxoglutarateは正常）、遺伝子異常もみられなかった（上記のAGXT・GRHPRだけでなく、PH3の原因遺伝子HOGA1も正常）ことから、二次性の診断にいたった。

　本例はオルリスタットを中止してビタミンB6を投与したが腎機能は戻らず、腹膜透析依存となった。オルリスタット投与開始後は頻回に腎機能をフォローするなどの予防・早期診断が望まれる。さらに知りたい方は、レビュー論文（NDT 2016 31 375、World J Nephrol 2015 4 235など）も参照されたい。


　・・それにしても、タイトルを"When the Cause Is Not Crystal Clear"とつけるあたり、アートだ（こちらも参照）。Cで頭韻を踏み、さらにクリスタル・クリア（とても明らかなことを意味する英語イディオム、下図も参照）と、結晶のクリスタルを掛けている。さすが、英国の著者だ。

（出典はこちら）