赤ちゃんに学ぶ 4

　腎臓のFcRnとIgGについては、とくに足細胞の研究が知られている（PNAS 2008 105 967）。足細胞のFcRnは、基底膜からIgGを取り込み除去する働きがある。基底膜をすり抜けるが足細胞（のスリット）をすり抜けないIgGのような物質は、理論上基底膜を詰まらせる。透析膜の孔がつまるのと同じ考えだ。

　そしてIgGが基底膜に詰まっては、免疫複合体とか補体とかが沈着して炎症など面倒なことになる。腎生検の電子顕微鏡で腎炎・ネフローゼにみられるelectron dense deposit（高電子密度沈着物、図は日本病理学会による病理コア画像から）など、まさに基底膜に沈着した免疫複合体をみている。

　それでは困るので、足細胞が基底膜からIgGを除去していると、この論文からは考えられる。実際マウスに高濃度のIgG注射をおこなうと、（足細胞のFcRnが飽和するためか）基底膜にIgGが沈着した。またアルブミンを注射した（FcRnの飽和を意図した）マウスにネフローゼをおこす抗体を極少量注射しただけでも、蛋白尿がみられた。

　蛋白尿＝基底膜の異常＝基底膜の病気、というわけでは必ずしもなくて、内皮細胞や足細胞の病気（足細胞病、という言葉もある）ととらえなおされている、という枠におさまるお話だなと思う。前の投稿によれば、そこにさらに近位尿細管も加わるのかもしれない（たとえば、糖尿病性腎症やAlport症候群に治験されているバルドキソロンは糸球体の炎症を抑えるが、尿細管ではmegalin発現をさげて蛋白尿を起こす；JASN 2012 23 1663）。

　なお、その近位尿細管は足細胞を通り抜けたIgGをアルブミンのように再吸収するかと言うと、そうではないらしい（JASN 2009 20 1941）。これが、尿路の免疫として身体を守っているという説を唱える人もいる（J Immunol 2015 194 4595）が、いまだ推測の域をでていない。

・　・　・

　

ここまで赤ちゃんがお母さんから免疫をもらう話にはじまり、FcRnをテーマに創薬、免疫疾患、腎臓でのアルブミンやIgGのろ過や再吸収まで、領域横断的にみてきた。ワーズワースはMy Heart Leaps Upという詩の中で子供は大人の父である（The Child is the father of the Man）と言ったが、赤ちゃんから学べることはたくさんある。

　そしてこの詩はこう終る；

I could wish my days to be
Bound each to each by natural piety.

　（虹をみて心が躍る少年のように）自然を敬う心に満ちた日々を送れますように、というような意味だ。

　

赤ちゃんに学ぶ 3

　FcRnは腎臓のどこにあるか？血管内皮、足細胞、皮質の集合管、そして近位尿細管に発現している（JASN 2000 11 632）。なかでも近位尿細管では刷子縁にあって、アルブミンを再吸収することができる。

　というのも、FcRnはIgGだけでなくアルブミンにも結合するからだ。血中に最も多く、IgGと同様に半減期のながいアルブミンも、FcRnと結合して分解を免れている（結合のしかたや場所はIgGと少しことなり、IgGのようにFcRnとのあいだに塩橋をつくったりはしないが）。

　とくにS1とよばれるより近位の部分では、clathrin-dependent endocytosisやfluid-phase endocytosis（pinocytosis、飲作用とも）によって尿細管内腔のさまざまな溶質分子が取り込まれる。このとき、リソソームによる分解からアルブミンを守り間質側に届けるのにFcRnが大事と考えられている（図はJASN 2014 25 443）。

　近位尿細管のFcRnには、糖化やカルバミル化をうけた処分すべきアルブミンをリソソームに送る働きもある。無傷のアルブミンとは内腔pHがさがるまで結合しないが、これらの不要なアルブミンとはpHが下がる前に結合し、リソソームに引っ張り込んで内腔pHがさがると離して分解させる（図は前掲論文）。

　しかし、そもそも糸球体はアルブミンを通過させないはずでは？教科書にも、陰性荷電とサイズによって糸球体はアルブミンをブロックすると書いてある。なので、前掲論文のタイトルは「近位尿細管とたんぱく尿：まじで！」だし、「このレビューには、糸球体バリアの役割が重要かどうかを議論する意図はない」と予防線を張るように前置きしている。

　FcRnから外れるから詳しくは論文を参照されたいが、アルブミンのGSC（糸球体ふるい係数）はいままで思っていたよりずっと高い（つまり漏れやすい）という研究結果もでている。近位尿細管の再吸収異常でアルブミン尿が出るのは事実だし（ラットでFcRnのない腎臓を野生型に移植するとネフローゼ様になる；JASN 2009 20 1941）、内皮細胞をコーティングするglycocalyxの関与もわかってきた。この領域は、これからも目が離せない。

　いっぽう、腎臓のFcRnとIgGの関係はどうか？つづく。

赤ちゃんに学ぶ 2

　FcRnは大人にもあって、やっぱりIgGが分解されるのを防ぐ。IgGの半減期は約20日で、ふつうのたんぱくが約5日なのにくらべても長いが、その理由のひとつとして造血系の細胞や血管内皮細胞のFcRnがIgGを守るからと考えられている（J Immunol 2015 194 4595）。

　逆に言うと、FcRnがあると身体にわるいIgG（自己免疫疾患とか）がなかなか消えない。それで、これらの疾患でFcRnの働きをおさえる研究もおこなわれている。

　たとえば、FcRnに高い親和性で結合するようFc部分を加工して、本物のIgGが守られないようにするとか。これらのお薬カテゴリーをAbdegsと呼ぶらしい（Nat Rev Immunol 2007 7 715）。Ab、すなわち抗体をdegrade、分解するということか。

　ほかにも、医薬品が分解されないようFcRnに守らせたり、抗体医薬品のFc部を加工したりするのが流行っている（図はAdv Drug Deliv Rev 2015 91 109）。FcRnで検索すれば日本語でもたくさんサイトが出るし、こないだもGLP-1アゴニストのデュラグルチド（Fcを持っている）が宣伝されているのを目にした。

　そんなわけで、今後、日常臨床のなかでFcRnという言葉を聞く機会は増えてくると思われる。


　さて、そのFcRnは腎臓で何をしているか？つづく。

赤ちゃんに学ぶ 1

　赤ちゃんは、うまれたら初乳・母乳にたくさんふくまれている抗体を身体に取り入れる。これは主にIgAといわれるが、IgGも受け渡される。

　IgGは、赤ちゃんがお母さんのおなかのなかにいる時から胎盤を通じて届けられる。赤ちゃんにはFcRn（直訳すると新生児型Fc受容体だが、日本では胎児性と呼ばれる）があって、お母さんのIgGが結合して取り込むことができるからだ。

　FcRnはMHCクラスI分子によく似ていて、H鎖（p51）とL鎖（β2ミクログロブリン）が非共有結合でつながっている。でも、抗原提示をおこなう部分が閉じているのでその働きはない。その代わり、FcRnは細胞内に小胞として取り込まれたIgGがリソソームによる分解をうけないように守ってくれる。

　細胞内の小胞はプロトンポンプなどによって酸性になる（以前にふれた）が、FcRnのIgGとの結合親和性はpHがひくいほど高いので、結合してIgGを守ってくれる。そして小胞が細胞内輸送でふたたび細胞のそとにでるときにはpHがあがって、IgGを無傷で解放してくれる（図はJ Immunol 2015 194 4595、青いIgGが左から右に移動する）。

　同様に、母乳に含まれるIgGは、赤ちゃんの腸管（近位小腸といわれる）にあるFcRnと結合して体内に取り込まれる。


　…と、いきなり赤ちゃんとお母さんの話を始めたのには理由がある。以前に赤ちゃんとお母さんのことを取り上げた時も、母の愛と酸塩基平衡について紹介した。今回も、ちゃんと腎臓に関係ある。どういうことか？
　
　まず、FcRnはネズミの新生児で最初にみつかったから新生児型と名づけられたが、新生児になるまえの胎児にもあるし、新生児をすぎて大人になってもずっと発現している。では大人のFcRnは何をしているのか？続く。