満額回答、ADVOCATEトライアル

 　アバコパンといえば、本ブログでも2017年から注目してきた経口C5a受容体阻害薬である。ANCA関連血管炎に対するADVOCATEトライアルが行われ、色よい速報結果が出ていたことは2019年にも紹介した。

　当時からよい最終結果が予想されていたが、先月公式にNEJMから発表され（NEJM 2021 384 599）、「満額回答」といってよい結果であった。そこで、本ブログでも3度目になるが簡単に紹介したい（詳細は2019年の投稿を参照されたい）。

1.　患者

　参加したのは日本をふくむ20カ国で、対象はMPO-ANCAまたはPR3-ANCA関連血管炎で18歳以上（国によっては12－17歳も含む）の患者330人。BVASスコア主項目1つ以上、または副項目3つ以上、または血尿と蛋白尿の腎項目2つ以上が条件であった（ただしeGFRは15ml/min/1.73m2以上）。

　除外項目には、肺胞出血、腎代替療法を受けている、血漿交換や免疫抑制薬の治療歴、がん（5年以内）・感染症（結核・HBV・HCV・4週以内の生ワクチン）・心血管系イベント（12週以内）の既往、肝酵素上昇（正常上限の3倍以上）などが含まれた。

　患者の平均年齢は約60歳、女性は約4割、白人が約8割（アジア系は約1割）。約7割が初発（約3割が再発）だった。MPO-ANCAは約6割、BVASスコアは平均16点、臓器症状では腎が約8割と最も多く、平均eGFRは約45ml/min/1.73m2。次に全身症状・耳鼻咽喉・胸部・神経などが続いた。　

2.　治療

　寛解導入レジメンは①RTX4週間（375mg/m2、「半年おきの追加」はなかった；こちらも参照）、②点滴シクロフォスファミド14週間（15mg/kgを0・2・4・7・10・13週）、③内服シクロフォスファミド14週間（2mg/kg/d）。②と③は15週目から内服アザチオプリン（2mg/kg/d）。内訳は①が約65％、②が約30％、③が約4％であった。

　そのうえで、介入群はアバコパン（30mg1日2回）とプレドニゾンのプラセボ、コントロール群はプレドニゾン（60mg/dから20週で漸減；55kg未満では45mg/dから）とアバコパンのプラセボを投与された。

　・・・が、じつは両群とも「隠れ」ステロイドが投与されている。RTX群はアレルギー反応予防に点滴されるし、スクリーニング前から入っていた患者もいる（4週で漸減中止された）。その量はプレドニソン換算で654mg（介入群）、727mg（コントロール群）であった。

3.　結果　
　

　「BVASスコア0」と「4週以上ステロイドOFF」で定義されたプライマリ・エンドポイントは、26週で標準治療群と非劣性、52週では有意にすぐれていた。

　　　介入群　対照群

　26週　72.3％　70.1％

　（非劣性についてp<0.001）

　52週　65.7％　54.9％

　（優性についてp=0.007）

　

　さらに、セカンダリ・エンドポイントのひとつであるeGFRは、26週・52週ともに介入群のほうが有意に上昇していた（単位はml/min/1.73m2、カッコ内は95％信頼区間）。

　　　介入群　対照群

　26週　+5.8　+2.9

　　差2.9（0.1-5.8）

　52週　+7.3　+4.1

　　差3.2（0.3-6.1）

　それだけでなく、ステロイドによる副作用をまとめた毒性指数（Glucocorticoid Toxicity Index、こちらの追記も参照）を両群で調べてみると、介入群で有意に低かった（26週時点、スコアは最小二乗平均で表示）。

　　　　　　介入群　対照群

　GTI-CWS　39.7　　56.6

　　差-16.8（-25.6から-8.0）

　GTI-AIS　11.2　　23.4

　　差-12.1（-21.1から-3.2）

　また、患者QOLをSF-36とEuroQOL-5D-5Lのスコアリングで計測したところ、52週時点で量スコアとも介入群で有意に高かった。

　・・ジャジャーン！という結果ではあるが、ここまでは2019年の速報値とほぼ同じである（「満額回答」と言われる所以である）。問題はステロイド毒性以外も含めた有害事象であるが、こちらも件数は対照群のほうが多かった。

　　　　介入群　対照群

　全件　 1779　2139

　重度　　71  　94

　致死的　8　　22

　死亡　　2　　 4

　

　有害事象のカテゴリー別内訳でも、対照群よりも多かったものはなかった。また、補体制御で気になる（エクリズマブ投与前にはワクチン接種しなければならない）髄膜炎菌感染は1件もなかった。

4.　まとめと感想

　Steroid-sparing agent（ステロイドなしでやる薬）として、腎炎・ネフローゼ領域ではCNI・アザチオプリンなどがよく用いられ、最近はRTXもある。しかし、ほとんど誰も「寛解レジメン後はステロイドなし！」という診療をしようとはしなかった。

　だから今回、寛解レジメン中にプレドニゾン約600mg相当のステロイドが入ったとはいえ、その後ステロイドなしで寛解が維持できたのは、とても画期的なことである。コロンブスの卵みたいなことである。

こちらより引用

　もちろん、いくつかの懸念については考察しなければならない。

　まずは安全性である。有害事象がステロイドより少なく髄膜炎菌感染もなかったのは朗報であるが、比較的若い患者を対象にしてTB・HBV・HCV感染者を除外していることには注意が必要だ。RTX後のHBV劇症化も考慮すると、認可時に既感染者がどう扱われるかにも注目したい。

　また、いつまで使うかについてもきちんとした何かが今後必要になるだろう。長く内服するほど再発率は下がるだろうが、長期投与による「アバコパン毒性」がでてくる可能性もなくはないし、当然ながら高価な薬でもあるからだ（半年に1回のRTX追加が不要になるなら「トントン」なのかもしれないが）。

　とはいえ、時代を変える論文である。今後のANCA関連血管炎治療だけでなく、腎炎・ネフローゼ診療全般に強いインパクトを与えることだろう。

　アバコパンは日本でも今月に国内製造・販売・承認の申請が行われた。ADVOCATEには日本も参加しており、使えるようになるのはほぼ確実だろう。認可後に「コロンブスに続け」とステロイドのない海に漕ぎ出す医師がどれくらい腎臓内科にいるか、注目である。

フランシス・ベーコン『ノヴム・オルガヌム』表紙
（旧弊の学問からの脱却を説いた。こちらより引用）

ESKDのES

　腎代替療法を要する段階を英語で「ESKD（end-stage kidney disease）」と呼ぶ。もとは「ESRD（end-stage renal disease）」と呼ばれていたが、renalという言葉はラテン語で分かりにくいので、キドニーになったことは以前も紹介した（こちらも参照）。

　今回は略語の後半ではなく前半、EとSについて考察したい。

　欧州やアフリカなど各地で観察研究を行った（国境なき医師団の活動にも参加した）米国の医療社会学者、レネー・フォックス著『生命倫理をみつめて　医療社会学者の半世紀（中野真紀子訳、みすず書房、2003年）』に、以下のような指摘がある。

「腎臓病の最終段階」という用語は、カルテなどにはESRDと略して書かれます。人工透析や腎臓移植によって、もはや腎臓が機能しなくなった患者も無限に生きつづけられるようになった今、腎臓病においては「末期（ターミナル）」というより「最終段階（エンド・ステージ）」と呼んだ方がおそらくより正確になってきています。

　日本語ではどちらも「末期」と訳されるが、「エンド・ステージ」は「ターミナル」とは違うニュアンスをもつ言葉である。「エンド・ステージ」とは、そこにとどまることである。そこから始まるとすら言えるのかもしれない（筆者もCKD外来ではそのように説明することも多い）。

　同書を読んで、「末期」という言葉を使うことで患者や社会に「もう終わり」という感覚を無意識に与えていないか心配になった。よい言葉がないか、思案中である（直訳の「腎臓病の最終段階」でも悪くはないのかもしれないが）。

　また著者は、アクロニム（アルファベットの略語）で表現することで、医療者たちはこの段階の患者に治る見込みがなく、腎代替療法にも限界があるという現実を突きつけるこの言葉から解放されるとも指摘する。

　筆者もカルテに「ESKDへの備え」などと無意識に書いている。書く手間を省くのもあるが（著者も略語が時間とスペースの節約になることは認めている）、やはり現実を直視したくないのかもしれない。

　暗黙知の概念で知られる物理学者・哲学者のマイケル・ポランニーは、『知と存在－言語的世界を超えて－（佐野安仁・澤田允夫・吉田謙二監訳、晃洋書房、1985年）』のなかで以下のように述べている。

問題を見つけ出すことが、どんな発見にとっても、また実際どんな創造的行為にとっても、その最初の一歩である。問題を認識することは、いつか到達できるかもしれない隠されたなにかを認識することである。

　筆者も、こうして得た認識から、「いつか到達できるかもしれない隠された何か」を暗黙のうちに認識しているのであろうか・・。いつかはそれが分かるようになりたいものである。

ミスター・チルドレン【es】
ジャケットを元に作成
（1995年、こちらより引用）

ACE阻害薬・ARB中止の是非 後編2

3.　結果

　まず、2007年から2017年までに腎レジストリに登録された患者は30180人。そのうち、eGFRが30ml/min/1.73m2未満になるT0時点とその前（2年間の80％日数以上）ACEI/ARBが処方されていたのは10254人。なお18歳未満・移植後・データ不備がある患者などは除外している。

　そのうち、ACEI/ARBを中止されたのは1311人、継続していたのは8484人だった（足して10254人にならないのは、T0から6ヵ月後時点のため）。中止群が圧倒的に少ないのは、中止後ACEI/ARBが再開されていた患者（57％にのぼる）を除外しているからであろう。

　このコホートについてウェイティングし、中止群は9820.1人、継続群は9772.4人となった。

　「患者」は平均約72歳、女性4割、血圧約138/75mmHg（スウェーデンはフランスと同じく人種の統計がない）。既往は高血圧9割、心筋梗塞2割、心不全3割、PAD1割、糖尿病5割、COPD2割、がん1割であった。内服はβブロッカー7割、CCB6割、利尿薬8割、スタチン6割、抗血小板薬4割。

　両群間に有意差はなかった。というか、そのように調整した。

　次にアウトカムであるが、5年間絶対リスクは総死亡・MACEは中止群で有意に高かった。しかし、前編の米国スタディと異なり腎代替療法（KRT）は継続群で有意に高かった。

　　　　中止群　継続群

　総死亡　54.5％　40.9％

　差　　　13.6％（7-20*）

　MACE　59.5％　47.6％

　差　　　11.9％（5.7-18*）

　KRT　　27.9％　36.1％

　差　　　-8.3％（-12から-3.6*）

　*95％信頼区間

　総死亡とMACEは中断群と継続群の差が時間と共に開いていくグラフが得られた。いっぽう、KRTは最初中断群のリスクがわずかに高く、3年くらいして中断群が頭打ちとなり継続群の直線的なラインとクロスしていた。

JASN 2021 32 424 図2を元に作成

　また、総死亡・MACEの5年間RMSTは中断群で有意に短く、KRTは中断群で数字上長いが有意差はなかった（単位は、月）。

　　　　中止群　継続群

　総死亡　44.3　47.9

　差　　　-3.6（-5.4から-1.8*）

　MACE　41.4　44.7

　差　　　-3.3（-5.3から-1.4*）

　KRT　　48.9　48.1

　差　　　0.8（-0.8から2.5*）

　*95％信頼区間

　

　eGFRが20-30、20ml/min/1.73m2未満のサブコホートについての解析でも「総死亡とMACEは中断群で高く、KRTは中断群で有意に低い」という結論に変わりなかった。

　また年齢性別・既往・カリウム値・蛋白尿が交絡因子かどうかもAERI（absolute excess risk due to interaction）により検討されたが、カリウム値が5mEq/l未満か以上かがKRTリスクに影響していただけだった（ちなみに、血圧の影響は解析されていない）。

4.　まとめと感想

①まとめ

　相関でしかないが、このスタディから導かれるのは「腎臓内科医が診れば、死亡とMACEのリスクを取ってACEI/ARBを中止すると腎代替療法を遅らせることができるかもしれない」だろう。

　腎臓内科外来にくる患者は「とにかく透析にはなりたくない」と初診されることが多い。そして医者側も、eGFRのカーブを図解して「透析になるまでの期間をできるだけ遅らせましょうね」と言うことが多い（筆者も、そう言っている）。

　その意味でこの結果は「腎臓内科医の仕事はした」という功績なのかもしれない。重曹・カリウム吸着薬・高用量のループ利尿薬・降圧薬・MRAなどの工夫なのか。あるいは、選択バイアスなのか。いまは推察するしかない。

　しかしその一方で、患者を死亡させたりMACEイベントに晒したりしているのなら、本末転倒である。

　腎臓内科外来にいると、いわゆる「消えたCKD患者パラドクス（CKD3-4期のうち、腎代替療法が必要になる患者はわずかで、大多数は心血管系イベントでその前に死亡しているという統計結果）」の実感がわきにくい。

　しかしこうした結果が出ている以上、安易にACEI/ARBは中止できない。する場合には患者に死亡・心血管系イベントのリスクを負うこと、透析を遅らせられる保証はないことを説明する必要があるだろう。あとは、STOP-ACEiスタディの結果を待ちたい。

　②感想

　待ちたい・・と書いたものの、STOP-ACEiスタディが進行中にもかかわらずこうした大規模解析が複数の国で行われる理由、それは「待てない」からだと思われる（こちらも参照）。「ルーチンに中止しない」KDIGOガイドラインの推奨と実臨床とのギャップを埋めたいのであろう。その背景について2点から考えたい。

　1点目は医療の質である。「ACEI/ARB中断が医療の質を落としている」ということになると、QI（quality improvement）の進んだ国では医療政策に反映されるかもしれない。

　たとえば米国には「コア・メジャー」があり、たとえば肺炎なら「来院X時間以内に培養・治療開始」が全例に守られないと病院への保険償還が減額される（例外はそのように明記しなければならない）。

　こうした仕組みが多いのは入院診療であるが、いつかどこかのCKD外来で「ACEI/ARBが入っていますか（入っていないなら、その理由は何ですか）？」という問いが全例カルテに挿入されるようになるかもしれない。

　2点目はコストである。「安価でエビデンスもありガイドラインで第一選択」のACEI/ARBは今後、糖尿病におけるメトホルミンのような立ち位置になっていくだろう。ジェネリックになっていない薬との合剤が出る日も近い？かもしれない。

　

　CKD診療は新薬開発が進み、新規MRA・新規吸着薬（カリウム・リン・プロトン）・HIF-PH阻害薬・SGLT2阻害薬・バルドキソロンなどが参入してくるだろう。そんな中で、論文著者達は「（eGFRが30ml/min/1.73m2未満でも）まずはACEI/ARBを使いましょう」と言いたいのかなあ、と筆者は推察する。

　以上、2つの論文を考察した。お役に立てば幸いである。

ACE阻害薬・ARB中止の是非 後編1

　スウェーデンのスタディ（JASN 2021 32 424）を、先に挙げた米国のスタディと比較しながら解説する。

こちらより引用

1.　患者

　腎臓内科に通院するCKD3-5期患者を登録した（4-5期は基本的に義務）スウェーデン腎レジストリが対象である。米国のスタディと異なり、今回は全例が腎臓内科の診察を受けている（といっても、かかりつけ医制度のためか受診は年2-3回だそうだが）。

　レジストリは患者情報や腎臓内科受診時のデータを収集するだけでなく、個人番号により処方薬や死亡のリジストリと連結されている。レジストリは国営で、国外に出ない限りフォローアップが途絶えることはまずないという。

　研究グループはこのデータを利用して、eGFRが30ml/min/1.73m2未満になった時点（このスタディはこちらがT0）から6ヶ月以内に「ACEI/ARBを中止され、以後観察期間中ずっと再開されなかった患者」と「ACEI/ARBが継続され、以後観察期間中ずっと中止されなかった患者」の比較を試みた。

　アウトカムは、5年間の死亡率・MACE（今回は死亡・心筋梗塞・脳血管障害）・腎代替療法（腎移植・維持透析）である。では早速結果を・・・と言いたいところであるが、今回は研究グループが生データに対して細工を行っている。

　そこで、まずそれを説明する。

2.　ターゲット・トライアル・エミュレーション（以下、TTEと略す）

　

　TTEとは、仮定したランダム化試験に観察データに似せることで、交絡因子やバイアスの影響を減らし結果や因果関係の信頼度を高める方法である。ここでは簡単に、本スタディが患者選択時とアウトカム計測時に行った工夫を紹介する。

①患者選択時

（JASN 2021 32 424 図S1より）

　まずクローニングでは、データセットを複製して2つ作る（図の上段・下段）。そして、上段セットから「T0から6ヶ月以内にACEI/ARBを中止された患者」を選び、下段セットから「フォロー期間中ずっとACEI/ARBを継続していた患者」を選ぶことにする。

　そのため、1ヶ月ごとにセンサリング（censoring）を行い、上段患者から「中止が6ヶ月以内の中止でない患者」と「中止後に再開された患者」、下段患者からは「継続後に中止された患者」を除外する。

　これによりクロスオーバーは排除できるが、人工的な除外による選択バイアスの可能性が残る。そこで最後にインヴァース・プロバビリティ・ウェイティング（Inverse Probability Weighting、IPW）を行う。

　IPWとは、交絡因子の影響が大きそうな患者のウェイトを減らし、小さそうな患者のウェイトを増やすことで、影響の排除を試みる方法である。

　このスタディでは、「中止群から誤って除外される可能性」と「継続群から誤って除外される可能性」についてモデル係数（時間により変動する要素、年齢、性別、既往、血圧、薬、登録年、入院歴など）を40あまり設定し、両段の全患者にウェイトづけをおこなった。

　これにより患者1人は0.05人とも34人ともカウントされる（99.5パーセンタイル以上の外れ値は切り捨てるが）。なお、こうしたウェイトの総和はもはや患者総数とは全く異なるため、シュード・ポピュレーションと呼ばれる。

②アウトカム計測時

　「ウェイトづけされプールされたロジスティック回帰（weighted pooled logistic regression）」を行った。本気で知りたい方には別の学習手段をお勧めするが、①と同様に結果に与える交絡因子の影響を排除している。重みづけされるので、やはり1つのアウトカムイベントが0.1にも50にもなる。

　ともかく、これにより5年間の絶対リスクが得られ、それを元に「境界内平均生存期間（restricted mean survival time、RMST）」を計算している。「境界」とはこの場合5年間に限るということで、ざっくり言うと生存曲線カーブの面積を積分して得られる値である。

　

例：10年RMSTは左7.54年、右7.94年
（差の95％信頼区間は0.12-0.67で有意）
こちらより引用

　ビッグデータ全盛の昨今、TTE・IPW・RMSTといった概念を目にする機会はこれからどんどん増えると思われる。「プラグマティック・トライアル」ですら理解のあやしい筆者だが、時代に乗り遅れないよう勉強せねばと痛感する（いまの医学部学生は、ここまで習うのだろうか？）。

　「3.　結果」と「4.　まとめ」に続く。

ACE阻害薬・ARB中止の是非 前編

　70歳女性。うっ血性心不全・ステージ3CKDの既往ありARBを内服していたが、ある日の外来でeGFRが29ml/min/1.73m2に低下。

Q.　どうしますか？

　KDIGOガイドラインはGFRが60ml/min/1.73m2未満で「AKIリスクをあげる重症の併発疾患をもつ患者」にACE阻害薬・ARB（以下ACEI/ARB）の中断を示唆する一方、「GFRが30ml/min/1.73m2未満の患者でルーチンに中止しない」よう強調している。

　しかし実際はそうもいかず、AKI後に中止してしまう害（そのまま再開できなくなることも多い）、CKD進行時に「透析依存までの時間を稼ぐため」に中止することの害（eGFRは一瞬あがるが、心・腎保護作用はなくなってしまう）が問題視されてきた。

　これについて、現在RCTのSTOP-ACEiスタディ（ISRCTN62869767、NDT 2016 31 255）が進行中である。しかしその前に2本の大規模な観察研究結果が発表されたため、それぞれ紹介したい。まずは昨年発表された米国の報告（JAMA Intern Med 2020 180 718）から。

1．スタディ・患者

　研究はペンシルベニア州にあるガイジンガー・ヘルス・システムの患者データを用いた。2004年から2018年までに162654人にACEI/ARBが開始されていたが、そのうち開始後（内服中）にeGFRが30ml/min/1.73m2未満に低下したのは5408人。

　さらに、eGFR低下から6ヶ月後（T0）までに中止かつ再開された例、カリウム値や血圧のデータがない例、T0までに末期腎不全に至るか死亡した例などを除く、3909例（T0までに中断された1235例と、継続した2674例）が観察対象となった。

　患者は両群とも平均年齢は約73歳、6割が女性、2％が黒人。受診頻度や腎臓内科への紹介率に有意差はなかった。

　平均eGFRは約23ml/min/1.73m2、eGFR低下直前の収縮期血圧は約125mmHgだった。4割に冠動脈疾患、3割にうっ血性心不全、5割に糖尿病、2割に脳梗塞の既往があり、約半数が抗血小板薬・スタチン・βブロッカーを内服していた。

2．アウトカム

　プライマリ・アウトカムはT0から5年間の死亡率、セカンダリ・アウトカムは同期間のMACE（死亡、心筋梗塞、PCI、CABG；心不全と脳梗塞は含まない）と末期腎不全だった。実際の平均観察期間はプライマリについて2.9年。また、AKIと高カリウム血症（5.5mEq/l以上）についても調査された。

3．結果

　死亡・MACEは中断群で高かった（下表、*はプロペンシティー・マッチング後のハザード比と95％信頼区間）。脳梗塞・糖尿病・うっ血性心不全・冠動脈疾患の有無による相関はなかった。中断群の28％でT0以降にACEI/ARBが再開されていたにもかかわらず、である。

　　　     中断群　継続群

　死亡　35.1％　29.4％　

　　　    1.39（1.20-1.60）*

　MACE　40％　34％

  　 　　 1.37（1.20-1.56）*

　それに対して、末期腎不全には有意差がなかった。糖尿病の有無で結果に差があり、糖尿病患者では中断群の末期腎不全リスクが高かった（ハザード比1.56）。非糖尿病患者では0.61（信頼区間は表示がなく、糖尿病患者との有意差はp=0.01）。

　　　　   中断群　継続群

　末期腎不全　7％　6.6％

 　　 　　  1.19（0.86-1.65）*

　

　また、5.5mEq/l以上の高カリウム血症は継続群で有意に高かったが（22.2％ v. 15.6％、ハザード比0.65、95％信頼区間0.54-0.79）、病名コード上のAKIには有意差がなかった（中断群の27.8％・継続群の30.1％、ハザード比0.92、95％信頼区間0.79-1.07）。

4.　まとめと感想

　あくまで相関ながら、結果からは「死亡・心臓病のリスクを負ってACEI/ARBを中止したところで、透析を遅らせることにはならない（ただし、高カリウム血症にはなりにくい）」の一文が示唆される。

　「eGFRがとても低い群はちがう結果では」「AKIで中止したあと再開されなかった患者をみているだけでは」といった仮説についても感度分析が行われ、以下のような条件で解析しても結果はかわらなかった。

・Fine-Grayモデル（競合死亡リスクの影響を排除するしくみ）

・T0時点でACEI/ARBを6ヶ月以上内服していた群に限る

・eGFR低下時に低血圧や高カリウム血症のあった患者を除く

・AKIがステージ2以上の患者を除く

・がん患者を除く

・eGFRが20ml/min/1.73m2未満に低下した群に限る

　しかし後ろ向き観察研究である。「なぜACEI/ARBが中止されたのか」がまずわからない。さらに、「フォロー中に他の薬はどのように変更されたか（利尿薬・MRA・カリウム吸着薬・重曹など）」、「フォロー中に両群間の血圧はどうだったか」、「どれくらいの患者がいつごろ腎臓内科に紹介されたか」なども、わからない。

　こうした点はアウトカムに影響するし、次に述べるスウェーデンのスタディ結果との比較においても大事になってくる。つづく。

（米国メイン州、スウェーデン）