CKDと出血傾向

　尿毒症患者は、出血傾向になる。イタリアの解剖・病理学者モルガーニ（Giovanni Battista Morgagni 1682-1771）が、すでに1764年にそう記載している。なお、彼の師匠はバルサルバ洞で有名なバルサルバ（1666-1723）、その師匠は腎生理学の祖でもあるマルピーギだ（1628-1694）。

（三人の出身、ボローニャ大学の校章）

　このように尿毒症と出血傾向の歴史は古いが、その仕組みは完全には解明されていない。1960年代にはグアニジノコハク酸という尿素回路の副産物が原因とされたが、その後1990年代には内皮細胞が産生するNOが注目され、グアニジノコハク酸も結局はNO産生を増やすことがわかった（Blood 1999 94 2569）。

　現在、Handbook of Dialysis（5版、2015年）には以下のような要因が挙げられている：

• 血小板顆粒中のADP量の低下
• セロトニンの低下
• TXA2産生の障害
• 内皮細胞でのNO産生の亢進
• GPIIb/IIIa複合体が活性化されない
• vWFの異常（議論あり）

　しかし、このように機序がわかっていなくても、侵襲的な処置などで出血が見込まれるCKD患者を前にしたら、臨床家は何か対策しておかなければならない。それで、たとえば腎生検の前には、常識的に以下のような対策をするだろう。

• 生検の必要性を見極める
• 内服していた抗凝固薬・抗血小板薬の休薬
• 気をつけてやる
• 静脈路の確保、血液型やクロスマッチの採血
• 止血剤の点滴

　ただし、最後の止血剤については、国や施設によっても議論があるかもしれない。

　日本以外では、ddAVPが用いられることがある。ddAVPはバソプレシンV2受容体の選択的なアゴニストで、内皮細胞のV2受容体を刺激してvWF産生を増やす。腎生検前に　
ddAVP0.3mcg/kg皮下注を用いた群と用いなかった群のRCT（AJKD 2011 57 850、患者数は両群合わせて約160人）では、腎周囲血腫のサイズや入院日数に有意差がみられた。

　しかし、血腫サイズは両群ともに小さなもので（エコー上、介入群で2cm2、プラセボ群で3.8cm2）あった。腎生検程度の侵襲手技でルーチンに投与すべきかには議論もあり（AJKD 2011 57 808）、ddAVP投与が全ての施設で行われているわけではない。

　また、ddAVPには低Na血症のリスクもある（V2受容体は、無論腎臓にもあるからだ）。臨床上さほど問題にはならないが、例外は移植腎の生検だ。腎移植患者は日頃から飲水を励行しており、移植腎生検前にddAVPを行ったことでNa値が127mEq/lから107mEq/lに低下し意識障害を呈した報告もある（CKJ 2014 7 602、前値が低すぎる感は否めないが）。

　いっぽう、日本ではカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（アドナ®）・トラネキサム酸（トランサミン®）がよく用いられる。といっても施設によって幅があり、腎臓学会のアンケートによれば、アドナ®使用施設は全体の73％、トランサミン®は57％にすぎなかった。


　「アドトラ（例の、黄色いやつ）」であれddAVPであれ、止血剤は「転ばぬ先の杖」。筆者も以前、「止血剤なんて、おまじないだ！」と思いあがっていた。しかし、出血で困って「藁をもつかむ」思いをするなど、いろいろ人生経験を積んで考えが変わった。今後も副作用と適応に注意して、お世話になり続けるだろう。

（写真はビッグ・バード。アドナ®は黄色いので！）

ネフローゼ症候群患者に実際に抗凝固療法を使う場合に。

今回は短めに。
実際にネフローゼ症候群の患者さんに抗凝固療法を使用する場合にどうすればいいのか？

原則は普通の患者であれば静脈塞栓症の治療と同等の量が推奨される。
低分子ヘパリンに関しては腎機能が低下、もしくは変動する人には注意して使用する。

抗凝固療法（抗血栓療法も含まれるが。。）の選択肢としては下記
・Albが2.0-3.0g/dL
　→アスピリン　75mg/day
・Alb＜2.0g/dL
　→低分子ヘパリンやフォンダパリヌクスの1－2回/日の皮下注、もしくは未分化ヘパリンの静脈投与or皮下注、長期化するならワーファリンに変更
＊DOACｓに関してはまだ十分な臨床データが揃っていない。
を用いる。
投与量などは、日本循環器学会の深部静脈血栓症の診断・治療のPDF参照

では、腎生検前後に抗凝固療法をどのくらいの期間終了すればいいのか？に関しては、CJASN 2016のreviewが一番わかり易い。

上手の解像度が悪いが、低分子ヘパリンに関しては、24時間前に皮下注は終了して、再開は48-72時間後が一つの推奨である。

実際には未分化ヘパリン静注→生検時に中止→生検後2-3日で再開が多いと思う。静注の場合はずっと持続してつながっているので、患者さんのADLを落とす可能性は高い。
なので、個人的には皮下注で管理がいいのかなと思う。

何よりもしっかりと患者さんのリスクとベネフィットを考えて治療を行う必要がある。

刺して切る道しるべ

　読者に日本腎臓学会にお入りの方がおられたら、メールボックスにときどき、学会から腎生検ガイド改定についてのアンケートが届いているだろう。しかし、「改定」前のガイドブックがすでにあることは、意外と知られていないかもしれない（じつは、筆者は今まで知らなかった）。

　同学会の基幹紙である日腎会誌に2005年発表されたもので、会員のみ閲覧できる。改定まではこれがスタンダードということだから、印刷して手元においておくとよいかもしれない。筆者も目を通したが、「検体の切り出し」と「生検針と穿刺回数の選択」が興味深かった。

　まず「切り出し」であるが、採取した検体は通常、光学顕微鏡（LM）、免疫染色（IF）、電子顕微鏡（EM）用に組織を切り分ける。これについてガイドブックは：

・2本はまるまるLM用（黄色）
・1本は皮質側と髄質側から1-2mmずつ2個ずつEM用（水色）の検体を切り出し、残りの大部分をIF（蛍光緑）や特殊病理用

　としている。

　もし1本しか取れなかった場合には、皮質側から順に「EM（1.5mm）-IF（1.5mm）-LM（大部分）-EM（1.5mm）-IF（1.5mm）」で切り分けることも提唱している。

　なおいずれの場合も、十分な皮質が含まれていることを確認することが条件になっている。

　筆者がこれに興味を持ったのは、これ以外のやり方を知っているからである。自施設だけでも切り出す師匠によって「A流」「B流」などバリエーションがあるし、今年発表されたAJKDのコア・カリキュラムは下記の例をあげている（AJKD 2019 73 404）。

　図の矢印は輸入細動脈・輸出細動脈を表し、そこに糸球体があると見込んでIF用検体を切り出している。要は、ルーペなり実体顕微鏡なりでよく見て、LM・IF・EMのいずれにも確実に糸球体が入っているようにしなさい、ということだろう（写真は、ハズキルーペ）。

（出典はこちら）

　つぎに「生検針・穿刺回数の選択」について。AJKDの図に2本しかコアがないように、このコア・カリキュラムは「コアは通常2本で十分」としている。その理由は、LM用の検体に十分な（15-20の）糸球体を含めるとしても、1.5～2cm分のコアがあれば十分だからだという。

　3本でなく2本のコアでよければ、腎臓を刺す回数も減り、患者さんに負担も少なくて、いいことばかりと思うかもしれない。ただ、ここで考慮すべきは針の太さと長さだ（図でコアが円柱で表示されているのも、それを強調するためである）。

　まず太さであるが、14ゲージ針の直径は、約1mm。16ゲージ針の直径は、0.7mm。そして18ゲージ針の直径は、0.35mm。AJKDは、糸球体の直径が0.25mmなことと、14ゲージ針と16ゲージ針ではとれる糸球体の数に有意差がなかった（14ゲージ針には合併症が多かった）ことから、16ゲージ針を推奨している。

　現行の腎生検ガイドは「通常症例は16ゲージで2～3回」「危険症例は18ゲージで2～3回」を推奨しているが、改定でどう変わるか注目したい。

　つづいて長さであるが、米国ではストローク長（「パチン」と発射して腎臓に刺さる深さ、英語ではthrowという）が22mmの生検針を用いることが圧倒的に多い。日本もそうかもしれないが、時にエコーで腎臓の内奥まで穿刺の軌跡がみえて「ひやり」とすることもある。

　これについて腎生検ガイドは、「欧米人に比べ体格が小柄な日本人の腎臓には、22ミリストローク針のみならず、腎臓の長径に合わせて15ミリ前後の生検針も選択すべき」としている。改定後に何ミリが推奨されるか、非常に楽しみである。


　合併症をおこすと、患者へのダメージはもちろんだが、「もう自分は一生（生検）針を持たない」と決心させるほどのショックを医師に与えることもある腎生検。刺す道をゆく以上リスクを取ることは免れないが、地道に「何を使って、何回刺すか」という工夫を続けていくしかない。

　

腎生検はいつすべきなのか？

　今回、新たに腎生検に挑戦する若手の腎臓内科医も多くいると思う。ただ、このどのタイミングですべきなのか？に関しては、私のような新人ではなくなった医師でも本当に迷う。

　今、腎生検をしないで先延ばしにして腎生検ができなくなったらどうしよう？この患者さんに腎生検をして、結果は正常だが合併症を起こしたらどうしよう？など考えてしまう。
　
　もちろん、腎生検の適応に関してはある一定の基準は決まってはいるが、日本では所属している病院の腎生検をするタイミングの方針に従うというのが多いのではないか？今回、少しこの点を確認しながら知識の整理ができればと思う。

　こんな患者が来た場合にどうしよう？

　55歳男性で10年前から2型糖尿病に罹患。糖尿病性眼症、神経症に関しては認めていない。高血圧に罹患しておりACE-I、β遮断薬を内服しコントロール良好。身体所見は下腿浮腫軽度認める以外は問題なし。採血・尿検査はAlb 2.5 g/dL(3年前は正常範囲)、Cr 1,1mg.dL(3年間変化なし)、尿蛋白は定量で4.8g/gCr (1年前は0.2)、尿沈渣で赤血球 5-10/視野、赤血球円柱を認めた。

　この患者にどんな対応をするか？

　１：数ヶ月後に尿蛋白再測定
　２：ACE-Iの増量
　３：ステロイドの治療開始
　４：腎生検を行う　

　腎生検を選択する際には採取した組織が腎臓疾患の診断、治療、予後に影響を与えるのか？この患者に危険性があるのか？を考える必要がある。

　まず、腎生検の適応になるには疾患を診断し、治療の適応があるかが重要となる。
血尿、蛋白尿、急性腎障害、慢性腎障害の時に考える。

　少し、細かくみていこう。

　血尿：

　腎機能障害、蛋白尿がなく血尿単独の場合→多くの場合腎生検の必要はない。
　ただ、蛋白尿や腎機能障害が併発してくるようであれば腎生検は必要である。

　単独血尿の場合に想起する疾患：Alport症候群、菲薄基底膜病やIgA腎症などである。　
　
　下図はIgA腎症の蛋白尿量の予後を示したものであるが尿蛋白の増加とともに予後は悪化するため、早期の診断治療の考慮は重要となる。

　蛋白尿：

　新規の蛋白尿や蛋白尿＋血尿→腎生検の適応となる
　少量の蛋白尿(<0.5-1.0g/day)単独(血尿、腎機能障害ない)→腎生検の適応は乏しい
　糖尿病患者で新規のネフローゼ相当の蛋白尿出現(以前は蛋白尿がない)→腎生検の適応
　となる(他の疾患の併発を考える必要があるため。)
　
　ネフローゼレベルの蛋白尿があった場合に想起する疾患：微小変化群(MCD)、巣状糸球体硬化症(FSGS)、膜性腎症(MN)などがある。

　急性腎障害：

　急性腎障害の中でも腎血流が落ちて腎機能障害が生じている場合(ATN:急性尿細管壊死など)や閉塞に伴う腎障害の場合→腎生検の必要性は低い。まずは原疾患の治療を行い改善が乏しく原因がわからない場合には考慮する。薬剤などで急性間質性腎炎の可能性がある場合→腎生検は必要な場合がある(診断に自信が持てない場合やステロイドなどの免疫抑制剤治療開始前の診断のため)。

　下表はAKIやネフローゼ症候群で診断して治療を行う場合の例である。

Clin Med 2003

　慢性腎機能障害：

　急な腎機能障害の悪化、新規の血尿や大量の蛋白尿が出現した場合
　
　ここに関しては非常に悩ましい。これも、腎生検を行うことで治療の適応がどうか、予後が変わるのかを考えながら行う必要がある。

　SLEでは腎生検を以前に行なっていることで腎疾患の活動性などを推測でき、また治療プランを再検討することができる。そのため、腎生検をすることの意味合いという点で他のものとは異なってくることに注意する必要がある。

　では、症例を考えてみると糖尿病患者で他の糖尿病合併症がなく、急激な蛋白尿、血尿の出現を認めている。この場合に自然な糖尿病性腎症の経過とは違うため、何らかの腎疾患の併発を考えて腎生検することが勧められる。なので、答えは４となる。

　腎生検は日本では腎臓内科が行うが、米国では放射線科医が行なっている場合が多い。なので、我々はこの手技を大切にし、また腎臓内科医が行う数少ない侵襲的な処置であるため、しっかりとした判断をするべきである。

より安全な腎生検を考えてみる。

　日々感じる疑問のうちの１つを考えてみようと思う。

　このブログを見ている方の中で腎生検を知らない人はいないだろう。腎生検は診断の助けだけでなく腎臓の予後自体も推定できるのではないかと言われている。手段としては大きく分けて、腎臓内科医が行う経皮的生検と外科医に依頼する開放生検がある。
　
　ただ侵襲的な手技であるため、高齢者の場合など、「生検の適応があっても実行はされない。」という状況が起きてしまうため、ジレンマを感じたことがある人も少なからずいるだろう。

　さてそんな腎生検だが、これまで医学生時代から含めていくつかの施設を見てきたが「病院毎にやり方（入院期間、高血圧の管理、抗血小板薬の扱いなど）が異なるのは何故？」と素朴に思っていた。腎生検に関しての解釈などの教科書、レビューなどはたくさんあるが、管理の話に関してはあまり知らないなと思っていた時に出会ったのがこれ（CJASN 2016 11 354）。

　特に面白かったのが、biopsy protocol（筆者たちの考えかもしれないが）、出血、いつ出血が起こるのかの3点である。

１　実施前にCBC、凝固能、Cr、T&Sを行う。
２　薬剤歴は必ず確認し出血リスクを助長するものは本人と確認し調整する。
３　IVラインをとる。
４　超音波ガイド下で16Gで穿刺する。
５　実施後は6時間ベット上安静とする。
６　バイタルは最初の2時間は15分毎、次の4時間は30分毎、その後は時間単位で観察する。
７　腎生検後6から8時間後にCBCを１回評価する。
８　退院前に尿検査を提出し新規の尿潜血がないか確認する。

　腎生検後の出血に関して、出血のリスクをあげる要因として、14Gの穿刺針の使用、Cr>2.0mg/dl、女性、AKI患者、Hb<12g/dlがある。他の報告では40歳以上、SBP>130mmHgなども考えられるようだ。
　
　合併症が起こるタイミングとしては、67%の重大な出血合併症は8時間以内に起こり、24時間以内で91%になるという。ただ10%ほどの24時間以降に発症した人もいるのが悩ましい。

　みなさんの施設ではどうしているだろうか？

　これからも時折、当たり前のテーマを少し深く考えていこうと思う。

　ここで重要なことは、「施設Aはこうだ、施設Bはこうだ、だからダメだ。」という議論ではなく「標準とは何か」を知った上でより安全に腎生検を実施する姿勢だと思う。
　
　全ては患者さんのために

　（写真）とても美しい標本　黒矢印は糸球体

　

あなたのネフロンを数えましょう 1

　小柳ゆきさんの『あなたのキスを数えましょう』（1999年）では、好きだった相手とのキスを数え、一つ一つを思い出す。釈尊が愛別離苦を四苦八苦のひとつに挙げているように、忘れようとしても、嫌いになって楽になろうとしても、そう簡単に別れの悲しみは消えない。

　だからこその名曲なのだろう。

　同じように、腎臓内科の世界にはネフロンを数えようとする人たちがいる。といっても一個一個数えることはできないので、腎生検をして単位体積の皮質あたり糸球体が何個あるかを数え、造影CTで推定した皮質体積に掛け算して求める。

　そうして得られた腎臓1個あたりのネフロン数は、以下のようになる（NEJM 2017 376 2349の表2より、示したのは平均値）

18-29歳　97万
30-39歳　93万
40-49歳　85万
50-59歳　81万
60-64歳　75万
65-69歳　72万
70-75歳　48万

　数を数えただけで有名雑誌に載るのか？！と思うかもしれないが、さすがに世の中そんなに甘くはない。この論文はシングル・ネフロンGFRについて調べたものであり、さらにその背景には「ネフロン・エンダウメント」という（私の印象では、腎臓内科の裏テーマというか、あまり表に出てこない）概念がある。

　これらについて少し書いてみたい（写真は2004年の"Officially missing you"という曲で知られるカナダR&BシンガーTamia）。

Hemorrhagic risk of kidney biopsy

　超音波を使う前は透視下に腎生検していた。しかしIVPであれretrograde pyelographyであれ腎下極の皮質からサンプルを取るのはほとんどブラインドで大変そうだなとおもう（写真、Urol J 2007 4 251）。いまでも中東では透視下でやっているという噂をきいたことがあるが、調べてみるとたしかにやっていた（前掲論文、イラン；ただ超音波ガイド下が何らかの理由で失敗した場合の選択肢だった）。

　今の腎生検はまず超音波ガイド下で、針もよくなって確実性と安全性は高まったけれど、それでもリスクフリーではない。そしてリスクをどのようにヘッジするかについての基準はあいまいだ。たとえば「出血傾向」「感染症」「高血圧」などが禁忌事項に挙げられているが、具体的な数字や記載はガイドラインにも書かれていない。リスクと必要性をよく考えてケースバイケースに判断するということだろう。

　だからたとえば「血小板は何万以上」とか一概にいうことはできないのだが、何かないかとおもって調べるとレビュー（というかフランスのガイドライン作りのために現存する論文を見直したもの；World J Nephrol 2014 3 287）と血小板数と出血リスクについて調べた一施設スタディ（Lupus 2012 21 848、Johns Hopkins；SLE症例）があって、前者は「一般的にmajor surgeryは5万/mm3以上といわれるが多くの腎臓内科医は10万/mm3以下を禁忌と考える」、後者は「15万/mm3以下（5万/mm3以上）の群では以上の群に比べて高い、私達は10万/mm3以上を慣習にしている」とあった。

　血小板低下時にどうしても腎生検しなければならない時はどうするかも、こうしなさいというのは余りない。まずなにより、血小板減少の原因にもよるからだ。私は血小板減少の原疾患を治療するのが本筋と思う。血小板輸血が禁忌でない場合でも、輸血で10万/mm3を周術期に維持する（腎生検直前だけ上げても仕方ないと思われ）というのは現実的ではなさそうだ。経内頚静脈アプローチもあるが、やっている施設が限られると思われる。

　血圧は収縮期血圧160mmHg以上と以下の群･拡張期血圧100mmHg以上と以下の群で合併症に差があったというスタディと、140/90mmHgがよいのではないかと推奨する論文と、術直前の血圧に関わらず、高血圧の既往がある症例は細動脈が硝子化して出血に反応して収縮できないためリスクがあるという論文もある、と書かれていた。World J Nephrol 2014 3 287は、他にも術後安静時間の比較などいろいろ調べてくれていて参考になった。ただ尿路感染症についての記載がないので、それは別に調べなければならない。

リニアプローブで腎生検

　今回、腎生検のプローブはリニアでV字に切れ込みが入ったやつを使った。アメリカでも前の職場でも、普通のコンベックス（扇状にエコーが出るやつ）プローブに外付けアダプターをはめてガイドを付けていたが、それは今の職場にはなかった。代わりにコンベックスにV字の切れ込みが入ったやつがあって、本番はそれを使おうという話になっていた（そのプローブなら内科病棟のエコー機につけられるから便利と言うのもあった）。

　しかし当日行ってみると置いてあったのはリニアのプローブ。そのプローブが嵌められるエコー機をわざわざ泌尿器科外来から取り寄せてくれていた。使ったことがないのでどうしようかと思ったが、放射線室の室長が一番お勧めしていたのは実はこれだったし、今更変えることも出来ないと決心して、リニアプローブを使うことにした。

　V字の切れ込みにチーズ片のような形のガイドをはめ、ストッパーで固定（これに手間取ったが室長が来てくれて教えてくれた）。そして18G針が18G用のガイドの孔に入らないから、15G用のガイドを使った。リニア画像は見やすいが、V字の切れ込みの底が空いているので無エコーになり、そこをさけて斜めにガイドを設定するのがコツだ。そうしないと腎下極も生検針も無エコー域に隠れてしまう。

　あとコンベックスであれリニアであれ、V字に切れ込みの入ったプローブが素晴らしいのは、外付けアダプターと違ってプローブカバーが不要なことだ。滅菌してあるプローブとガイドを術野において、滅菌ジェルをつければいいだけだからだ。外付けガイドはプローブカバーをかぶせるのが一苦労なうえ、プローブカバーの内と外にジェルをして、画像もカバーなしで直接見るのに比べると不鮮明だ。

　というわけで新しい器具にも慣れて、少し成長した。いつまでも古いやり方に固執していては縮んでしまうから、あえて挑戦してみてよかった。