腎機能低下後の糖尿病管理。メトホルミン製剤治療継続の有用性？

今回の話題は

糖尿病で治療継続中で、徐々に腎機能が低下している患者さん。
糖尿病に関しては、コントロールはそんなに悪くない。経口血糖降下薬単剤でコントロールできている。

「腎機能低下していなければ、メトホルミンはエビデンスあるなあ。」

「でも、腎機能低下してきたな。。経口血糖降下薬としては何を使おう？？　やっぱりメトホルミン？」

メトホルミンに関してはUKPDSでSU剤やインスリン単独治療に比べて血管障害の発生頻度を減少させたという報告（正常腎機能患者）がされている（Annals of Internal medicine 2012）。

では、腎機能が低下した患者さんにも同様の効果はあるのか？

ADAガイドラインの推奨ではCKD患者さんで
eGFR＜30の患者さんには推奨なし
30＜eGFR＜45の患者さんは治療のリスクと効果を確認しながら、メトホルミンの使用を推奨している。

今回、JAMAにこの疑問に対しての論文が掲載されていた。
この論文はコホート研究で、2002年1月1日～2015年12月30日までの退役軍人のデータを用いている。
新規糖尿病診断患者で、eGFR＜60未満、新規糖尿病薬はSU剤かメトホルミンの患者さんを対象とした。

アウトカムとしては複合アウトカムでMACE(major adverse cardiovascular events)を見ている。

結果は下記のグラフのようになった。

この研究には様々なlimitationは存在するが、糖尿病治療を単剤で使用している患者さんで腎機能低下しても、ガイドラインでの推奨の数値も確認をしながら、メトホルミンの継続をすることは、患者さんのリスクを考えてみても大切なことなのかもしれない。


追加：
週1回使用のDPP4阻害薬のトレラグリプチンコハク酸塩の禁忌から「高度腎機能障害患者または透析中の末期腎不全患者」が削除され慎重投与の項目に「中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者」になった。

RAS阻害薬投与時の血清Cr上昇気にしてますか？

たくさん色々と書きたいことはあるが、今日はこの話題。

みなさんはRAS阻害薬を投与する際に

「少し腎機能が悪くなることもありますよ、でも血清クレアチニンの上昇が30％以内であれば大丈夫ですよ。」（輸出細動脈の血管拡張→GFR低下のため）

とお話して、新規に投与する患者さんの採血を投与前と投与後1-2週間で採血をする場合も多い。

ご存知のように、初回投与時に腎機能の悪化が少しあっても徐々に改善していくし、腎保護にもつながるからいいんだよ　というのがスタンスなのかもしれない。
(Key論文はONTARGET試験・TRANSCEND試験)

では、本当に腎機能が悪化しても問題はないのか？？
まず、BMJ 2017にRAS系阻害薬投与による血清Cr上昇と長期心血管リスクを検討した論文が出ている。

この論文では1997～2014年の英国プライマリ・ケア医のデータベースと病院エピソード統計を基にRAS阻害薬の服用開始した12万2363例を対象ににし、RAS系阻害薬開始後の血清Cr上昇と心腎アウトカムとの関連を調べている。

BMJ　2017より引用

上図に示すように10％未満をベースとしたときに、血清Cr悪化の度合いが強いほど死亡や心・腎アウトカムの悪化を認めた。


そして、今年CJASNでも同様の論文が出されている。

この論文ではスウェーデンの2006-2011年の期間の大規模コホートデータを用いて検討されている。最終的には31951人が研究に組み込まれて検討されている。
評価項目は死亡、心・腎アウトカムである。

CJASN 2019より引用

これも上図をみていただくとわかるが、クレアチニン上昇が10％未満の患者さんに比べて増加すればするほど死亡や心・腎アウトカムが悪化することがわかる。

では、この結果をみて我々はRAS阻害薬の処方をやめるべきなのか？

個人的な答えはNO！である。

まず、実際にCrを投与前後で測定しているのは、この研究でも18％であった。我々の臨床の経験としてもどうだろう？患者さんすべてには血液検査をやっていないと思う。リスクが高い人など絞っているのではないか？

今回の結果から、もし測定して10％以上増加する人の場合には死亡や心・腎イベントリスクが増加するということを留意しておく必要がある。

分化と統合、そして融合へ

　今月の日本内科学会雑誌は、4月に名古屋で開催された学会講演を特集しており、そのサブタイトルは「新時代の内科学の創造～分化と統合、そして融合へ～」だ。まったくそうだなあと感じたのは、招聘講演のひとつをまとめた「骨髄増殖性腫瘍の病態と治療戦略」（日内会誌 2019 108 1672）を読んだときだ。

　原発性骨髄線維症（PMF）は、「線維症」とはいうものの、遺伝子異常による腫瘍性疾患である。有名なのはJAK2遺伝子のV617F変異だが、同遺伝子のエキソン12変異だけでなく、カルレティキュリン（CALR）遺伝子、トロンボポエチン受容体遺伝子（MPL）などの変異も知られている。

　治療は、古典的な同化ステロイドやヒドロキシ尿素だけでなく、JAK1-2阻害薬のルキソリチニブがCOMFORT-I、II試験により全生存期間の有意差が示されている（J Hematol Oncol 2017 10 156）。貧血、易感染性などが課題であり、JAK2特異的阻害薬など研究が進められている。

　・・と、ここまでは「分化」である。

　つぎに「統合」であるが、PMFは腎臓での髄外造血を起こす（下図矢印は巨核球、BMC Nephrol 2015 16 121より）。

　さらに、メサンギウムの細胞増殖と領域拡大、TMA、免疫複合体の沈着（C3、IgMなどが多い）、足突起の消失・微絨毛化など、実に多彩な腎病変をきたすことが分かっている（Clin Nephrol Case Stud 2017 5 70、表2も参照；膜性腎症の報告はAJKD 2017 70 874）。

　あとは「融合」だ。

　それは、実臨床レベルでは「腎疾患も血液疾患として扱い治療する」であり、MGRSと同じような話になる（こちらも参照）。PMF関連腎症には、上述のJAK阻害薬などで軽快するものも多い（Clin Nephrol Case Stud 2017 5 70、表1も参照）。しかし筆者は、そこから「なぜ髄外造血で腎病変がおきるのかを、腎臓内科と血液内科で一緒に考えよう」と話を深化させてこそ、真の融合ではないかなあと思う。

　そして、その糸口となる報告が今年7月31日にAJKD電子版に載った（doi: 10.1053/j.ajkd.2019.05.016）。主旨は「カルレティキュリン遺伝子の変異に特異的な免疫染色したら、腎に浸潤する巨核球が染まった」だが、筆者にとって興味深かったのは症例の経過だ。

　この症例では、PMFの診断から5ヵ月後にネフローゼとなり、それまでの同化ステロイドをプレドニン（30mg/d）に変更した。しかし、蛋白尿は減少（7g/dから2.6g/gCr）したが無効造血はあまり低下しなかった（LDHは、1250U/lから789U/l）。そこでJAK1-2阻害薬が追加されたが、蛋白尿は2g/gCrで、PMFで産生されるサイトカインであるVEGFやTGF-βにも変化は見られなかった。

　ここから示唆されるのは、「腎臓内科的にネフローゼにはステロイド」「血液内科的にPMFにはJAK1-2阻害薬」を越えた、VEGFやTGF-βを有効にとめる第三の治療の必要性だろう（著者らも「この疾患に確立した治療はない」と認めている）。

　それこそが、「真の融合」による成果なのかもしれない（下図は、1959年のレオ・レオニ著『あおくんときいろちゃん』）。

尿酸値が低いことは問題ないですか？

我々は高尿酸血症の診断・治療は色々な知識があり、選択肢がある。
実際、患者さんも高尿酸血症に伴う痛風発作では疼痛も強く、尿酸が高くなることを恐れる人もいる。

では、尿酸が低い人はどうであろうか？
「尿酸が低いですが、大丈夫ですね。異常なしです！」
で帰してしまうのか？

今回は、その話題を少し取り上げようと思う。

低尿酸血症は定義上、血清尿酸値が 2mg/dL未満のものをいう。
1991年と昔の報告ではあるが、入院患者の2％、一般人口で0.5％と頻度は低い。

機序としては
・尿酸の産生低下
・尿酸の酸化
・尿酸の尿細管再吸収障害
にわかれる。

☆産生低下には、先天性障害・後天性障害に分かれる。
　先天性のものには、遺伝性キサンチン尿症やプリンヌクレオチドホスホリラーゼ欠損症
　後天性のものには、キサンチンオキシダーゼ阻害（アロプリノールやフェブロキサットなど）、重度肝障害
などがある。

☆尿酸の酸化
　人間は他の動物とは異なり尿酸酸化酵素を持っていない（つまり、酸化させることができない）。
　腫瘍崩壊症候群における急性腎不全の予防や治療に使用されるラスブリカーゼは尿酸を酸化させアラトインという物質に変換させる尿酸酸化酵素として作用する。
このラスブリカーゼの使用などで低尿酸血症になる。

実験医学オンラインより引用

☆尿酸の尿細管再吸収障害
これに関しても、先天性障害と後天性障害に分かれる。
　先天性のものには家族性低尿酸血症がある。家族性低尿酸血症は本邦で腎性低尿酸血症（RHUC）として知られ、ガイドラインがでている。
　これは、近位尿細管における尿酸再吸収トランスポーターの欠損で、URAT1/SLC22A12、GLUT9/SLC2A9の欠損が報告されている。

Up To Dateより引用

後天性のものには
　　Fanconi症候群、体液過剰（近位尿細管の再吸収低下）、頭蓋内疾患（尿酸クリアランスが増加）、AIDS、薬剤（ベンズブロマロン、プロベネシド、高用量ST合剤、高用量サリチル酸など）※、炎症、妊娠、経静脈栄養管理、ホジキンリンパ腫などの悪性腫瘍、タマゴテングタケ中毒などがある。

※ちなみにARBのロサルタンなどは心臓移植でシクロスポリン使用に関連する高尿酸血症に対して尿酸を下げる作用として働く（URAT1の阻害）

では、結論の部分であるが低尿酸血症は多くの場合は無症状ではあるが、合併症では
・急性腎不全
・尿路結石形成
・可逆性後頭葉白質脳症
があり、これは知っておく必要がある。

・急性腎不全に関しては、RHUC患者の男性に多い。
起こるシチュエーションとしては激しい運動後、6-12時間以内に腰背部痛、腹痛、嘔吐が生じる。平均Crは5.5ｍｇ/ｄL 程度と言われ中には透析や慢性腎不全に移行するものも数は少ないが報告されている（NDT 2004）。
この病態は運動後急性腎不全（EIAKI：Exercise induced AKI）として知られている。

・尿路結石症に関しては、頻度は尿酸排泄が亢進する疾患で多くなる。RHUC患者では尿酸結石とシュウ酸カルシウム結石の形成合併が多い。

・PRESは頻度は非常に低いがRHUSの患者での報告はある（pediatrics 2011、 Eur J pediatrics 2013）。

なので、低尿酸血症は頻度はそこまでは高くはないが、出会ったらしっかりと鑑別を考える必要があるし、合併症の併発はないかの精査を行うことは重要である。

高齢化時代のCKD

　クレアチニンのわずかな上昇による死亡率上昇のリスクを、患者・医療者・社会に注意喚起する便利な数字、eGFR。しかし、ドイツの数学者、レオポルト・クロネッカー（1823-1891）が「自然数は神の作ったものだが、他は人間の作ったものだ」と言ったように、10数年用いられたこの数字もまた、時と共に変わっていくのだろうか？

（出典はこちら）

　そう考えさせられたのは、eGFRを修正すべきというヨーロッパからの意見論文がJASNの電子版に発表されたからだ（doi:10.1681/ASN.2019030238）。

　著者らの主張は「高齢者で、蛋白尿などもなく、eGFRだけでCKD3A期になった人は、自然の老化でネフロン数を減らしただけであり、CKDではない」というもので、それ自体は新しいものではない（こちらも参照）。

　筆者からみて新しい点は、2つある。ひとつは、世界中の疫学研究を見直して「65歳以上ではeGFRが45ml/min以下にならないと死亡率が上昇しない」という結論に至ったことだ（一覧表だけで10ページにわたり、日本からは茨城県のデータが引用されている）。

　もうひとつは、小児科の成長曲線にも似た、「老化曲線」による解釈を提案していることだ（図は前掲論文より）。

　たとえば、75歳の白人男性（体表面積1.9m2）でクレアチニンが1.1mg/dlであった場合、eGFRは58ml/min/1.73m2となる。しかし、上図では黄緑色のマルでプロットされ、深緑色で示された標準偏差内におさまっている。こうした場合は、CKD3A期ではなく「老化」とみなそうというわけだ。

　これに対し、大西洋の向こう側（米国）では何と言っているか？

　2つのエディトリアルが載っているが、いずれも一番の論点は「CKDの意義は生命予後だけではない」だ。

　"Renalism"の命名者でもあるスタンフォードのChertow先生は、心血管系イベントリスクが高い（それを示した自身の論文は、NEJM 2004 351 1296）この群を、引き続き「CKD」と名付けて注意喚起すべきだと主張する（doi:10.1681/ASN.2019070743）。

　また、新規アシドーシス治療薬ヴェヴェリマーを開発するTricida社（こちらも参照）の相談役でもあるテキサスのWesson先生は、この群にもみられる代謝性アシドーシスを見落とさないことが重要と主張する（doi:10.1681/ASN.2019070749）。

　これらについて論文著者は「病気（CKDのDは、diseaseのD）と呼ばれることによる社会的な不利益もある」「不必要な精査・不安をいたずらに増やす」などとも指摘しており、どちらにもそれぞれ説得力がある。
　
　今後、太平洋の向こうにある（高齢化のいっそう進んだ）わが国でもこういった議論がなされれば、CKDのヒートマップが骨粗しょう症の検査結果のように「老化曲線」を反映したものになる・・・なんてことも、あるかもしれない。

慢性腎臓病外来でサプリメント内服を聞いてますか？

みなさんはサプリメントを飲んでいるだろうか？また、慢性腎臓病の外来でサプリメントの内服の有無を尋ねているだろうか？

こんな患者さんの場合どうするだろうか？

50歳男性、2型糖尿病でコントロールは良好。

インスリンの使用もなく、血清Cr　1.2mg/dLで安定。尿蛋白も尿Alb/Cr　25mg/g

今回定期受診・採血で血清Cr　1.7mg/dLと悪化。尿蛋白は大きな変化なし。特に新規にNSAIDsの使用や抗生剤の使用はなし。

この人にサプリメントは何を飲んでいますか？と尋ねてみると

Fish oil　1000mg/day、　ビタミンC　1500mg/day、　ビタミンB製剤

を内服しているという。

ここで腎疾患の悪化の原因がピンときただろうか？

疾患として想起する必要があるのは

Oxalate　nephropathy　（シュウ酸塩腎症）

である。

この疾患については以前のブログでも触れている。

病態はシュウ酸カルシウムが腎に沈着したり、尿細管に沈着して障害を生じる。

エチレングリコールの投与はOxalate　nephropathyを起こすことが知られているが、ビタミンCも一部が代謝されoxalateの生成に関連する。

そのため、慢性腎不全のひとでは特に高用量(>1-2g/day)のビタミンCの投与はOxalate　nephropathyのリスクになりうることを注意しなくてはならないし、我々も注意して聞かなくてはならない（AJKD　2013）（Clin Kidney L 2014）（AJKD　2016）。

また、ビタミンB1であるチアミンやビタミンB6のピリドキシンもOxalateの代謝に重要であることも知っておく必要があり、これらの欠乏がOxalate産生増加に関わることを知っておく必要がある。

下記はOxalateが多めの食事。

外科医からの忠告

　51歳男性。インフルエンザ・MRSAによる壊死性肺炎からショック・ARDS・AKIを合併し入院。昇圧薬、緊急透析などをふくむICU管理を受けた数日後、下血と腹部の筋性防御がみられた。緊急開腹をおこなったところ、回腸末端・上行結腸・盲腸・直腸に多数の穿孔がみられた。病理標本を示す。

　Q：診断は？

　
　じつはこの症例はCJASNの2019年6月号の表紙を飾ったので、ご存知の方も多いかもしれない。紫色で魚のウロコのような構造物は、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム・カルシウム複合体（polystyrene sulfonate complex, PSC）の結晶。緊急透析でも高カリウム血症が改善しないため、1日あたり100グラム以上のPSCが経口・経腸的に投与された。どうしてそんなに大量のPSCが投与されたのかは、わからない。
　
　雑誌には、このあとこの患者がどうなったかは書かれていない。しかし、奇しくも日本臨床外科学会雑誌の2019年5月号に『ポリスチレンスルホン酸カルシウム内服中に発症したS状結腸穿孔の2例』なる報告が載っていたので紹介する（日臨外会誌 2019 80 943）。

　1例目は、CKDで内科外来に通う87歳女性、入院時Cr 1.7mg/dl。S状結腸穿孔により硬便が腹腔内に流出していた。単孔式人工肛門造設術を行い、手術は2時間41分、出血量は150ml。術後は人工呼吸器管理・大量輸液・広域抗菌薬・トロンボモジュリン・エンドトキシン吸着をうけた。回復し、リハビリおこない術後79日に自宅退院。

　2例目は、CKD（入院時Cr 2mg/dl）だけでなく、潰瘍性大腸炎の寛解後でもあった。S状結腸に2箇所の穿孔あり。単孔式人工肛門造設術を行い、手術は2時間10分、出血量は650ml。術後5日目にARDSとなり、一時回復し抜管されるも、再発し34日目に死亡退院。

　この論文が医学中央雑誌で過去の報告を検索したところ、ポリスチレンスルホン酸製剤内服中の下部消化管穿孔は全例が左側結腸に発症していた。製剤により水分を吸いとられ硬くなった便塊が通過障害を起こすためと考察され、上皮機能変容薬（ClC-2チャネル阻害薬など、こちらも参照）の使用が提案されている。

　「新規カリウム吸着薬があれば大丈夫」と思うかもしれないが、イオン交換樹脂であればやはり便中の水分は抜ける。Patiromerでも便秘は11％に見られたし（NEJM 2015 372 211）、ZS-9の第3相試験（CJASN 2019 14 798）でも便秘は6％にみられた（同じ号の表紙にPSC結晶の写真を載せたのにも、警告の意図があるのだろうが）。同様の合併症に注意が必要だ。


　最後に、1例目は低カリウム血症（1.8mEq/l）にも関わらずポリエチレンスルホン酸製剤が投与されていた。著者らは「定期的に血液検査を行い、場合によっては製剤の減量や中止も検討するべきであった」と戒めている。外科雑誌にとどめておくにはもったいない、的確な忠告といえよう（下図は、医原性を意味するiatrogenicの由来でもある、ギリシャ語のiatros）。